1、原发性肝癌预防研究进展原发性肝癌预防研究进展l2005年全球新发626000例 死亡598000例中国人占55l死亡顺位仅次于胃癌占第二位 预后仍差预后仍差 极需重视预防极需重视预防公认的发病因素：肝炎病毒感染 黄曲霉 毒素摄入 饮用不洁水“防霉防霉 改水改水 防肝炎防肝炎”嗜酒 吸烟 血色病 缺硒 肥胖 螺杆菌感染我国肝癌病人95与10有乙肝、丙肝病 毒感染1990年起乙肝疫苗计划免疫 96.9与50.8城乡儿童已经接种效果肯定：0.70：9.09 10-9.09作出结论恐为时尚早 历史对照而非随机分组对照儿童肝癌发病与成人不尽相同 结果尚难推断于成人 不过仍然令人鼓午不过仍然令人鼓午l进一
2、步推广儿童计划免疫l切实监察免疫效果 抗HBs=10mIU/ml 才有保护效果 复种与加强l乙肝高危对象的保护 病人家属 医务人员 垂直传递垂直传递 是乙肝病毒慢性感染状态的主要来源 与肝癌相关的乙肝主要感染形式宫内感染宫内感染、产时、产后感染产时、产后感染宫内感染 依母血 HBVDNA的高低约10-40 HBV DNA 10的4次方拷贝的宫内感率2.6倍 于一般感染者宫内感染90源于母亲父亲的精液中亦可能携带乙肝病毒全国每年出生全国每年出生16万万-20万宫内感染婴儿万宫内感染婴儿l乙肝疫苗对这些婴儿已经无济于事l90%以上形成慢性感染状态在所难免l发生肝硬化、肝癌的机率至少25l这些婴儿长
3、大成人结婚生育 将使乙肝病毒世代相传绵延不绝l准备生育之准父母应作HBV DNA检查 如HBV DNA增高应先作抗病毒治疗l自妊娠28周起每2-4周应注射乙肝免疫球蛋白使 胎儿获得被动免疫l婴儿出生后第二第四周仍应注射乙肝免疫球蛋 白及按规定注射乙肝疫苗l妊娠后期服用拉米呋啶是安全的l妊娠期间避免性生活可以避免可以避免90的宫内感染的宫内感染l对于采用剖宫产以减少产时感染的意见 尚未统一l也尚未强调只能人工喂养 不过多年来已经认为HBeAg阳性的 母亲不宜哺乳l我国丙肝感染率3.2 估计受感染人数 l 为4000万l丙肝病毒慢性感染者发展为肝硬化、肝 l 癌的机率更高、更快l慎用血制品 杜绝医
4、源性感染l黄曲霉毒素的致肝癌作用在啮齿动物中 已获证实l在灵长类动物中可能作用不强l大量流行病学资料证明黄曲霉毒素B1与 人肝癌关系密切l黄曲霉毒素B1与乙肝病毒的致癌作用可 能有协同性l长年饮用不洁水与肝癌发病相关l已证明微囊藻、节球藻毒素microcystin、nodularin等有肝毒性及促癌作用l此类毒素与黄曲霉毒素有协同致癌作用 近年有报导直指nodularin为致癌物 是肝癌的重要病因l自上世纪70年代起改进水质的措施在某些肝癌 高发区似已见肝癌发病率有下降之势酒精在肝癌发病中起促进作用 乙肝病毒慢性感染者如飲酒肝癌发病 率增高两倍近年发现无肝炎病毒感染的酒精性肝硬化 亦有一定的癌
5、变率故酒精应为致癌物质禁酒在肝癌的预防中是不能忽视的吸烟者与不吸烟者相比 肝癌的相对危险度为2预防肝癌的措施中应包括禁烟丹麦报告肥胖者发生肝癌的相对危险度1.9美国报告女性为1.60 男性4.52非酒精性脂肪性肝炎为先决条件 脂肪为肝毒性物质或许也确有此可能控制飲食 提倡运动 有益健康 或亦有益于肝癌的预防 近年多有报告在肝癌组织中发现螺杆菌抗原16SrRNA-mRNA，而肝硬化组织中则无。肝癌与螺杆菌感染有关？是幽门螺杆菌而非肝螺杆菌？加强飲食卫生提倡分食制或許也可有助于肝癌的预防l血色病为铁沉着症与肝癌的发病有关l铜代谢异常涉及肝脏 但未见与肝癌相关报告l缺硒地区肝癌发病率高 补硒的干预试
6、验似乎见些效果l多饮咖啡可防肝癌？多饮咖啡可防肝癌？l每天每天4-6杯？杯？l姑且听之吧姑且听之吧原发性胆管细胞性肝癌 与华支睾吸虫感染有关 曾有控制 近年又多流行 纠正不良飲食习惯 加強粪便管理 肝内胆管结石合併慢性感染亦有关系 积极处理此类疾病亦有防癌意义l 随着对乙肝、丙肝病毒抗病毒治疗的进展，已明确提出抗病毒治疗的目的便在“延缓病情的发展、预防肝硬化、肝癌等併发症的发生”。抗病毒治疗可以预防肝癌。即发病学预防。理论上应是如此，但确切的证据尚待进一步研究。肝癌的治疗目前仍以手术切除为首肝癌的治疗目前仍以手术切除为首选之方案，唯有早期病例才有手术切除选之方案，唯有早期病例才有手术切除之可能
7、，术后也才有根除之可能。肝癌之可能，术后也才有根除之可能。肝癌的临床预防，即早发现、早诊断、早治的临床预防，即早发现、早诊断、早治疗，对挽救病人的生命至关重要。疗，对挽救病人的生命至关重要。肿瘤学上已有宫颈癌、乳腺癌等在肿瘤学上已有宫颈癌、乳腺癌等在临床预防方面取得成功的范例，通过临临床预防方面取得成功的范例，通过临床预防工作一些国家和地区的宫颈癌或床预防工作一些国家和地区的宫颈癌或乳腺癌的死亡率已经明显降低。我国在乳腺癌的死亡率已经明显降低。我国在宫颈癌临床预防方面所取得的成就举世宫颈癌临床预防方面所取得的成就举世瞩目。瞩目。预后严重的高发肿瘤；预后严重的高发肿瘤；有能被检出的临床前有能被检
8、出的临床前(最好是播散前最好是播散前)期期;有有效的早期检出的方法；有有效的早期检出的方法；若早期发现有被治愈的可能；若早期发现有被治愈的可能；l早期早期(临床前或播散前期临床前或播散前期)即呈阳性结果；即呈阳性结果；敏感且特异；敏感且特异；简便且价廉；简便且价廉；可接受性强。可接受性强。l 肝癌的临床预防工作为我国学者于肝癌的临床预防工作为我国学者于70年代初所首创。年代初所首创。l 我们认为肝癌应是符合上列特征的我们认为肝癌应是符合上列特征的肿瘤，而甲胎蛋白（肿瘤，而甲胎蛋白（AFP）与实时超声）与实时超声的联合检测，则是符合上列要求的检查的联合检测，则是符合上列要求的检查方法。方法。经过
9、经过30余年的努力我国的肝癌二级预防工余年的努力我国的肝癌二级预防工作取得了相当的成绩。整个工作已经从初试到作取得了相当的成绩。整个工作已经从初试到成熟，从粗放到集约。成熟，从粗放到集约。对对35岁或岁或40岁以上的乙肝、丙肝病毒感染岁以上的乙肝、丙肝病毒感染者，以检测者，以检测AFP与作实时超声检查相结合的方与作实时超声检查相结合的方法，每半年作一次筛查，可达到肝癌早期发现法，每半年作一次筛查，可达到肝癌早期发现的目的。的目的。1关于高危对象的划定：1.性别与年龄：在肝癌高发区肝癌患者男女 之比约3到4比1，故可将女性考虑在其 中。高发区发病较早，宜从35岁起列为 筛查对象。2.肝癌有家族聚
10、集倾向，不过多体现为肝炎 病毒感染的聚集。3.应明确将抗HCV阳性者列入。4.有报道 HBV DNA 10的5次方拷贝/ml並 持续10年以上者为肝癌的最高危人群。5.白细胞抗原系统Dr7、Dr8亚型阳性、的 乙肝患者易呈慢性感染状态並多癌变。6.HBV基因型C者较其他基因型者癌变率 高5.11倍。为进一步划定肝癌高危对像的依据？l问题是：l1.确定高危对像的过程增加了筛查的成本2.缩小了筛查的范囲在减少成本的同时增 l 加了漏检率l 未必是上策未必是上策l最近欧洲的一项肝癌筛查指南指出：单用适时 l 超声检查即可，不主张合用AFP。l欧洲肝癌病人AFP阳性率较低，我国肝癌病人l AFP阳性率
11、虽有下降，但仍达60%，而且 l 特异性高。l超声检查肝脏有定盲区。l 超声检查受制于设备及检查者的经验。我国仍应合用我国仍应合用AFP检查检查l一、以生存期的延长来评价临床预防的以生存期的延长来评价临床预防的效果应充分考虑效果应充分考虑“超前时超前时”(lead time)的的影响，即因筛查提前发现而导致的病程影响，即因筛查提前发现而导致的病程表象上的延长。表象上的延长。l 肝癌筛查而导致肝癌被提前发现的肝癌筛查而导致肝癌被提前发现的超前时为超前时为0.45年年(5.4月月)。筛查发现的亚临床肝癌术后筛查发现的亚临床肝癌术后5年生存年生存率达率达72.9%，即近，即近3/4的病例生存的病例生
12、存5年以上，年以上，当然绝非当然绝非0.45年超前时所导致的生命延长年超前时所导致的生命延长。评价临床预防应採用的指标为死亡率评价临床预防应採用的指标为死亡率的下降。的下降。l二、耗费与效益的问题。通过肝癌二级预防的耗费与效益的问题。通过肝癌二级预防的工作，挽救了肝癌病人的生命，效益难以用金工作，挽救了肝癌病人的生命，效益难以用金钱来衡量。通常用钱来衡量。通常用“投入产出比投入产出比”来评估，在来评估，在高危对象中筛查肝癌每检出一例肝癌约花费高危对象中筛查肝癌每检出一例肝癌约花费12600元人民币。但考虑到治疗早期病人要比元人民币。但考虑到治疗早期病人要比治疗晚期病人花费要少，从宏观上并不增加
13、肝治疗晚期病人花费要少，从宏观上并不增加肝癌防治的费用。癌防治的费用。l三、肝癌筛查能检出早期肝癌的事实已被公认，三、肝癌筛查能检出早期肝癌的事实已被公认，但筛查对临床预防的贡献仍有不同的观点。但筛查对临床预防的贡献仍有不同的观点。国外有的学者认为尽管检出早期肝癌，仍国外有的学者认为尽管检出早期肝癌，仍不能改善肝癌的预后。我们相信这是与对检出不能改善肝癌的预后。我们相信这是与对检出病例的处理有关。肝癌治疗的远期疗效以手术病例的处理有关。肝癌治疗的远期疗效以手术切除为最好。筛查检出早期病例、手术切除机切除为最好。筛查检出早期病例、手术切除机会增多，术后的会增多，术后的5年生存率当然就高。反之，年生存率当然就高。反之，若无充分的治疗若无充分的治疗(主要是指手术切除主要是指手术切除)，则临床，则临床预防的价值自然不能充分体现。预防的价值自然不能充分体现。l 肝癌的二级预防工作为我国学者所肝癌的二级预防工作为我国学者所首创。经过首创。经过30多年的努力，应该说技术多年的努力，应该说技术已经成熟，价值亦可肯定。在肝癌的病已经成熟，价值亦可肯定。在肝癌的病因与发病学预防尚未完善之时，实应大因与发病学预防尚未完善之时，实应大力推广，为拯救更多的肝癌病人而努力。力推广，为拯救更多的肝癌病人而努力。
