1、2 2标志物标志物:用于区分正常和非正常情况的生化用于区分正常和非正常情况的生化指标指标（如（如AFP）或其它测量或其它测量指标指标（如如NT）产前产前筛查筛查方案方案 -术语术语完全区别患病完全区别患病和非和非患病患病异常异常正常正常检测值检测值+2SD无假阴性无假阴性无假阳性无假阳性调整极限调整极限完美的标志物完美的标志物 =诊断诊断检测值检测值正常正常异常异常检出率检出率（DR）假阳性率假阳性率（FPR）产前筛查产前筛查标志物标志物无法直接区别正常无法直接区别正常和非和非正常正常3 3产前产前筛查筛查方案方案 -术语术语检测值检测值正常正常异常异常中位数中位数群体群体MOMMOM中位数中
2、位数:在一系列在一系列递增递增的数列中位于中间的那个数值的数列中位于中间的那个数值。例例:1,2,3,4,5,5,5,6,6,6,6,6,7,9,12 在这个数列中，中位数是在这个数列中，中位数是 6中位数值的倍数中位数值的倍数（MoMMoM）：测得的孕：测得的孕妇体内标志物值除以相同孕周的正常孕妇妇体内标志物值除以相同孕周的正常孕妇的中位数值的中位数值例例:Free-hCGFree-hCG中位数值中位数值:40u/mL40u/mL 病人病人 Free-hCG Free-hCG 值值:80:80u/mLu/mL 病人病人 MoM:MoM:80/40=280/40=2MOM 忽略孕周变化的影响，
3、便于标准化和记忆忽略孕周变化的影响，便于标准化和记忆检出率检出率（DRDR）:通过筛查阳性结果检出的病例占所有病例的比例通过筛查阳性结果检出的病例占所有病例的比例，如，如:如果一个筛查群体中实际有如果一个筛查群体中实际有 100 100 个病例，通过筛查找到了个病例，通过筛查找到了 70 70 个病例，则其检出率为个病例，则其检出率为 70%70%假阳性率假阳性率（FPRFPR）:正常人群中筛查为阳性结果的所占的比例，如正常人群中筛查为阳性结果的所占的比例，如:100100个人参加筛查，个人参加筛查，6 6个人为筛查阳性结果，其中经产前诊断有个人为筛查阳性结果，其中经产前诊断有5 5人为正常，
4、则假阳性率为人为正常，则假阳性率为 5%5%。产前产前筛查筛查方案方案 -术语术语5 5ABCD筛查阳性率筛查阳性率=A+BA+B+C+DAA+C筛查检出率筛查检出率筛查特异性筛查特异性阳性预测值阳性预测值（OAPR）DB+DAA+B=产前产前筛查筛查方案方案 -术语术语6 6注意注意:产前产前筛查阳性结果的人中只有一小部分人是真正的阳性筛查阳性结果的人中只有一小部分人是真正的阳性阳性预测值阳性预测值（筛查效率、（筛查效率、筛查阳性中真阳性的比例筛查阳性中真阳性的比例）：Odds of Being Affected,given a Positive Test Result（OAPR）例例:10
5、00 人参加筛查人参加筛查,检出率检出率 70%,假阳性率假阳性率 5%,人群发病率人群发病率 1%:10 人为真阳性人为真阳性 7 个真阳性病人会出现筛查阳性结果并获得检出个真阳性病人会出现筛查阳性结果并获得检出 990 人是正常人，但其中人是正常人，但其中50人会出现筛查阳性结果人会出现筛查阳性结果OAPR=7:50 或或 1:7DR和和FPR与人群发病率无关与人群发病率无关OAPR与人群发病率有关与人群发病率有关产前产前筛查筛查方案方案 -术语术语7 7产前产前筛查筛查方案方案 -多指标联合筛查术语多指标联合筛查术语风险率风险率:在产前筛查中，风险率在产前筛查中，风险率是以是以1 1：n
6、 n来表示的，即在出生来表示的，即在出生的的n n个新生儿中会有一个发生先个新生儿中会有一个发生先天愚型。天愚型。n n越小，风险率越大，越小，风险率越大，n n越大，风险率越小越大，风险率越小截断值截断值（Cut off valueCut off value）:用以用以区别高风险和低风险人群的一个区别高风险和低风险人群的一个数值。多数实验室以数值。多数实验室以1 1：270270作作为为cut offcut off值（值（3535岁孕妇孕岁孕妇孕1616周周风险率）。风险率仅仅是风险率）。风险率仅仅是“有可有可能能”，不是诊断，其阳性预测值，不是诊断，其阳性预测值仅为仅为2%-5%2%-5%
7、，筛查结果阴性并，筛查结果阴性并不能排除不能排除DSDS。8 8l年龄年龄l生化标志物生化标志物l孕早期孕早期 9 13+6 周周 PAPP-A Free-hCG Adam-12l孕中期孕中期 15 20+6 周周 Free-hCG hAFP uE3 Inhibin Al影像学标志物影像学标志物 10-13 周周 NT 颈颈项项透明透明层层厚度厚度 NB 鼻骨鼻骨 产前产前筛查筛查方案方案 -联合筛查标志物联合筛查标志物9 9确定胎儿存活确定胎儿存活确定孕周：在孕确定孕周：在孕14周前通过头臀长是确定孕周最准确周前通过头臀长是确定孕周最准确的方法，降低了过期妊娠风险的方法，降低了过期妊娠风险。
8、筛查胎儿非整倍体：筛查胎儿非整倍体：NT测量结合母亲年龄测量结合母亲年龄+PAPP-A、Free-hCG 血清标记物对血清标记物对21三体的检出率达三体的检出率达8085%（假阳性率（假阳性率5%）。其它染色体异常也很可能与）。其它染色体异常也很可能与NT增增厚有关。厚有关。结构异常的检查：一些大的畸形可在孕结构异常的检查：一些大的畸形可在孕12周前被检查周前被检查出来，如无脑畸形、前脑无裂畸形、腹壁缺陷和大肢出来，如无脑畸形、前脑无裂畸形、腹壁缺陷和大肢体缺陷。体缺陷。产前产前筛查筛查方案方案 -孕早期筛查优点孕早期筛查优点1010Log10 PAPP-A or Free-hCG(MoM)D
9、S孕妇中的孕妇中的Free-hCGDS孕妇中的孕妇中的PAPP-A 正常正常PAPP-A 在孕在孕12周周前前更好更好Free-hCG 在孕在孕9周周后后更好更好胎龄胎龄（周）周）产前产前筛查筛查方案方案 -孕早期孕早期生化指标生化指标筛查筛查9-12+69-12+6周是生化指标筛查最佳时期周是生化指标筛查最佳时期Spencer et al.200211111212整合筛查模式整合筛查模式：(integrated screening)早孕期筛查早孕期筛查+中孕期筛中孕期筛查，最终得出一个风险值，查，最终得出一个风险值，根据风险值大小，决定产前根据风险值大小，决定产前诊断与否。包括：诊断与否。包
10、括：血清学整合筛查血清学整合筛查 全面的整合筛查全面的整合筛查（含（含NT）孕早期筛查孕早期筛查 NTNT、PAPP-APAPP-A、Free Free-hCG hCG 无风险评估无风险评估孕中期孕中期Free Free-hCGhCG、AFPAFP、uE3uE3、(+Inhibin Inhibin)联合风险评估联合风险评估产前产前诊断诊断高风险高风险常规常规保健保健低风险低风险产前产前筛查筛查方案方案 -早、中孕期联合筛查早、中孕期联合筛查1313阶段性序贯筛查阶段性序贯筛查:（Stepwise sequential screening）先进行早孕期产前筛查，先进行早孕期产前筛查，给出早孕期风
11、险值给出早孕期风险值高危者建议行产前诊断，高危者建议行产前诊断，低危者至中孕期接受中低危者至中孕期接受中孕期筛查孕期筛查依据早中孕期筛查结果依据早中孕期筛查结果进行综合风险计算再决进行综合风险计算再决定产前诊断与否定产前诊断与否孕早期筛查孕早期筛查 NTNT、PAPP-APAPP-A、Free Free-hCG hCG 风险评估风险评估孕中期孕中期Free Free-hCGhCG、AFPAFP、uE3uE3、(+Inhibin Inhibin)联合风险评估联合风险评估产前产前诊断诊断高风险高风险低风险低风险产前产前筛查筛查方案方案 -早、中孕期联合筛查早、中孕期联合筛查1414酌情的序贯筛查酌
12、情的序贯筛查：（Contingent sequential screening）早孕期联合筛查后，病早孕期联合筛查后，病人依据早孕期风险分为三类：人依据早孕期风险分为三类：高危组：风险值高危组：风险值1/60，进，进行产前诊断行产前诊断低危组：风险值低危组：风险值1/1000 继继续随访续随访临界组：风险值在两者之间临界组：风险值在两者之间的病人，至中孕期完成筛查的病人，至中孕期完成筛查后，共同计算风险并决定是后，共同计算风险并决定是否产前诊断。否产前诊断。各区段截断值依据本实验室各区段截断值依据本实验室期望值而确定期望值而确定孕早期筛查孕早期筛查 NTNT、PAPP-APAPP-A、Free
13、 Free-hCG hCG 风险评估风险评估孕中期孕中期Free Free-hCGhCG、AFPAFP、uE3uE3、(+Inhibin Inhibin)联合风险评估联合风险评估产前产前诊断诊断高风险高风险临界风险临界风险常规常规保健保健低风险低风险产前产前筛查筛查方案方案 -早、中孕期联合筛查早、中孕期联合筛查1515产前产前筛查筛查方案方案 -早孕酌情筛查实例早孕酌情筛查实例Biochemical Genetics Department,Institute of Medical Genetics,Yorkhill,Glasgow G3 8SJ,UKPrenat Diagn 2009;29:
14、7982.孕早期筛查孕早期筛查年龄、年龄、PAPP-APAPP-A、Free Free-hCG hCG 高风险高风险（风险值风险值 1/421/42）约约3.1%3.1%人群，含真唐氏人群，含真唐氏61.4%61.4%临界风险临界风险约约34.1%34.1%人群，含真人群，含真唐氏唐氏29%29%低风险低风险（风险值风险值 1/10001/1000）约约67.9%67.9%人群，含真人群，含真唐氏唐氏4.5%4.5%+NT+NT重新计算重新计算高风险高风险（风险值风险值 1/2501/250）约约2.7%2.7%人群，含真唐氏人群，含真唐氏27.3%27.3%低风险低风险（风险值风险值1/25
15、01/250）约约26.3%26.3%人群，含真人群，含真唐氏唐氏6.8%6.8%产前诊断产前诊断约约5.8%5.8%人群，含真唐氏人群，含真唐氏88.7%88.7%常规保健常规保健约约94.2%94.2%人群，含真唐氏人群，含真唐氏11.3%11.3%OAPR1：161616两联两联hCG,AFP2nd66-三联三联hCG,AFP,uE32nd7469四联四联hCG,AFP,uE3,InhA2nd8181早孕整合筛查早孕整合筛查NT、PAPP-A、Free-hCG 1st8385血清学整合筛查血清学整合筛查PAPP-A、Free-hCG、AFP、uE31st&2nd8686全面的整合筛查全面
16、的整合筛查NT、PAPP-A、Free-hCG、AFP、uE31st&2nd9395酌情序贯筛查酌情序贯筛查（假阳性）（假阳性）NT、PAPP-A、Free-hCG、AFP、uE31st&2nd94(9%)94(11%)产前产前筛查筛查方案方案 -DSDS各筛查方案比较各筛查方案比较1717年龄年龄l唐氏综合征风险和年龄相关唐氏综合征风险和年龄相关孕周孕周l标志物浓度随孕周而变化标志物浓度随孕周而变化l使用使用B B超估算孕周时血清标志物的超估算孕周时血清标志物的标准差较小标准差较小种族种族l不同种族有差异不同种族有差异l如：黑人妇女（如：黑人妇女（Afro-Caribbean）的的 hAFP
17、 水平大约偏高水平大约偏高 20%体重体重l孕妇体重增加，平均每增加孕妇体重增加，平均每增加 20 kg 体重，标志物水平下降体重，标志物水平下降:lhAFP-17%luE3 -7%lFree-hCG-16%产前产前筛查筛查方案方案 -影响筛查的相关因素影响筛查的相关因素1818吸烟吸烟lhCG水平孕中期时差异最大水平孕中期时差异最大,低低18%lhAFP 高高3%,uE3低低4%,Free-hCG低低6%双胎双胎l标志物水平几乎加倍标志物水平几乎加倍胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病l低标志物水平低标志物水平lhAFP低低10%,uE3 低低7%,Free-hCG低低11%异常出血异常出血
18、异常妊娠史异常妊娠史l第二次妊娠异常的风险增加第二次妊娠异常的风险增加IVF(体外受精体外受精)l捐赠人的年龄捐赠人的年龄?卵子保存卵子保存?受精日期受精日期?l其它助孕手段：促排卵（其它助孕手段：促排卵（OI）、单精子注射）、单精子注射（ICSI）的影响）的影响?产前产前筛查筛查方案方案 -影响筛查的相关因素影响筛查的相关因素1919l标志物浓度随孕周而变化标志物浓度随孕周而变化l正确地确定孕周非常重要正确地确定孕周非常重要l估算孕周的方法有估算孕周的方法有LMP 末次月经法末次月经法 CRL 头臀长头臀长/冠臀距冠臀距l从头顶部到臀部进行测量从头顶部到臀部进行测量 l用于孕用于孕7-13周
19、周 l可以给出非常准确的孕周可以给出非常准确的孕周BPD 双顶径双顶径l头部两侧之间的距离头部两侧之间的距离 l孕孕13周以后测量，周以后测量，2.4 cm 至至足月时足月时 9.5 cm CRL(mm)LifeCycle (wk+d)5 mm 7+19 mm 8+115 mm 9+022 mm 10+031 mm 11+041 mm 12+068 mm 13+1产前产前筛查筛查主要影响因素主要影响因素 1 1 -孕龄孕龄2020l中位数是标志物在中位数是标志物在特定地区、特定特定地区、特定人群、人群、特定孕周的特定孕周的数学统计数学统计值，值，如：如：英国人群的英国人群的AFP在在18孕周的
20、中位数是孕周的中位数是 32U/mll使用中位数而不是平均数是因为标使用中位数而不是平均数是因为标志物是偏态分布的，平均数经常会志物是偏态分布的，平均数经常会高于该孕周的高于该孕周的中位数中位数水平水平l中位数随实验检测的方法学而变化中位数随实验检测的方法学而变化l中位数随人群而变化中位数随人群而变化 l中位数需要就以下因素进行调整中位数需要就以下因素进行调整:l体重体重l种族种族l双胎妊娠双胎妊娠l其它条件，如糖尿病其它条件，如糖尿病产前产前筛查筛查影响主要因素影响主要因素 2 2 -中位数中位数2121MoM孕妇体重孕妇体重(kg)10095908580757065605550450.60
21、.70.80.911.11.21.3uE3AFPInhibinFree-hCG中国中国 58 kg芬兰芬兰 65 kg英国英国 67 kg产前产前筛查筛查影响主要因素影响主要因素 -孕妇体重孕妇体重2222人群参数人群参数：用于风险计算的数据用于风险计算的数据设置设置l每个标志物的正常和异常人群分每个标志物的正常和异常人群分布图布图 l正常和异常人群的中位数和标准正常和异常人群的中位数和标准差差l各个标志物的相关性各个标志物的相关性l只有经大量的数据统计并公开发只有经大量的数据统计并公开发表的人群参数才是有效的表的人群参数才是有效的成为好的筛查标志物的条件成为好的筛查标志物的条件正常和异常人群
22、的中位数差别大正常和异常人群的中位数差别大1.1.每个人群每个人群(正常或异常正常或异常)的标准差小的标准差小正常正常4 x SDDSRisk4 x SD产前产前筛查筛查影响主要因素影响主要因素 3 3 -人群参数人群参数2323分析精密度对风险可信区间的影响分析精密度对风险可信区间的影响Risk(1 in)150200250300350400450150200250300350400450123123实验值实验值 CV 2.5%风险风险率率 CV 5.0%实验值实验值 CV 5.0%风险风险率率 CV 11%实验值实验值 CV 7.0%风险风险率率 CV 17%例：例：27岁孕妇岁孕妇Fre
23、e-hCG=2.00MoM AFP=0.70MoM 标志物浓度标志物浓度偏差范围增大偏差范围增大，将直接导致，将直接导致似然比及风险率偏差增大，似然比及风险率偏差增大，从而使检出率下降、假阳性率升高；最终影响人群标准差的统计。从而使检出率下降、假阳性率升高；最终影响人群标准差的统计。产前产前筛查筛查影响主要因素影响主要因素 4 4 -分析精密分析精密度度2424不同国家筛查策略不同，决定了不同筛查模式的不同国家筛查策略不同，决定了不同筛查模式的选择选择同一国家，由于地区、资源、人口、经济水平的同一国家，由于地区、资源、人口、经济水平的差异，在全国范围内采用同一个筛查策略不切实差异，在全国范围内采用同一个筛查策略不切实际。际。超声技术、产前诊断技术、咨询水平的差异超声技术、产前诊断技术、咨询水平的差异针对各地区的实际情况，个性化的筛查策略针对各地区的实际情况，个性化的筛查策略2525Thanks for your time!
