1、第二章 单室模型 第三节 血管外给药?血管外给药途径包括:口服、肌内注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。?与血管内给药相比，血管外给药特点：给药后，药物在体内存在一个吸收过程 药物逐渐进入血液循环，不像静脉给药时，药物直接进入血液循环。?1.模型的建立 血管外给药后，药物的 吸收和消除常用一级过程描述，即药物以一级速度过程吸收进入体内，然后以一级速度过程从体内消除，这种模型称之为一级吸收模型，如下图所示。一、血药浓度一、血药浓度?上图中,X0是给药剂量；F 为吸收率；Xa为吸收部位的药量；ka为一级吸收速度常数；X为体内药量；k为一级消除速度常数。Xa X0 ka F X k 单室模型血管外
2、给药示意图 2.2.血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系?在血管外给药的一级吸收模型中，吸收部位药物的变化速度与吸收部位的药量成正比，用微分方程表示为：aaaXkdtdX?（2-3-1）?体内药物的变化速度 dXdt应等于吸收速度与消除速度之差，即：kXXkdtdXaa?（2-3-2）两次拉氏变换得：两次拉氏变换得：aaOaXkXXS?（2-3-3）XkXkXSaa?（2-3-4）?由上式解出由上式解出?kaXksXa?代入（2-3-3）式)(aOakSkSXkX?上式应用拉氏变换表，得到体内药量与时间上式应用拉氏变换表，得到体内药量与时间的双指数方程如下：的双指数方程如下：)(tkkta
3、OaaeekkXkX?（2-3-5）?上式表示单室模型血管外给药体内药量上式表示单室模型血管外给药体内药量 X X与与时间t的关系式。由于血管外给药，吸收不一定很充分，所以习惯上在给药剂量 X0项前加上“吸收系数 F”（0 F l），表示吸收占剂量的分数值，即吸收率，或称其为“生物利用度”。则上式变成：上式两端除以药物的 表观分布容积V得：)(tkktaOaaeekkFXkX?)()(tkktaOaaeekkVFXkC?（2-3-6）（2-3-7）单室模型血管外途径给药，体内药物浓度C与时间t的关系 上式表示单室模型血管外途径给药，体内药物浓度C与时间t的关系。当某药的药动学参数为 ka，k，
4、V及F时可通过（2-3-6）式、（2-3-7）式计算出任何时间体内药量或血药浓度，以便进行临床血药浓度的监测及其给药方案的调整。?例十：已知某单室模型药物口服的生物利用例十：已知某单室模型药物口服的生物利用度为70%，ka=0.8h-1,V=10L,k=0.07h-1,如口服剂量为200mg，试求服药后3小时的血药浓度是多少？如该药物在体内的最低有效血药浓度为8g/ml，问第二次服药在什么时间比较合适？?解：（解：（1）将题中已知条件代入）将题中已知条件代入（2-3-7），得得 )/(03.11)/(03.11)091.0810.0(3.7112)(10)07.08.0(2007.08.038
5、.0307.0mlgLmgeeC?（2）在临床用药时，一般情况下，为达到有效治疗目的，需维持体内血药浓度始终高于最低有效浓度，因此第二次给药最好在血药浓度降至8ug/ml之前。现在需求第一次服药后血药浓度降至8ug/ml时所需的时间，这是一个已知浓度 C,反过来求t值的问题，即：?上式是一个超越方程，只能寻求近似解。由于当 t取适当大的值时,，因此，上式中 可以忽略不计，则上式可以简化为：ttee8.007.0?te8.0?)(10)07.08.0(2007.08.088.007.0ttee?1123.783.7112810)07.08.0(2007.08.0807.007.007.0?ttt
6、eee?上式取对数，得 52.0ln07.0?t?则：)(30.907.052.0lnht?因此第二次给药最迟应于首次给药后约 9h服用。实际上，为保证药效可适当提前，如间隔在88.5h服第二剂药较为合理。?从（从（2-3-7）式可以看出，单室模型血管外途）式可以看出，单室模型血管外途径给药，药物按一级速度吸收进入体内时，血药浓 度-时间关系为单峰曲线，如下图所示。)()(tkktaOaaeekkVFXkC?（1）达峰时间（tmax）和达峰浓度（Cmax）在上面曲线中，一般将 峰左边称为吸收相，此时吸收速度大于消除速度，曲线呈上升状态，主要体现药物的吸收情况；峰右边称为吸收后相（即 消除相），
7、此时的吸收速度一般小于消除速度。3 3、达峰时间、峰浓度与曲线下面积、达峰时间、峰浓度与曲线下面积?因此曲线在一定程度上反映了药物的消除情况。在到达峰顶的一瞬间，吸收速度恰好等于消除速度，其峰值就是峰浓度(Cmax)，这个时间称为达峰时(tmax)。这两个参数可通过建立数学关系式进行估算。)()(tkktaOaaeekkVFXkC?展开（2-3-7）式，得：tkaOaktaOaaekkVFXkekkVFXkC?)()(（2-3-8）对时间取微分对时间取微分 ktaOatkaOaekkVkFXkekkVFXkdtdCa?)()(2?由于血药浓度在由于血药浓度在(tmax)时达到最大血药浓度时达到
8、最大血药浓度 (Cmax)，dCdt=0，所以 maxmax)()(2ktaOatkaOaekkVkFXkekkVFXka?简化，得：简化，得：maxmaxtkktaaeekk?（2-3-9）两边取对数 kkkktaalg303.2max?（2-3-10）tmax由ka和k决定)()(tkktaOaaeekkVFXkC?从上式看出：?对于某一给定的药物，ka ，到 达最大血药浓度的时间。将 tmax代替（2-3-7）式中的t，可以得最大血药浓度：)()(maxmaxtkktaOaMAXaeekkVFXkC?（2-3-11）)()(maxmaxtkktaOaMAXaeekkVFXkC?代入（2-
9、3-11）得 maxmaxtkktaaeekk?maxmaxktatkekkea?Cmax与X0成正比 maxmax)()(ktOktaaaOaMAXeVFXekkkkkVFXkC?（2-3-12）?药物制剂的达峰时和峰浓度能够反映制剂中药物制剂的达峰时和峰浓度能够反映制剂中药物吸收的速度和程度。如果口服固体制剂在胃肠道中能很快崩解和较快地被吸收，则达峰时间短，峰浓度高。?书上列了一些药物的达峰时间，一起来看下P202?(2)血药浓度时间曲线下面积(AUC)AUC是血药浓度-时间曲线的又一个重要 参数，求算方法与静脉注射给药时相同，对式（2-3-8）从时间为零至无穷大间作定积分：tkaOakt
10、aOaaekkVFXkekkVFXkC?)()(kVFdteekkVFXkCdtAUCkatktaOa000)()(?(2-3-13)?AUC也可由实验数据用 梯形法求得：kCttCCAUCnniiiii?1011)(2(2-3-14)?例十一 已知大鼠口服蒿苯脂的 ka=1.905h-1,k=0.182h-1,V=4.25L,F=0.80,如口服剂量为150mg,试计算tmax、Cmax及AUC。)(36.1182.0905.1lg182.0905.1303.2lg303.2maxhkkkktaa?解：解：)/(04.22)/(02204.0425015080.036.1182.00maxm
11、axmlgmlmgeeVFXCkt?)/(14.155100025.4182.0100015080.00hmgkVFXAUC?4、残数法求k和ka?残数法是药物动力学中把一条曲线分解成若干指数成分的一种常用方法，该法又称羽毛法、削去法或剩余法等。?在单室模型或双室模型中应用均较普遍。总之，凡是血药浓度曲线由 多项指数式表示时，均可用残数法逐个求出各指数项的参数。?在此结合单室模型血管外给药途径介绍如下：?由（2-3-7）?假设ka k,若t充分大时，e-kat 0，则上式简化为：)()(tkktaOaaeekkVFXkC?此式描述血药浓度时间曲线的吸收后相（即此时吸收已不再存在），两端取对数，
12、得：ktaOaekkVFXkC?)(2-3-15)(lg303.2lgkkVFXktkCaOa?（2-3-16）?以血药浓度对时间作图得二项指数曲线，其以血药浓度对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线，直线的斜率为 该直线外推至零时间的截距为 )(lgkkVFXkaOa?303.2k?从直线的斜率能求出从直线的斜率能求出 k值。?若F、V已知，从截距中可继续求出 ka。?一般情况下，F、V是未知的，此时可应用是未知的，此时可应用 残残数法求出吸收速度常数 ka。方法如下：基本思路：基本思路：消灭k)()(tkktaOaaeekkVFXkC?tkaOaktaOaaekkVFXkCekkVFX
13、k?)()(移项)(lg303.2)(lgkkVFXktkCekkVFXkaOaaktaOa?取对数 设?rk taOaCCekkVFXk)(转化为?式中，Cr为残数浓度，以lgCr对t作图，得到第二条直线，称为“残数线”?直线的斜率为?截距为 看图 )(lg303.2lgkkVFXktkCaOaar?（2-3-17）)(lgkkVFXkaOa?303.2ak?)(lg303.2lgkkVFXktkCaOa?（2-3-16）?分析一下Cr值，根锯(2-3-15）式，可以看出 为t时间后段直线相（即外椎线）上的数值，而 C为t时间实测的血药浓度值，它们的差值即为残数值残数法的名称由此而来。kta
14、OaekkVFXk?)(ktaOaekkVFXkC?)(设?rk taOaCCekkVFXk)(?因此，在因此，在“血药浓度血药浓度-时间时间”半对数图上，可以很方半对数图上，可以很方便地求出各个残数值。将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分外推至与纵轴相交端的直线部分外推至与纵轴相交 用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间上的实测浓度，得到浓度值减去吸收相中同一时间上的实测浓度，得到一系列残数浓度值，即Cr值值 然后同一半对数坐标中以lgCr-t作图得到另一条直线，即残数线，从该直线的斜率即可求出Ka值。值。?残数法操作步骤：残数法操作步骤：1.作lgC-t图 2.用消除相（曲线尾端）几个点作
15、直线求k 3.将直线外推得外推线，求吸收项各时间（实测浓度）C1、C2、C3在外线相应处的外推浓度C1外、C2外、C3外 4.外推浓度-实测浓度=残数浓度（Cr）5.作lg Cr-t 图得残数线，从残数线的斜率求出ka?例十二例十二 口服某单室模型药物口服某单室模型药物 100mg的溶液的溶液剂后，测得各时间点的血药浓度如下，试求该药的k、t1/2及ka、t1/2(a)值。时间时间(h)0.5 1.0 2.0 4.0 8.0 12.0 18.0 24.0 36.0 48.0 72.0 血药浓度（g/ml）5.36 9.95 17.18 25.78 29.78 26.63 19.40 13.26
16、 5.88 2.56 0.49 时间（h）血药浓度C（g/ml）尾端直线相外推线的浓度C （g/ml）残数浓度Cr（g/ml）0.5 5.36 65.48 60.12 1.0 9.95 63.28 53.33 2.0 17.18 59.10 41.92 4.0 25.78 51.55 25.77 8.0 29.78 39.22 9.44 12.0 26.63 29.84 3.21 18.0 19.40 24.0 13.26 36.0 5.88 48.0 2.56 72.0 0.49 解：根据各时间的血药浓度数据如下表：解：根据各时间的血药浓度数据如下表：?在半对数坐标上，以血药浓度 C对时间t
17、作图，尾端为一直线，斜率为-0.02968，所以-k/2.303=-0.02968 k=-0.02968(-2.303)=0.0683(h-1)由此得到 t1/2=0.693/k=0.693/0.0683=10.15(h)?然后将尾段直线外推并与纵轴相交，可以得到前段然后将尾段直线外推并与纵轴相交，可以得到前段时间(1.0,2.0,12.0h)的外推浓度C(表中第3列)，将外推浓度C减去相应时间的血药浓度 C，得到残数浓度Cr(表中第4列)。以残数浓度Cr的对数对时间t作图得残数线，残数线斜率为-0.1103。?故-ka/2.303=-0.1103,ka=-01103(-2.303)=0.25
18、4(h-1)吸收相半衰期 t1/2(a)=0.693/ka=0.693/0.254=2.728(h)?残数法操作步骤：1.作lgC-t图 2.用消除相（曲线尾端）几个点作直线求k 3.将直线外推得外推线，求吸收项各时间（实测浓度）C1、C2、C3在外线相应处的外推浓度C1外、C2外、C3外 4.外推浓度-实测浓度=残数浓度（Cr）5.作lg Cr-t 图得残数线，从残数线的斜率求出ka（起始的几个浓度）?若采用线性回归法，先作散点图确定对这些点若采用线性回归法，先作散点图确定对这些点进行回归处理，得出尾端直线的回归方程后，根据斜率求出k与与t1/2。将吸收相各时间。将吸收相各时间 t1，t2，
19、t3代入回归方程能求出外推浓度，然后按上述同样方法求出残数浓度和 ka。?需要注意的是应用残数法，必须是在需要注意的是应用残数法，必须是在 kakak k的倩的倩况下，这符合大多数药物。因为一般药物制剂的吸况下，这符合大多数药物。因为一般药物制剂的吸收半衰期t1/2(a)总是短于消除半衰期（t1/2)?但但缓释剂型除外除外?若出现kka的情况，通过残数法先求的是的情况，通过残数法先求的是 ka，作残数线法得出的是 k。?应用残数法的条件：必须在吸收相内多次取样，一般不少于 3点 kak 取样时间t充分长 5、Wagner-Nelson 法求ka 5、Wagner-Nelson 法求ka?残数法
20、求吸收速度常数 ka必须在药时曲线上能拟合某一合适模型才可用，如不能以适当模型拟合，则用WagnerNelson法较为有利，因为此法与吸收模型无关，不管吸收常数是一级还是零级均适用。？W-N法是求算吸收速度常数的一个经典方法。?由于吸收进入全身循环的药量 XA，等于给药后任意时间的体内药量 X 及在该时间消除累积量 XE 之和。因此 XA=X+XE 对时间t微分 药物在体内的消除符合一级速度过程，则有：kXdtdXE?kXdtdXdtdXA?X=VC代入 dtdXdtdXdtdXEA?（2-3-18）kVCdtdCVdtdXA?自时间自时间0至至t积分得积分得 Ct为t时血药浓度 为时间0-t
21、的血药浓度-时间曲线下面积?tCdt0自时间自时间0至至积分得积分得 为完全被吸收的药量 为血药浓度-时间曲线下的总面积?)(AX?0Cdt?tttACdtkVVCX0)(（2-3-19）?0)(CdtkVXA（2-3-20）?上式描述了一定时间被吸收药物累积量与完全被吸收药量之间的关系。?00)()(CdtkCdtkCXXttAtA（2-3-21）分别将上式右侧式子进行整理，最终目标：整理成只含ka的式子?aatkktaOataatkktaOatatktktaOattkktaOatkkttaOatkkkkeekkVFXkCdtkkkkekekkVFXkkkekekkVFXkkdteekkVF
22、XkkdteekkVFXkkCdtkaaaaa1)(11)()()()()()(000000?aatkaaaOaaatkatkaOaaatkkttkktaOattkkkekkkkkVFXkkkkekkekkVFXkkkkkeeeekkVFXkCdtkCaaaaa)()()1()()(0)1(0tkOttaeVFXCdtkC?00VFXCdtk?tkAtAaeXX?1)()(VFXVeFXCdtkCdtkCtktta/)1(0000?00)()(CdtkCdtkCXXttAtA移项移项 tkAtAaeXX?)()(1两边乘100取对数，得 tkXXaAtA303.2100lg)()(1100lg
23、?（2-3-22）?)()(1AtAXX为待吸收分数 采用WN法求算参数时，要注意如下几点:?本法只适用于单室模型药物，对于双室模型药物要采用L-R法?本法不仅适用于 一级吸收，也适用于零级吸收（例如恒速静脉滴注）?Wagner-Nelson 法操作步骤：Cn为最后一点的血药浓度?tCdt0?tCdt0?tCdtk0?0CdtkCAUCAUCCdtntn?000tn为最后一点取样时间 以lgC-t作图得曲线，从后半段直线的斜率求 k 做C-t图，用梯形法求 用 乘k求出 按梯形法或以下式计算?应用方程应用方程 ，求出，求出吸收分数?以 对t作图，从直线斜率求ka?00)()(CdtkCdtkC
24、XXttAtA?)()(AtAXX?)()(1100lgAtAXX?例十三例十三 单剂量口服某药物，测得各时间的单剂量口服某药物，测得各时间的血药浓度，如下表所示，用 Wagner-Nelson求吸收速率常数。T(h)C(g/ml)0 0 100 1 28.24 14.12 0.98 29.22 73.91 2 46.31 51.40 3.56 49.87 55.47 3 57.33 103.22 7.15 64.48 42.42 4 63.48 163.62 11.34 74.82 33.18 5 66.29 228.51 15.84 82.13 26.66 7 65.90 360.70 2
25、5.00 90.90 18.82 10 58.60 574.45 37.94 96.54 13.79 15 43.51 802.72 55.63 99.14 11.47 20 31.14 899.35 68.56 99.70 10.97 50 3.91 1515.10 105.00 108.91 2.74 100 0.12 1615.85 111.98 112.20 0.00?tCdt0?tCdtk0?ttCdtkC0?)()(1100AtAXX?解解:(1)lgC-t作图得曲线，从后端直线斜率求出作图得曲线，从后端直线斜率求出k值值 斜率=-0.03 k=-2.303(-0.03)=0.06
26、931(h-1)(2)作作C-t图，用梯形法求 ，和和 以及以及 ,有关数据列于上表中(3)以 对t作图，对前面吸收相五组数据进行回归，得回归方程：所以 ka=-0.1108 2.303=0.2553(h-1)?tCdt0?tCdtk0?ttCdtkC0?)()(1100AtAXX?)()(1100lgAtAXX970.11108.0)()(1100l g?tXXAtA（了解）6、滞后时间（lag time）?有些口服制剂，服用后往往要经过一段时间才能吸收，滞后时间是指给药开始至血液中开始出现药物的那段时间，常用 t0或Tlag表示。药物的吸收时间要进行校正。吸收时间取样时间滞后时间（t0）?
27、考虑滞后时间，单室模型血管外给药考虑滞后时间，单室模型血管外给药 t时间时间的血药浓度公式可改写成：的血药浓度公式可改写成：)()()()(00ttkttkaOaaeekkVFXkC?滞后时间的求法有图解法、参数计算法及抛滞后时间的求法有图解法、参数计算法及抛物线等方法。?(1)图解法：在血药浓度与时间的曲线尾段直线的图解法：在血药浓度与时间的曲线尾段直线的外推线与残数线的交点引垂直于横坐标的直线，则与横坐标的交点即为 t0。?（2 2）参数计算法：此法原理与图解法相同。因）参数计算法：此法原理与图解法相同。因为曲线消除相的直线方程为：为曲线消除相的直线方程为：0lg303.2lgCtkC?残
28、数线的方程为：0lg303.2lgAtkCar?在两线的交点：CCrlglg?则则 0000lg303.2lg303.2AtkCtka?整理并简化得：kkCAta?)lg(lg303.2000?如已知k,ka,C0,A0,则t0可求出。二二.尿药排泄数据尿药排泄数据?1.速度法（求k）与静脉注射给药一样，血管外给药后假定药物有相当多的部分以原形从尿中排出，并且药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中药物排泄速度与当时体内的药量成正比，则有下列微分方程成立：?式中式中X为体内药量。将血管外途径给药体内药量公式代入上式，得：XkdtdXeU?与静脉注射速度法公式相同)(0tkktaaeeUaeek
29、kFXkkXkdtdX?当t时,e-kat 0，则上式简化为：两边取对数两边取对数 ktaaeUekkFXkkdtdX?0kkFXkktkdtdXaaeU?0lg303.2lg?与静脉注射尿药排泄数据处理一样，以Xu/t代替dXu/dt，以tc代替t，即以 作图，从直线斜率可以求出k值。tdtXttXUcU?dlg代替?例十四例十四 口服某抗生素剂量口服某抗生素剂量250mg，实验，实验数据如下表。求消除速率常数 k，消除半衰期t1/2以及尿药排泄百分数。t(h)tc(h)t(h)Xu(mg)Xu/t 0 1 0.5 1 4 4.0 2 1.5 1 5 5.0 3 2.5 1 5.6 5.6
30、6 4.5 3 16.86 5.62 10 8.0 4 14.4 3.6 15 12.5 5 10.5 2.10 24 19.5 9 4.5 0.90?解：对后四点回归处理得回归方程：作图得：对以cUttX)lg(?)(69.51217.0693.01217.0303.2)05287.0(9838.005287.0)lg(2/11hthkttXcU?%3.27%10025025.68%)(25.681271.090.0)5.4.6.554()()()()(05.195.1905.195.190?XXmgktXXXXXUUUUU排泄药量?2、亏量法、亏量法 ktaaeUekkFXkkdtdX?0
31、)(0aaeUkSkSSFXkkX?拉式变换?)(10aatkaktaaeUkkkkekkekkFXkkXa（2-3-23）解得 t 时 e-kt 0 e-kat 0 kFXkXeu0?)(1aatkaktaaUUkkkkekkekkXXa?)(10aatkaktaaeUkkkkekkekkFXkkXa代入)(tkkteaUUUakeekkkXXX?（2-3-24）整理得 亏量亏量 ka k t充分大时充分大时 e-kat 0 ktaeUUUekkkXXX?两边取对数两边取对数 值。从直线的斜率即可求出作图，对以ktXXUU)lg(?kkkXtkXXaeUUU?lg303.2)lg(（2-3-
32、25）?如要继续求出如要继续求出Ka，可在（，可在（2-3-242-3-24）式的半对）式的半对数图中，利用残数法作残数线，从残数线的数图中，利用残数法作残数线，从残数线的斜率即可求出斜率即可求出Ka值。值。)(tkkteaUUUakeekkkXXX?但需往意，利用血管外给药后的尿药数据以但需往意，利用血管外给药后的尿药数据以残数法求残数法求Ka时，必须在时，必须在吸收相内收集足够的尿样，这只有在药物吸收较慢时才有可能。，这只有在药物吸收较慢时才有可能。由于多数药物吸收较快，在吸收相内不易获由于多数药物吸收较快，在吸收相内不易获得较多的尿药数据，因此难以精确求出得较多的尿药数据，因此难以精确求
33、出 ，采用此法只能提供初步的资料。，采用此法只能提供初步的资料。?3、Wagner-Nelson 法 运用该法可根据尿药排出量测定 吸收程度和速度 CdtdXCLu?VkCLe?肾清除率与尿排泄速度及血浆药物浓度之间有肾清除率与尿排泄速度及血浆药物浓度之间有下列关系：VkdtdXCCdtdXVkeUUe?代入 kVCdtdCVdtdXA?dtdXkkdtdtdXdkdtdXUeUeA?)(1tUetUetAXkkdtdXkX)()(1)(?从时间从时间0 t积分积分?ueAXkkX)(当当t?UtUtUAtAkXXkdtdXXX)()()(整理整理?tUtUtAAuXtXkXXX?1)(（2-
34、3-26）?tUtUtAXtXkXf?1（2-3-27）是原形药物排泄总量与吸收总量之比，用 f 表示?)(AuXX?例十五 某药口服尿中出现累积药量如表，计算该药的吸收常数ka t(h)累积XU(mg)1 10 2 23 3 46 4 70 6 119 8 166 10 206 12 242 16 293 20 325 24 352?解：根据式（2-3-27）将原始数据整理如下 （表中把t作为 t的中点，即tc）?tUtUtAXtXkXf?1（2-3-27）tc(h)(XU)t(mg)t 待吸收百分率%1 10 0-2 23/2 120.19 130.19 0.32 68 2 23 1-3
35、36/2 188.13 211.13 0.52 48 3 46 2-4 47/2 245.61 291.61 0.72 28 4 70 2-6 96/4 250.84 320.84 0.79 21 6 119 4-8 96/4 250.84 369.84 0.91 9 8 166 6-10 87/4 227.35 393.35 0.97 3 10 206 8-12 76/4 198.58 404.58 12 242 8-16 127/8 165.94 407.94 16 293 12-20 83/8 108.44 401.44 20 325 16-24 59/8 77.08 402.08 24 352 tXU?tXkU1?tAXf?AtAXfXf?404?AXf?求k值：根据尿药速率法公式，用末四点的 作图或进行线性回归，得斜率为-0.04154，因此 k=-2.303(-0.04154)=0.09567(h-1)?求ka值：表中末行数据对tc作图或进行线性回归，得斜率=-0.1908，因此 ka=-2.303(-0.1908)=0.4394(h-1)kkFXkktkdtdXaaeU?0l g303.2l gcUttX?lg
