1、抗生素生产工艺系列抗生素生产工艺系列3 3菌种优化菌种优化抗生素发酵及抗生素发酵及提取精制提取精制工业生产方法工业生产方法及总的工艺及总的工艺抗生素生产菌抗生素生产菌的菌种的菌种菌种来源菌种来源 返回2、全、全化学化学合成合成法法 氯霉素分子结构图氯霉素分子结构图O2NCH3OC6H5ClO2NCH2OBrC6H5ClO2NCH2OBr.C2H5OHHCl,H2OBr2(CH2)6N4(CH2)6N4O2NCH2ONH2.HClAcONaO2NCH2ONHCOCH3HCHOO2NCHONHCOCH3OHAc2OO2NCHOHNHCOCH3OHthreo()HClH2OO2NCHOHNH2.HC
2、lOHthreo()NaOHO2NCHOHNH2OHthreo()AlOCH(CH3)23(CH3)2CHOHResolutionCH2OHO2NHHOHNH2D-(-)-threoCH3OHCH2OHO2NHHOHNHCOCHCl2Cl2CHCOOCH3合成路径合成路径O2NCOCH3为起始原料为起始原料溴代溴代 成盐成盐水解成胺水解成胺酯化酯化羟醛缩合羟醛缩合选择性还原选择性还原（）苏阿糖）苏阿糖型型酯水解酯水解酸碱中和酸碱中和拆分拆分D D（-）苏阿糖型）苏阿糖型成酰胺成酰胺效率较高，受效率较高，受影响因素少，影响因素少，克服了发酵法克服了发酵法生产的缺点。生产的缺点。导致严重的环导致严
3、重的环境污染问题。境污染问题。返回3、半、半化学化学合成合成法法即半合即半合成法，成法，将生物合成法制得的抗生将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方法引入特定的功能基团素用化学或生化方法引入特定的功能基团,进行分子结构改造而获得的新抗生素品种进行分子结构改造而获得的新抗生素品种或制成各种衍生物或制成各种衍生物。此种方法一般分两个阶段进行：此种方法一般分两个阶段进行：增强抗菌力；增强抗菌力；12对耐药菌有效；对耐药菌有效；34 降低毒副作用或提高生物有效性。降低毒副作用或提高生物有效性。5 扩大抗菌谱；扩大抗菌谱；便于口服；便于口服；二、二、生物合成法生物合成法生产抗生素生产抗生素的的工艺过程工
4、艺过程抗生素总的生产工艺过程抗生素总的生产工艺过程菌种菌种孢子制备孢子制备种子制备种子制备 发酵发酵精制过程精制过程成品检验成品检验提取过程提取过程成品包装成品包装发酵液发酵液预处理及过预处理及过滤滤出厂检验出厂检验微生物合成抗生素微生物合成抗生素上游：上游：菌种保存、选育、孢子及种子制备菌种保存、选育、孢子及种子制备发酵发酵适宜的培养基适宜的培养基碳源碳源 氮源氮源 无机盐（微量元素）无机盐（微量元素）前体前体下游：下游：提取提取 预处理预处理 过滤过滤 进一步提取进一步提取结晶干燥结晶干燥纯品纯品成品成品:制剂工作制剂工作1.砂土孢子砂土孢子 2.冷冻干燥孢子冷冻干燥孢子 3.斜面孢子斜面
5、孢子 4.药瓶液体培养药瓶液体培养 5.茄子瓶斜面培养茄子瓶斜面培养 6.固体培养基培养固体培养基培养 7、8.种子罐培养种子罐培养 9.发酵罐发酵罐灭灭 菌：菌：在发酵开始前，有关设备和培养基也必须先经过灭菌后再接入种子。接接 种：种：将活化的菌种转移到无菌的培养基，将活化的菌种转移到无菌的培养基，接种量一般为接种量一般为10%或或10%以上。以上。对有的抗生素在发酵过程中还需加入葡萄对有的抗生素在发酵过程中还需加入葡萄糖、铵盐或前体，以促进抗生素的产生。糖、铵盐或前体，以促进抗生素的产生。利用抗生素在不同利用抗生素在不同pH条件下以不同的化学状条件下以不同的化学状态态(游离酸、碱或成盐游离
6、酸、碱或成盐)存在时，在水及与水互不存在时，在水及与水互不相溶的溶媒中其溶解度不同的特性，使抗生素相溶的溶媒中其溶解度不同的特性，使抗生素从一种液相从一种液相(如发酵滤液如发酵滤液)转移到另一种液相转移到另一种液相(如如有机溶媒有机溶媒)中去，以达到浓缩和提纯的目的。中去，以达到浓缩和提纯的目的。生产周生产周期长，对某些产期长，对某些产品质量不够理想品质量不够理想优点：成本优点：成本低、设备简低、设备简单、操作方单、操作方便便A.改变温度结晶改变温度结晶 利用抗生素在溶剂中的溶解度随温度变利用抗生素在溶剂中的溶解度随温度变化而显著变化的这一特性来进行结晶。化而显著变化的这一特性来进行结晶。例例
7、:制霉菌素的浓缩液在制霉菌素的浓缩液在5条件下保持条件下保持4-6h后即结晶完全，分离掉母液、洗涤、干燥、磨后即结晶完全，分离掉母液、洗涤、干燥、磨粉后即得到制霉菌素成品。粉后即得到制霉菌素成品。当将某一抗生素溶液的当将某一抗生素溶液的pH调到等电点调到等电点时，它在水溶液中溶解度最小，则沉淀时，它在水溶液中溶解度最小，则沉淀析出。析出。例：例：6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)水溶液当水溶液当pH调至等电点调至等电点(4.3)时，时，6-APA即从水溶液中沉即从水溶液中沉淀析出。淀析出。B.利用等电点结晶利用等电点结晶 在抗生素溶液中加成盐剂在抗生素溶液中加成盐剂(酸、碱或盐类酸、碱或盐类)使抗生素以盐的形式从溶液中沉淀结晶。使抗生素以盐的形式从溶液中沉淀结晶。例：例：在青霉素在青霉素G或头孢菌素或头孢菌素C的浓缩浓中加入的浓缩浓中加入醋酸钾、即生成钾盐析出。醋酸钾、即生成钾盐析出。抗生素工业抗生素工业生产特点生产特点三、抗生素工业生产特点三、抗生素工业生产特点1 菌体的生长菌体的生长与与产物的形成不平行产物的形成不平行2 理论产量难理论产量难以用以用物料平衡来计算物料平衡来计算3 生产稳定性差生产稳定性差四、与一般制药工业相四、与一般制药工业相比较的比较的特殊问题特殊问题
