1、2014年3月23日 药物制剂稳定性药物制剂稳定性第十三章药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性学习目标学习目标知识目标知识目标l 熟练掌握研究药物制剂稳定性的意义l 掌握制剂中化学降解的途径l 掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 药物制剂稳定性药物制剂稳定性 第三节 增加药物制剂化学稳定性的方法 第一节 概述 第二节 影响药物制剂化学稳定性的因素药物制剂稳定性药物制剂稳定性第一节第一节 概述概述药物制剂稳定性药物制剂稳定性 药物制剂稳定性（药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到使用期间，其外观形状、内含成分或使用剂量、崩解性能、溶出速度等方面发生变化的速度和程度。药
2、物制剂的稳定性第一节第一节 概述概述n 世界万物都处在由量变到质变的过程中。n 稳定性？n 稳定性：事物发生变化的速度和程度研究药物制剂稳定性的意义：药物制剂的稳定性1.控制药物制剂质量的重要指标之一2.制定药物制剂有效期的依据3.确保用药安全和有效4.新药研发质量的保证5.提高经济效益的保证 药物制剂的稳定性1.控制药物制剂质量的重要指标之一 药厂生产：每年对每种规格、每种内包材料的药品至少抽一个批次来进行持续稳定性考察。药物制剂的稳定性2.制定药物制剂有效期的依据 药物有效期（药物降解10%所需的时间）通过长期试验（252度，相对湿度60%10%）测定药物含量与时间之间的变化关系，得出此放
3、置条件下药品含量下降到标示量90%所需的时间。药物制剂的稳定性3.确保用药安全和有效 有效期内，药物的降解除了有效成分减少之外，降解产物当中的毒性物质是在增加的。药物制剂的稳定性4.新药研发质量的保证 原料、制剂新药稳定性研究资料是申报药品生产批件必备资料。药物制剂的稳定性5.提高经济效益的保证 减少药品不稳定带来的经济损失。u 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目 药物制剂的稳定性剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性状性状、熔点、熔点、含量含量、有关物质有关物质、吸湿性以及根据品种性、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目质选定的考察项目片剂片剂性状、含量、有关物质、性状
4、、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂注射剂性状、含量、性状、含量、pH值、值、可见异物可见异物、有关物质，应考察、有关物质，应考察无菌无菌栓剂栓剂性状、含量、性状、含量、融变时限融变时限、有关物质、有关物质软膏剂软膏剂性状、均匀性、含量、性状、均匀性、含量、粒度粒度、有关物质、有关物质乳膏剂乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象分层现象u 稳
5、定性重点考察项目稳定性重点考察项目 药物制剂的稳定性剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目凝胶剂凝胶剂性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分层现象层现象眼用制剂眼用制剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度丸剂丸剂性状、含量、有关物质，性状、含量、有关物质，溶散时限溶散时限糖浆剂糖浆剂性状、含量、
6、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值值口服溶液剂口服溶液剂 性状、含量、色泽、澄清度、有关物质性状、含量、色泽、澄清度、有关物质口服乳剂口服乳剂性状、含量、检查有无分层、有关物质性状、含量、检查有无分层、有关物质u 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目 药物制剂的稳定性剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目口服混悬剂口服混悬剂性状、含量、性状、含量、沉降体积比沉降体积比、有关物质、有关物质、再分散性再分散性散剂散剂性状、含量、性状、含量、粒度粒度、有关物质、外观均匀度、有关物质、外观均匀度气雾剂气雾剂泄漏率、泄漏率、每瓶主药含量每瓶主药含量、有关物质
7、、每瓶总揿次、有关物质、每瓶总揿次、每每揿主药含量揿主药含量、雾滴分布雾滴分布粉雾剂粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾雾粒分布粒分布喷雾剂喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布雾滴分布颗粒剂颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性性状、含量、粒度、有关物质、溶化性u 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目 药物制剂的稳定性剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目贴剂贴剂（透皮贴剂）（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力性状、含量、有关物质、释放度、黏附力
8、冲洗剂、洗剂、冲洗剂、洗剂、灌肠剂灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度涂剂、涂膜剂、涂剂、涂膜剂、搽剂搽剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂耳用制剂性状、含量、有关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体性状、含量、有关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂鼻用制剂性状、性状、pH值、含量、有关物
9、质；鼻用散剂、喷雾剂与值、含量、有关物质；鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查半固体制剂分别按相关剂型要求检查药物制剂稳定性药物制剂稳定性n三方面三方面 药物制剂稳定性的研究范围药物制剂稳定性的研究范围n氨苄西林水溶液贮存过程中内酰胺环开裂聚合生产二聚体（）n某阿司匹林肠溶片留样放置半年后经测定体外溶出度此项指标不合格（）n糖浆剂霉变（）药物制剂稳定性药物制剂稳定性A 化学稳定性B 物理稳定性C 生物稳定性ABC化学稳定性化学稳定性n 药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。药物制剂稳定性药物制剂稳定性例如.盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、硫酸阿托品等酯类
10、药物；青霉素等酰胺类药物等的水解反应 维生素C等烯醇类药物发生的氧化反应 氨苄西林水溶液贮存过程中内酰胺环开裂聚合生产二聚体的聚合反应的等。物理稳定性物理稳定性n制剂在生产、贮存过程中物理性能方面（晶型、粒径、崩解时限、溶出曲线等）发生改变的一类变化。n原因：n自身不稳定（酒剂陈化，放置中出现颗粒析出沉淀；混悬剂放置过程中产生的结块现象）；n化学或生物学不稳定引起（乳剂霉败出现的破裂现象）药物制剂稳定性药物制剂稳定性生物学稳定性生物学稳定性n药物制剂受到微生物的污染而发生变质、腐败、或出现热原、微生物超标等现象的一类变化。n 特别是含糖（糖浆剂、中药丸剂中的蜜丸等）、蛋白质（人血白蛋白注射液）
11、等营养性成分的药物制剂极易被微生物污染而变质。药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂化学稳定性药物制剂化学稳定性化学降解途径化学降解途径n水解水解（pH 的影响）的影响）n氧化氧化药物制剂稳定性药物制剂稳定性化学降解途径化学降解途径n其他反应其他反应多项选择题多项选择题n1、药物制剂稳定性研究的范围包括_。A.物理稳定性 B.化学稳定性 C.生物稳定性 D.生物利用度稳定性 药物制剂稳定性药物制剂稳定性答案ABC多项选择题多项选择题n2、药物降解主要途径是氧化的有_。A.酯类 B.酚类 C.烯醇类 D.酰胺类 药物制剂稳定性药物制剂稳定性答案BC思考题思考题n肾上腺素
12、注射液需用氮气饱和的注射用水配制，为什么？n盐酸普鲁卡因的剂型由注射液改成冻干粉针后剂型上有何优势？为什么要改剂型？药物制剂稳定性药物制剂稳定性n肾上腺素注射液需用氮气饱和的注射用水配制，为什么？n氮气为惰性气体，饱和后的注射用水可排除氧气引起的肾上腺素氧化反应药物制剂稳定性药物制剂稳定性n盐酸普鲁卡因的剂型由注射液改成冻干粉针后剂型上有何优势？为什么要改剂型？n盐酸普鲁卡因是含有酯键结构的药物，其水溶液易水解变质，改成冻干粉针后，避免了贮存过程中因水解导致的变质现象。冻干粉针的优势就在于可提高对水敏感的药物的稳定性。药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性第二节第二节 影响药
13、物制剂化学稳定性影响药物制剂化学稳定性的因素的因素n处方因素处方因素n外界因素外界因素药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n pH的影响的影响(专属酸碱催化专属酸碱催化-H+,OH-)药物制剂稳定性药物制剂稳定性u 广义酸碱催化的影响 处方因素处方因素药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n溶剂的影响溶剂的影响主要是介电常数（主要是介电常数（）的）的影响影响kZAZB 药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n基质或赋型剂基质或赋型剂药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n温度温度 K=AeE/RT K：反应速度常数 A：频率因子 E：活化能 R：气体常
14、数 T：绝对温度药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n光线光线hv药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n空气（氧气）空气（氧气）v 溶液中：煮沸（100水中不含氧气）或 以惰性气体（CO2、N2）饱和溶液v 容器中：充惰性气体（CO2、N2）或抽真空v 油溶性：BHA、BHT等v 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐等v 抗氧剂的协同剂：枸橼酸、酒石酸等v 注意适用条件药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n金属离子金属离子药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n湿度与水分湿度与水分药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n包装材料包装材料-贮存过程中贮存过程中v玻璃，释放碱性物质、碎片脱落，棕色玻璃v塑料，透湿、透气、吸着性v金属v橡胶-塞子、垫圈等 药物制剂的稳定性n 药物制剂稳定化的其他方法u 改进药物剂型或生产工艺改进药物剂型或生产工艺 u 制成难溶性盐制成难溶性盐
