1、 注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。一、注射剂的工艺流程一、注射剂的工艺流程第三节 注射剂的制备（一）原料的准备（一）原料的准备 计算原料用量计算原料用量称量称量(两人核对两人核对)，可酌情增加投料量。，可酌情增加投料量。原料原料(附加剂附加剂)实际用量实际用量=原料原料(附加剂附加剂)理论用量原料理论用量原料 成成品标示量百分数品标示量百分数/原料原料(附加剂附加剂)实际含量实际含量 原料原料(附加剂附加剂)用量用量=实际配液量实际配液量 成品含
2、量成品含量 实际配液量实际配液量=实际灌注量实际灌注时损耗量实际灌注量实际灌注时损耗量二、注射剂的制备二、注射剂的制备（二）注射容器的处理 1 1.安瓿的种类和式样安瓿的种类和式样 注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等 安瓿规格：安瓿规格：1 1、2 2、5 5、1010、2020mlml等。等。国标国标GB2637-1995GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易一律为曲颈易折安瓿折安瓿。易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔
3、室盛溶剂，两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂，中间用特制的隔膜分开。中间用特制的隔膜分开。2.安瓿的质量要求 应无色透明；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；熔点低；不得有气泡、麻点及砂粒；应具有足够的物理强度；应具有高度的化学稳定性。制造安瓿的玻璃：制造安瓿的玻璃：硬质中性玻璃硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂合近中性或弱酸性的注射剂)；含钡玻璃含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液胺嘧啶钠注射液)；含锆玻璃含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，具有
4、更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。（三）注射液的配制与过滤1.1.注射液的配制注射液的配制 (1)(1)配制用具的选择与处理配制用具的选择与处理 常用常用装有搅拌器的夹层锅装有搅拌器的夹层锅配液配液 用具的材料：用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。用具的处理：用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净清洁液或洗涤剂洗净新鲜注射用水荡洗新鲜注射用水荡洗（或灭菌）（或灭菌）备用，使用完毕后立即刷洗干净。备用，使用完毕后立即刷洗干净。(2)(2)配制方法配制方法 浓配法：浓配法：配制药物浓溶液配制
5、药物浓溶液过滤过滤 稀释稀释稀配法：稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液一次配置成所需浓度的药物溶液过滤过滤(3)注意事项 配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；料及附加剂尽可能无菌；配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避光操作；光操作；对不易滤清的药液可加对不易滤清的药液可加0.1-0.3%0.1-0.3%的活性碳（一级针用碳的活性碳（一级针用碳或或767767型针
6、用碳）处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。型针用碳）处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。2.2.注射液的过滤注射液的过滤 过滤作用：过滤作用：依靠截介质的拦截作用依靠截介质的拦截作用 过滤方式：过滤方式：表面过滤表面过滤颗粒被截留在介质表面上颗粒被截留在介质表面上 深层过滤深层过滤颗粒被截留在介质孔道内颗粒被截留在介质孔道内(1)(1)影响过滤的因素影响过滤的因素 液体的流动遵循液体的流动遵循PoiseuilePoiseuile公式：公式：V=PV=P r r4 4t/8t/8 L L 影响滤速（影响滤速（
7、v vV/tV/t）的因素：）的因素：PP，vv；rr，vv；SS，vv；，vv；LL，vv 增加滤速的方法：增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质加压或减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。颗粒变粗等。(2)过滤介质与助滤剂 常用过滤介质：常用过滤介质：滤纸滤纸(普通和分析用滤纸）普通和分析用滤纸）脱脂棉脱脂棉(口服液体过滤口服液体过滤)织物织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤)烧结金属烧结金属(注射剂初滤注射剂初滤)多孔塑料多孔塑料(1(1、5 5、7 7 m m，其中其中1 1 m m可用于注射剂过滤可用于注射剂过滤)垂熔玻璃垂熔玻璃(广泛用于注射剂过
8、滤广泛用于注射剂过滤)多孔陶瓷多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤主要用于注射剂精滤)微孔滤膜微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤主要用于注射剂精滤和除菌过滤)助滤剂：助滤剂：指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一种固体颗粒。种固体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表面，作用是减少过滤的阻力。质表面，作用是减少过滤的阻力。常用的助滤剂：常用的助滤剂：硅藻土硅藻土(主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅)；活性碳活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物附生物碱类药物)；滑石粉
9、滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；纸浆纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。(3)过滤装置 普通漏斗普通漏斗(玻璃和布氏玻璃和布氏)垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒漏斗、滤器和滤棒)3 3号和号和G2G2号常压过滤；号常压过滤；4 4号和号和G3G3号减压或加压过滤；号减压或加压过滤；6 6号以及号以及G5G5、G6G6号用于无菌过滤；号用于无菌过滤；使用完毕用水抽洗，并以使用完毕用水抽洗，并
10、以1%-2%1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。硝酸钠硫酸液浸泡处理。砂滤棒砂滤棒(硅藻土滤棒和多硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒孔素瓷滤棒)垂熔玻璃滤器板框式压滤机(多用于注射剂预滤)微孔滤膜过滤器 理化性质：理化性质：热稳定性和化学性热稳定性和化学性能稳定。能稳定。膜材质：膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜聚四氟乙烯膜 用途：用途：注射剂精滤和除菌过滤注射剂精滤和除菌过滤 优点：优点：孔径小，截留能力强；孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。污染。缺点：缺点：易堵塞，有些滤膜化学易
11、堵塞，有些滤膜化学性质不理想。性质不理想。压滤器压滤器 其他其他，如超滤装置、钛，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。器等。在注射液生产中，一般采在注射液生产中，一般采用用二级过滤二级过滤：预滤预滤(砂滤棒、垂熔玻璃砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤机或预滤漏斗、板框式压滤机或预滤膜膜)精滤精滤(滤膜滤膜)。（4）注射液的灌封 灌封：灌封：手工和机械灌封手工和机械灌封 封口：封口：拉封和顶封。要求拉封和顶封。要求严密不漏气，颈端圆整光滑，严密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡无尖头和小泡，常用拉封。常用拉封。注意事项：注意事项：剂量准确；药剂量准确；药液不沾瓶；惰
12、性气体的通入。液不沾瓶；惰性气体的通入。出现问题：出现问题：剂量不准；封剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、口不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。应分析原因瘪头、爆头等。应分析原因及时解决。及时解决。（5）注射液的灭菌与检漏 注射剂的灭菌注射剂的灭菌 n1 15ml5ml安瓿：安瓿：10030min10030minn101020ml20ml安瓿：安瓿：10045min10045minn不同批号或相同的色泽，不不同批号或相同的色泽，不同品种的注射剂，不得在同一同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。灭菌区同时灭菌。n注射剂从配制到灭菌，必须注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成在规定时间内完
13、成(12h12h)。n凡能耐热的产品，宜采用凡能耐热的产品，宜采用1153011530minmin灭菌。灭菌。检漏检漏n灭菌检漏两用灭菌器：灭菌检漏两用灭菌器：灭菌灭菌完毕完毕冷水淋洗安瓿冷水淋洗安瓿抽气抽气吸入颜料溶液至盖过安瓿吸入颜料溶液至盖过安瓿关关闭色水阀闭色水阀放开气阀抽回色水。放开气阀抽回色水。n灭菌后，趁热立即于灭菌锅灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出。毛细孔进入而被检出。1.1.澄明度检查澄明度检查 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、我国对澄明度检查的要求
14、：取供试品，在黑色背景、20W20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定明度检查判断标准的规定n白点多为原料或安瓿产生；白点多为原料或安瓿产生；n纤维多半因环境污染所致；纤维多半因环境污染所致；n玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。n国产国产BY-1BY-1型澄明度检测仪型澄明度检测仪三、注射剂的质量检查三、注射剂的质量检查2.2.热原检查热原检查n热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和
15、人是相用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。同的。n鲎试验法：鲎试验法：其原理是利用鲎其原理是利用鲎(Limus polyphemus)(Limus polyphemus)的变形的变形细胞溶解物细胞溶解物(amebecyte lysate)(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反与内毒素之间的凝集反应。应。但对革兰氏阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能取代但对革兰氏阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能取代家兔的热原试验法家兔的热原试验法。n因为鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，前因为鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，前者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，
16、使凝固蛋者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。3.3.无菌检查无菌检查q任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。q通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。具体检查方法参看具体检查方法参看中国药典中国药典。4.4.降压物质检查降压物质检查q有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质q以猫为实验动物以猫为实验动
17、物 5.5.其他检查其他检查qpHpH检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等注射液的装量注射液的装量 灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过容器的装量不得超过1010次注射量，增加的装量应能保次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。证每次注射用量。注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定菌粉末的装量差异限度，应符合
18、以下规定:平均数量装量差异限度平均装量装量差异限度0.05g以下或0.05g 15%0.15g以上0.5g 7 0.05g以上0.15g 10%0.5g以上 5 装量检查法：装量检查法：注射液的标示装量为注射液的标示装量为2 2m1m1以上至以上至1010m1m1者取供试品者取供试品3 3支，支，1010mlml上者供试品上者供试品2 2支；支；开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器抽尽，抽尽，在室温下检视；在室温下检视；测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器抽尽后，放冷至室温
19、检视。干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。每支注射液的装量均不得少于其标示量。每支注射液的装量均不得少于其标示量。装量检查法具体操作过程：装量检查法具体操作过程：取供试品取供试品 5 5 瓶瓶(支支)，除去标签、铝盖，除去标签、铝盖，容器外壁用容器外壁用乙醇洗净，干燥，开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器乙醇洗净，干燥，开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容，中，分别迅速精密称定，倾出内容，求出每求出每 1 1瓶瓶(支支)的装的装量与平均装量。每量与平均装量。每1 1瓶瓶(支支)中的量与平均相比中的量与平均相比 较，应符合较，应符合上表的规定。如有上表的规定。如有1 1瓶
20、瓶(支支)不符合，应另取不符合，应另取 10 10瓶瓶(支支)复试，复试，均应符合规定。均应符合规定。(1)(1)VcVc注射液注射液 【处方处方】维生素维生素C C 104104g g (主药主药)EDTA-2Na EDTA-2Na 0.050.05g g (络合剂络合剂)碳酸氢钠碳酸氢钠 49.0 49.0g g (pHpH调节剂调节剂)亚硫酸钠亚硫酸钠 2.0 2.0g g (抗氧剂抗氧剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml (溶剂溶剂)【制备制备】8080注射用水注射用水通二氧化碳通二氧化碳EDTA-2NaEDTA-2Na、亚硫酸钠亚硫酸钠维生素维生素CC碳酸氢钠
21、碳酸氢钠(pH6.0-6.2)(pH6.0-6.2)注射用水全量注射用水全量过滤过滤通二氧化碳灌封通二氧化碳灌封100,15100,15minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。四、注射剂处方与制备工艺分析四、注射剂处方与制备工艺分析【注解】q(1)(1)维生素维生素C C分子中有烯二醇式结构，故显强酸分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠或碳酸钠)，使维生素，使维生素C C部分部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节节pHpH的作用，以增强本品的稳定性。的作用，以增强本品的稳定性。q(2)(2)维生素维生素C
22、C的水溶液与空气接触，自动氧化成的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。脱氢抗坏血酸。q(3)(3)本品稳定性与温度有关，故以本品稳定性与温度有关，故以1001510015分钟分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。以防污染。(2)(2)VB2VB2注射液注射液 【处方处方】维生素维生素B 2B 22.5752.575g g (主药主药)烟酰胺烟酰胺 77.25 77.25g g (助溶剂助溶剂)乌拉坦乌拉坦 38.65 38.65g g (局麻剂局麻剂)苯甲醇苯甲醇 7.5 7.5ml ml (抑菌剂抑菌剂)注射用水注射用水
23、加至加至 1000 1000ml ml （溶剂）（溶剂）【制备制备】烟酰胺、乌拉坦烟酰胺、乌拉坦适量射用水适量射用水活性碳活性碳0.10.1gg放放置置1515min min 脱碳脱碳加注射用水至加注射用水至900900mlml，80-9080-90维生维生素素B2B2保温保温2020minmin室温，苯甲醇室温，苯甲醇0.10.1mol/L mol/L HClHCl调调pH5.5-6.0pH5.5-6.0注射用水全量，注射用水全量，1010以下放置以下放置8 8hh过滤过滤灌封灌封100,15100,15minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。(3)(3)柴胡注射液柴胡注射液 【处方处方】北
24、柴胡北柴胡 1000 1000g g (主药主药)氯化钠氯化钠 8.5 8.5g g (等渗调节剂等渗调节剂)吐温吐温80 1080 10ml ml (增溶剂增溶剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml （溶剂）（溶剂）【制备制备】柴胡柴胡1010倍量的水倍量的水加热回流加热回流6 6h h 蒸馏，初蒸蒸馏，初蒸馏馏60006000ml ml 重蒸馏至重蒸馏至10001000mlml水水氯化钠、吐温氯化钠、吐温8080过过滤滤灌封灌封100,30100,30minmin灭菌。灭菌。第四节 输液一、概述一、概述 输液输液(infusion solution)infusion
25、solution)：是由静脉滴注输入：是由静脉滴注输入体内的大剂量体内的大剂量(一次给药在一次给药在100100mlml以上以上)注射液。注射液。不含防腐剂或抑菌剂不含防腐剂或抑菌剂 包装：包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋玻璃或塑料的输液瓶或袋使用：使用：输液器输液器二、输液的分类与质量要求(1)(1)分类：分类：电解质输液：电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液如氯化钠注射液、乳酸钠注射液 营养输液：营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液 胶体输液：胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、如右旋糖酐注射液、明胶、PVPPVP等等 含药输液：含药输液：如
26、替硝唑、苦参素等如替硝唑、苦参素等 (2)(2)质量要求：质量要求：与注射剂基本一致。与注射剂基本一致。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋起血象的任何异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。白及降压物质。更应注意无菌、无热原、澄明度这三项更应注意无菌、无热原、澄明度这三项三、输液的制备三、输液的制备(一一)输液的制备工艺流程输液的制备工艺流程(二二)输液容器的准备输液容器的准备 1 1、输液瓶的质量要求和清洁处理、输液瓶的质量要求和清洁处理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗
27、、碱洗等水洗、酸洗、碱洗等 2 2、附件的处理、附件的处理 橡胶塞的质量要求：橡胶塞的质量要求：富有弹性及柔软性；富有弹性及柔软性；能耐多次穿刺而无碎屑脱落；能耐多次穿刺而无碎屑脱落；具有耐溶性；具有耐溶性；耐高温灭菌；耐高温灭菌；化学性质稳定；化学性质稳定；对药物或附加剂作用应达最低限度；对药物或附加剂作用应达最低限度；无毒性，无溶血作用。无毒性，无溶血作用。n处理方式：处理方式：酸碱法处理酸碱法处理水洗水洗pHpH呈中性呈中性纯水煮沸纯水煮沸3030分钟分钟注射用水洗净。注射用水洗净。垫隔离膜：涤纶膜垫隔离膜：涤纶膜 涤纶膜的处理：涤纶膜的处理：n将直径将直径38mm38mm的薄膜，逐张分
28、散，用药用乙醇浸泡的薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于或放入蒸馏水中于112112115115热处理热处理3030分钟或煮分钟或煮沸沸3030分钟；分钟；n再用滤清的注射用水动态漂洗备用。再用滤清的注射用水动态漂洗备用。n操作中要严格控制环境，防止污染。操作中要严格控制环境，防止污染。n对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。烯薄膜。3 3、输液的配制与过滤、输液的配制与过滤n配制：配制：浓配法，常加入浓配法，常加入0.010.010.50.5针用活性炭针用活性炭n过滤：过滤：加压三级过滤法加压三级过滤法 （砂棒（砂棒G3G3滤球
29、滤球微孔滤膜）微孔滤膜）4 4、输液的灌封与灭菌、输液的灌封与灭菌n灌封：灌封：联动化机械化生产（联动化机械化生产（药液灌注药液灌注加膜加膜塞塞橡胶塞橡胶塞轧铝盖轧铝盖）n灭菌：灭菌：从配制到灭菌不超过从配制到灭菌不超过4h4h为宜，预热为宜，预热202030min30min防止爆瓶，防止爆瓶，F F0 0常用常用12min12min。四、输液的质量检查四、输液的质量检查 1 1、澄明度与微粒检查；、澄明度与微粒检查；2 2、热原与无菌检查；、热原与无菌检查；3 3、含量测定；、含量测定；4 4、pHpH检查；检查；5 5、渗透压检查。、渗透压检查。澄明度与微粒的问题澄明度与微粒的问题1.1.
30、异物与微粒的危害异物与微粒的危害 较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。芽肿等。2.2.微粒产生的原因及解决办法微粒产生的原因及解决办法n(1)(1)工艺操作中的问题：加强工艺过程管理；采用层流净工艺操作中的问题：加强工艺过程管理；采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措
31、施，使输液澄明度有很大提高。大提高。n(2)(2)橡胶塞与输液容器质量不好橡胶塞与输液容器质量不好 n(3)(3)原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。用的原辅料质量标准。五、存在的问题五、存在的问题1 1、澄明度问题、澄明度问题 微粒外观：微粒外观：碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等 危害：危害：血管栓塞、过敏反应、热原反应等血管栓塞、过敏反应、热原反应等 来源：来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置操作
32、、医院输液操作以及静脉滴注装置 2 2、染菌、染菌 外观：霉团、云雾状、浑浊产气等外观：霉团、云雾状、浑浊产气等 原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等 3 3、热原反应、热原反应 输液器和输液管道输液器和输液管道六、处方分析与制备六、处方分析与制备葡萄糖注射液葡萄糖注射液(glucose injection)(glucose injection)【处方处方】注射用葡萄糖注射用葡萄糖 50g 100g50g 100g 1%1%盐酸盐酸 适量适量 适量适量 注射用水加至注射用水加至 1000ml 1000ml1000ml 1000ml【制
33、法制法】按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成505060%60%的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约的活性炭，混匀，加热煮沸约1515分钟，趁热滤分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定pHpH及含量合及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，1153011530分钟热压灭分钟热压灭菌。菌。七、营养输液七、营养输液n由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠
34、途由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液胃肠外的全营养液(total parenteral nutrition)(total parenteral nutrition)。n这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫以又叫全静脉营养全静脉营养。n糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。输液、静脉注射脂肪
35、乳剂、复方氨基酸输液。(一一)复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液(输液输液)n必需氨基酸：必需氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等n半必需氨基酸：半必需氨基酸：精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相当低，新生儿往往不能自身合成当低，新生儿往往不能自身合成n非必需氨基酸：非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等n处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，而非必需氨基酸可加入一种或数种以补充氮素维持机体的而非必需氨基酸可加入一种或数
36、种以补充氮素维持机体的氮平衡。氮平衡。n只有只有L L型氨基酸才能被人体利用。型氨基酸才能被人体利用。复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液生产中出现的问题：生产中出现的问题：n澄明度：澄明度：影响澄明度的关键是原料纯度，一般均影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制。需反复精制。n稳定性：稳定性：主要表现为含量下降色泽变深，其中以主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显。变色最为明显。n影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、pHpH等，故输液要通氮气，调节等，故输液要通氮气，调节pHpH，加入抗氧剂等，加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入
37、，避光保存。措施，并避免金属离子混入，避光保存。(二二)静脉注射脂肪乳剂静脉注射脂肪乳剂n静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。n可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。n制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂。毒性低、乳化力强的乳化剂。n采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量
38、稳定的脂肪乳制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂。剂。1.1.质量要求质量要求n 80%80%粒径粒径11 m m，微粒大小均匀；不得有大于，微粒大小均匀；不得有大于3 3 m m的微粒。的微粒。n 成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。n 无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。2.2.原料和乳化剂的选择原料和乳化剂的选择n 原料常选用植物油，大豆油、麻油、红花油、棉子油等。原料常选用植物油，大豆油、麻油、红花油、棉子油等。n 静脉注射用脂肪乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及静脉
39、注射用脂肪乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克普朗尼克F-68(Pluronic F-68)F-68(Pluronic F-68)等数种。以卵磷脂为好。等数种。以卵磷脂为好。n 稳定剂常用油酸钠。稳定剂常用油酸钠。3.3.其他附加剂：其他附加剂：甘油、山梨醇、注射用水甘油、山梨醇、注射用水制 法n在配制罐中加适量水，加热至在配制罐中加适量水，加热至5555加乳化剂加乳化剂(如卵磷脂如卵磷脂)搅搅拌分散。拌分散。n甘油与稳定剂用水溶解，用甘油与稳定剂用水溶解，用0.20.2 m m膜滤过后加入罐中。膜滤过后加入罐中。n油油(如精制大豆油如精制大豆油)经经0.20.2 m m膜滤过后加入罐
40、中并搅拌均匀。膜滤过后加入罐中并搅拌均匀。n分散均匀的初乳液，用分散均匀的初乳液，用4040 m m滤膜滤过，然经高压乳乳匀机滤膜滤过，然经高压乳乳匀机进行两次乳化。进行两次乳化。n在搅拌下加水至足量，调在搅拌下加水至足量，调pHpH检查半成品。检查半成品。n经经1010 m m滤膜滤过、灌装。滤膜滤过、灌装。n充充N N2 2，加橡胶塞及压铝盖。用旋转高压灭菌器进行，加橡胶塞及压铝盖。用旋转高压灭菌器进行121121，F F0 0为为2020的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。n在在4 41010下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。下贮存，但是
41、不可冰冻，否则油滴变大。脂肪乳注射液脂肪乳注射液 【处方处方】精制大豆油精制大豆油 150 150g g (油相油相)精制大豆磷脂精制大豆磷脂 15 15g g (乳化剂乳化剂)注射用甘油注射用甘油 25 25g g (等渗调节剂等渗调节剂)注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml (溶剂溶剂)【制备制备】大豆磷脂大豆磷脂捣碎捣碎甘油、注射用水甘油、注射用水400400mlNmlN2 2，搅拌搅拌至半透明状至半透明状大豆油、注射用水大豆油、注射用水N N2 2下匀化多次下匀化多次过滤，分过滤，分装装涤纶膜、胶塞涤纶膜、胶塞加轧铝盖加轧铝盖预热预热9090，121121，灭菌，灭
42、菌1515minmin浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，4-104-10贮存。贮存。第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末一、概述一、概述 注射用无菌粉末注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适用于在水中不稳定性药物，特别是湿热敏感后注射。适用于在水中不稳定性药物，特别是湿热敏感的抗生素及生物技术药物。如青霉素的抗生素及生物技术药物。如青霉素G G、先锋霉素类及、先锋霉素类及一些医用酶制剂一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶胰蛋白酶、辅酶A)A)等。等。1 1、分类：、分类：冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得冷冻干燥
43、制品（冷冻干燥法制得)和无菌分和无菌分装产品装产品(用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等制得制得)。2 2、质量要求：、质量要求：粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。二、注射用无菌分装产品二、注射用无菌分装产品 将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中。洁净灭菌的小瓶或安瓿中。测定物料的理化性质：测定物料的理化性质：1.1.热稳定性：热稳定性：目的是确定产
44、品最后能否进行灭菌处理。目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。2.2.临界相对湿度：临界相对湿度：生产上分装室的相对湿度必须控制在分装生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。相对湿度以下，以免吸潮变质。3.3.粉末的晶型：粉末的晶型：粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。难掌握。4.4.粉末的松密度：粉末的松密
45、度：测定单位体积内药物的重量，便于分装。测定单位体积内药物的重量，便于分装。(一一)无菌粉末的分装及主要设备无菌粉末的分装及主要设备 1 1、原材料的准备、原材料的准备 n安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。n无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作行粉碎，过筛等操作。2 2、分装、分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后立即加盖封口；后立即加盖封口；用人工或机器分装及封口宜有局部层流用人工
46、或机器分装及封口宜有局部层流装置。装置。青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。叉污染。3 3、灭菌和异物检查、灭菌和异物检查n对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。灭菌，以确保安全。n对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。n异物检查一般在传送带上，用目检视。异物检查一般在传送带上，用目检视。4 4、印字包装：、印字包装：已实现机械化已实现机械化 5 5、设备：、设备：插管分装机、螺旋自
47、动分装机、真空插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。吸粉分装机等。(二二)存在的问题及解决措施存在的问题及解决措施 1 1、装量差异：、装量差异：物料流动性差导致，原因包括物料含物料流动性差导致，原因包括物料含水量、吸潮性、药物的晶态和粒度、比容及机械设备水量、吸潮性、药物的晶态和粒度、比容及机械设备性能等。性能等。2 2、澄明度问题：、澄明度问题：污染机会增加导致。应严格控制原污染机会增加导致。应严格控制原料质量及其处理方法和环境。料质量及其处理方法和环境。3 3、无菌度问题：、无菌度问题：无菌操作不慎导致。采用层流净化无菌操作不慎导致。采用层流净化装置。装置。4 4、吸潮变质：、吸
48、潮变质：胶塞透气性和铝盖松动导致。选择性胶塞透气性和铝盖松动导致。选择性能好的胶塞，轧盖后封蜡，防止水气透入。能好的胶塞，轧盖后封蜡，防止水气透入。三、注射用冻干制品 冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。此法制备。冷冻干燥的优点：冷冻干燥的优点：n可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不可
49、避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性；致变性；n产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；n含水量低，一般在含水量低，一般在1 13%3%范围内，同时干燥在真空中进范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；n产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少；会相对减少；n产品剂量准确，外观优良。产品剂量准确，外观优良。缺点：缺点：n溶剂不能随意选择；溶剂不能随意选择；n设备昂贵、能源消耗大、生产周期长。设备昂贵、
50、能源消耗大、生产周期长。（一）测定产品共熔点（一）测定产品共熔点n新产品冻干时，先应测出其新产品冻干时，先应测出其低共熔点低共熔点(eutectic point)(eutectic point)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。利进行。n低共熔点低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物混合物(低共溶混合物低共溶混合物)时的温度。时的温度。n测定低共熔点的方法测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制绘制步冷曲线步冷曲线
