1、缺血缺血再灌注损伤再灌注损伤Ischemia-Reperfusion Injury第十章第十章心脏介入手术心脏介入手术经皮冠状动脉腔内经皮冠状动脉腔内成形术（成形术（PTCA）放置支架放置支架PTCAPTCA结合支架支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高 冠脉支架置入前后冠脉支架置入前后实验与临床资料证明实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的有可能造成更严重的心肌损伤心肌损伤1967年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。经过一定时间缺血的组织器官的功能和结构经过一定时间缺血的组织器官的功能和结构,在得
2、到血液再灌注时出现了明显的障碍在得到血液再灌注时出现了明显的障碍,甚至发甚至发生了不可逆的损伤变化生了不可逆的损伤变化,这种现象称为这种现象称为。由此。由此引起的临床疾病称引起的临床疾病称再灌注综合征再灌注综合征(reperfusion syndrome)机体的许多器官都可发生再灌注损伤。其中对机体的许多器官都可发生再灌注损伤。其中对心脏的研究较多。心脏的研究较多。缺血缺血再灌注损伤（再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）第一节第一节 IRIIRI原因和影响因素原因和影响因素原因原因 引起血流重新恢复的因素：引起血流重新恢复的因素：影响因素影响因素 1.缺血时间：
3、一定范围缺血时间：一定范围 2.侧支循环：建立难易侧支循环：建立难易 3.对氧的需求程度对氧的需求程度：越大越易损伤：越大越易损伤 4.再灌注条件：再灌注条件：休克、溶栓、心脏手术、心肺复苏、器官移植等休克、溶栓、心脏手术、心肺复苏、器官移植等钙反常钙反常（calcium paradoxcalcium paradox）：）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2 2分钟后再以含钙溶液灌注时，分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化氧反常氧反常（oxygen paradoxoxygen pa
4、radox）：）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重复，反而更趋严重pHpH反常反常（pH paradoxpH paradox）：）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为称为pHpH反常。反常。低压、低温、低流、低低压、低温、低流、低pH、低、低Ca2+、Na+、高、高Mg2+、K+第二节第二节 缺血缺血再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的
5、发生机制 根据大量实验与临床研究，目前对再灌根据大量实验与临床研究，目前对再灌注损伤认为主要与注损伤认为主要与自由基自由基损伤及损伤及钙超载钙超载有关有关;而而微血管损伤微血管损伤和和白细胞激活白细胞激活在发病在发病中起重要作用中起重要作用一一 自由基自由基 (Free Radical)的作用的作用(一）自由基的概念、类型：一）自由基的概念、类型：自由基自由基(Free Radical)：在外层电子轨道上有单个不配对电子的原子、原子团和分在外层电子轨道上有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称子的总称 1.氧自由基：氧自由基：由氧诱发的自由基由氧诱发的自由基 如：超氧阴离子（如：超氧阴离子（
6、O 2.）、羟自由基（羟自由基（OH）等等 活性氧（活性氧（reactive oxygen)：氧自由基、单线态氧：氧自由基、单线态氧1O2、H2O2等。等。2.脂性氧自由基脂性氧自由基：是氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用生成的中间代谢产物：是氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用生成的中间代谢产物 如：如：烷氧自由基烷氧自由基 LO.,烷过氧自由基烷过氧自由基 LOO.3.其它：其它：氯自由基（氯自由基（Cl）、甲基自由基（、甲基自由基（CH3）单线态氧：单线态氧：氧分子吸收能量，使一个外层电子从基态进行电子自旋反转，氧分子吸收能量，使一个外层电子从基态进行电子自旋反转，从而形成不稳定的激发态电子。从而
7、形成不稳定的激发态电子。细胞色素氧化酶：细胞色素氧化酶：98的氧通过线粒体细胞色素氧化酶系统获得的氧通过线粒体细胞色素氧化酶系统获得4 个电子，个电子，还原成水，还原成水，12经单电子还原生成经单电子还原生成O 2.，这是其它自这是其它自由基和活性氧产生的基础。由基和活性氧产生的基础。O2O 2.H2O2OH.H2O.e-e-/H+H2Oe-/2H+e-/H+黄嘌呤氧化酶：黄嘌呤氧化酶：催化的反应是催化的反应是O 2.产生的另一重要来源产生的另一重要来源超氧化物岐化酶（超氧化物岐化酶（superoxide dismutase,SOD）OH是最活跃最强力的氧自由基是最活跃最强力的氧自由基Habe
8、rWeiss反应：反应：O2.和歧化物和歧化物H2O2相互作用产生相互作用产生 OH的反应。（慢）的反应。（慢）Fenton反应反应:Fe3+或或Cu2+离子催化的离子催化的HaberWeiss 反应。（快）反应。（快）机体内抗氧化酶类：机体内抗氧化酶类：超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）；）；谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-PX）过氧化氢酶（过氧化氢酶（catalase,CAT）H2O2+2GSH 2H2O+GSSGGSH-PX2H2O2 2H2O+O2CAT非酶类抗氧化剂：非酶类抗
9、氧化剂：维生素维生素C、维生素、维生素E、类胡萝卜素等、类胡萝卜素等（二）氧自由基生成增多的机制（二）氧自由基生成增多的机制l黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）形成增多形成增多l 中性粒细胞的大量聚集和激活中性粒细胞的大量聚集和激活l 线粒体功能受损线粒体功能受损l 儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化（二）氧自由基生成增多的机制（二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多的形成增多 正常：正常：XO(10%)/XD(90%)存在部位：毛细血管内皮细胞存在部位：毛细血管内皮细胞 反应过程：反应过程：缺血再灌缺血再灌 细胞内钙增加细胞内钙增加 激活钙依赖性蛋激活
10、钙依赖性蛋白酶白酶 XD大量转变为大量转变为XO；缺血缺血 ATP ADP AMP 次黄嘌呤次黄嘌呤 （二）氧自由基生成增多的机制（二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多的形成增多 正常：正常：XO(10%)/XD(90%)存在部位：毛细血管内皮细胞存在部位：毛细血管内皮细胞 反应过程：反应过程：缺血再灌缺血再灌 细胞内钙增加细胞内钙增加 激活钙依赖性蛋激活钙依赖性蛋白酶白酶 XD大量转变为大量转变为XO；缺血缺血 ATP ADP AMP 次黄嘌呤次黄嘌呤 （二）氧自由基生成增多的机制（二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）的形
11、成增多的形成增多 正常：正常：XO(10%)/XD(90%)存在部位：毛细血管内皮细胞存在部位：毛细血管内皮细胞 反应过程：反应过程：缺血再灌缺血再灌 细胞内钙增加细胞内钙增加 激活钙依赖性蛋激活钙依赖性蛋白酶白酶 XD大量转变为大量转变为XO；缺血缺血 ATP ADP AMP 次黄嘌呤次黄嘌呤 （二）氧自由基生成增多的机制（二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多的形成增多 正常：正常：XO(10%)/XD(90%)存在部位：毛细血管内皮细胞存在部位：毛细血管内皮细胞 反应过程：反应过程：缺血再灌缺血再灌 细胞内钙增加细胞内钙增加 激活钙依赖性蛋激活钙依赖
12、性蛋白酶白酶 XD大量转变为大量转变为XO；缺血缺血 ATP ADP AMP 次黄嘌呤次黄嘌呤 （二）氧自由基生成增多的机制（二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多的形成增多 正常：正常：XO(10%)/XD(90%)存在部位：毛细血管内皮细胞存在部位：毛细血管内皮细胞 反应过程：反应过程：缺血再灌缺血再灌 细胞内钙增加细胞内钙增加 激活钙依赖性蛋激活钙依赖性蛋白酶白酶 XD大量转变为大量转变为XO；缺血缺血 ATP ADP AMP 次黄嘌呤次黄嘌呤 （二）氧自由基生成增多的机制（二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多
13、的形成增多 正常：正常：XO(10%)/XD(90%)存在部位：毛细血管内皮细胞存在部位：毛细血管内皮细胞 反应过程：反应过程：缺血再灌缺血再灌 细胞内钙增加细胞内钙增加 激活钙依赖性蛋激活钙依赖性蛋白酶白酶 XD大量转变为大量转变为XO；缺血缺血 ATP ADP AMP 次黄嘌呤次黄嘌呤 （二）氧自由基生成增多的机制（二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多的形成增多 正常：正常：XO(10%)/XD(90%)存在部位：毛细血管内皮细胞存在部位：毛细血管内皮细胞 反应过程：反应过程：缺血再灌缺血再灌 细胞内钙增加细胞内钙增加 激活钙依赖性蛋激活钙依赖性蛋白
14、酶白酶 XD大量转变为大量转变为XO；缺血缺血 ATP ADP AMP 次黄嘌呤次黄嘌呤 （二）氧自由基生成增多的机制（二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多的形成增多 正常：正常：XO(10%)/XD(90%)存在部位：毛细血管内皮细胞存在部位：毛细血管内皮细胞 反应过程：反应过程：缺血再灌缺血再灌 细胞内钙增加细胞内钙增加 激活钙依赖性蛋激活钙依赖性蛋白酶白酶 XD大量转变为大量转变为XO 缺血缺血 ATP ADP AMP 次黄嘌呤次黄嘌呤 XO在氧自由基生成增多中的作用在氧自由基生成增多中的作用 2.中性粒细胞的大量聚集和激活中性粒细胞的大量聚集和激
15、活：缺血缺血 细胞膜损伤细胞膜损伤 释放趋化因子和炎症介质释放趋化因子和炎症介质 中性中性粒细胞聚集、激活粒细胞聚集、激活 释放大量氧自由基（此时氧耗量显释放大量氧自由基（此时氧耗量显著增加著增加 呼吸爆发呼吸爆发）中性粒细胞激活时中性粒细胞激活时7090的氧经细胞内的的氧经细胞内的NADPH氧化酶氧化酶和和NADH氧化酶的作用形成氧自由基，用于杀灭病原微生物氧化酶的作用形成氧自由基，用于杀灭病原微生物3.线粒体功能受损线粒体功能受损缺氧缺氧 ATP减少减少 线粒体线粒体Ca 2+超载超载 线粒体功线粒体功能受损能受损 细胞色素氧化酶系统功能失调细胞色素氧化酶系统功能失调 经经单单电子还原电子
16、还原生成的氧自由基增多生成的氧自由基增多 经经4电子还原电子还原形形成的水减少。成的水减少。锰锰-超氧化物歧化酶含量减少：自由基清除减少超氧化物歧化酶含量减少：自由基清除减少4.儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化缺血时儿茶酚胺释放增加；缺血时儿茶酚胺释放增加；儿茶酚胺的氧化可以产生氧自由基；儿茶酚胺的氧化可以产生氧自由基；（三）自由基的损伤作用（三）自由基的损伤作用1.细胞膜脂质过氧化（细胞膜脂质过氧化（lipid peroxidation):（三）自由基的损伤作用（三）自由基的损伤作用a.破坏膜的正常结构：细胞膜流动性下降，通破坏膜的正常结构：细胞膜流动性下降，通透性增加；透性增加；b.间
17、接抑制膜蛋白功能：钠泵、钙泵、细胞信间接抑制膜蛋白功能：钠泵、钙泵、细胞信 号转导；号转导；c.激活磷脂酶激活磷脂酶C、D，促进自由基及其它生物活促进自由基及其它生物活性物质（性物质（PG、LTs、TX）生成；生成；d.减少减少ATP生成：线粒体膜脂质过氧化生成：线粒体膜脂质过氧化 1.膜脂质过氧化（膜脂质过氧化（lipid peroxidation):膜磷脂双键膜磷脂双键被氧化被氧化2.抑制蛋白质的功能：抑制蛋白质的功能：细胞结构蛋白、细胞内酶的巯基及氨基酸侧链氧细胞结构蛋白、细胞内酶的巯基及氨基酸侧链氧化化 蛋白质交联、酶活性受抑蛋白质交联、酶活性受抑3.破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体主
18、要表现为：主要表现为：碱基羟化、碱基羟化、DNA断裂，（脱氧核糖断裂，（脱氧核糖转变为核糖转变为核糖 复制障碍）复制障碍）导致染色体畸变，细胞导致染色体畸变，细胞死亡。这种作用死亡。这种作用80%为为OH 所致所致二、钙超载二、钙超载 （calcium overload)氧反常、钙反常、氧反常、钙反常、pH反常均可见细胞内钙浓度反常均可见细胞内钙浓度增加，形成钙超载。增加，形成钙超载。细胞内钙浓度与细胞受损程度成正相关细胞内钙浓度与细胞受损程度成正相关钙超载钙超载（calcium overload）：各种原因引起的细各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能胞内钙含量异常增多并
19、导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。代谢障碍的现象。目前认为细胞内外钙平衡失调是造成细胞内钙超负目前认为细胞内外钙平衡失调是造成细胞内钙超负荷的关键，主要原因是荷的关键，主要原因是钙内流增加钙内流增加，而不是外流减少。，而不是外流减少。细胞内钙代谢：细胞内钙代谢：细胞内钙代谢内外浓度差：内外浓度差：1万倍万倍钙超载的发生机制钙超载的发生机制（一）（一）Na+Ca 2+交换增加：交换增加：(主要机制主要机制)1.细胞内高细胞内高Na+对对Na+-Ca 2+交换蛋白的直接激活：交换蛋白的直接激活：缺血缺血细胞内细胞内ATP 钠泵失活钠泵失活 Na+再灌注后再灌注后恢复能量供应恢复能量供应 Na+
20、-Ca 2+交换交换2.细胞内高细胞内高H+对对Na+-Ca 2+交换蛋白的间接激活：交换蛋白的间接激活：缺血缺氧缺血缺氧 细胞内酸中毒细胞内酸中毒 增加，再灌增加，再灌注时细胞内外形成注时细胞内外形成pH梯度差，激活梯度差，激活-Na+交换交换 3.蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)活化活化 Na+Ca 2+交换交换 1受体激活受体激活蛋白蛋白Gq 磷脂酶磷脂酶C PIP2 分解分解IP3 、DG IP3 Ca 2+释放释放 DG PKC激活激活Na+交换交换 Na+Ca 2+交换交换受体激活：受体激活：ATPcAMP L-钙通道开放钙通道开放PKC活化 Na+Ca 2+交换交换（二）生物膜损伤，
21、钙通透性增强：（二）生物膜损伤，钙通透性增强：细胞膜损伤：细胞膜损伤：外板和糖被分离外板和糖被分离 Ca 2+Ca 2+激活磷脂酶，膜磷脂降解，膜通透性激活磷脂酶，膜磷脂降解，膜通透性 自由基损伤自由基损伤膜通透性膜通透性线粒体、肌浆网损伤：线粒体、肌浆网损伤：线粒体损伤，线粒体损伤，ATP生成减少，线粒体及肌浆网膜上钙泵生成减少，线粒体及肌浆网膜上钙泵失活，钙的摄取下降；失活，钙的摄取下降；钠泵功能障碍使细胞内钠泵功能障碍使细胞内Na+增多，增多，Na+Ca 2+交换增强；交换增强；1、激活钙依赖性蛋白酶：、激活钙依赖性蛋白酶：XD XO,促进促进FR的生成的生成;2、激活、激活ATPase
22、,ATP水解增加，细胞内酸中毒；水解增加，细胞内酸中毒；3、激活蛋白酶和磷脂酶、激活蛋白酶和磷脂酶-造成细胞损害；造成细胞损害；4、激活核酶，引起染色体损伤；、激活核酶，引起染色体损伤；5、损伤线粒体、损伤线粒体,ATP生成减少；生成减少；6、再灌注性心律失常：、再灌注性心律失常：Na+/Ca2+交换，迟后除极交换，迟后除极;7、肌原纤维过度收缩：、肌原纤维过度收缩：恢复能量供应、钙超载恢复能量供应、钙超载-肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩 缺血缺血再灌注使缺血期堆积的再灌注使缺血期堆积的H+迅速移出、迅速移出、减少减少H+对心肌的抑制作用对心肌的抑制作用钙超载引起再灌注损伤的钙超载引起再灌注
23、损伤的可能可能机制机制钙超负荷激活多种酶钙超负荷激活多种酶-造成细胞损害造成细胞损害 在大多数可见细胞中，心肌纤维的横纹丢失，细胞在大多数可见细胞中，心肌纤维的横纹丢失，细胞核模糊。注意在纤维上有许多无规律暗红的呈波浪状的核模糊。注意在纤维上有许多无规律暗红的呈波浪状的收缩带经过。收缩带经过。收缩带坏死：收缩带坏死：三三 微血管的损伤和白细胞的作用微血管的损伤和白细胞的作用（一）再灌注时，血管内皮细胞损伤与白细胞激活的机制：（一）再灌注时，血管内皮细胞损伤与白细胞激活的机制：1、血管内皮细胞损伤的机制：、血管内皮细胞损伤的机制：2、白细胞激活的机制：、白细胞激活的机制：1）粘附分子大量释放、合
24、成增加；）粘附分子大量释放、合成增加；2）膜磷脂降解）膜磷脂降解,释放趋化因子释放趋化因子:如白三烯、如白三烯、PAF；3）白细胞本身释放具有趋化作用的炎症介质；白细胞本身释放具有趋化作用的炎症介质；粘附分子（粘附分子（adhesion molecule）：）：细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血小板内皮细胞粘附分子等，在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。（二）血管内皮和中性粒细胞介导的缺血再灌损伤二）血管内皮和中性粒细胞介导的缺血再灌损伤1.微血管损伤：微血管损伤：微血管血液流变学的改变：白细胞粘附；微血
25、管血液流变学的改变：白细胞粘附；无复流现象无复流现象（no-reflow phenomenon）:缺血组织缺血组织 恢复血液恢复血液 供应后，部分缺血组织不能得到充分供应后，部分缺血组织不能得到充分的血液灌流的血液灌流微血管口径的改变：内肿、外压、缩血管物质释放；微血管口径的改变：内肿、外压、缩血管物质释放；微血管通透性增高：自由基损伤、中性粒细胞粘附；微血管通透性增高：自由基损伤、中性粒细胞粘附；2.细胞损伤：细胞损伤：激活的中性粒可产生氧自由基或释放溶酶体酶，损激活的中性粒可产生氧自由基或释放溶酶体酶，损伤、破坏细胞；无复流加重组织缺氧伤、破坏细胞；无复流加重组织缺氧四四 高能磷酸化合物缺
26、乏高能磷酸化合物缺乏1、缺血再灌通过钙超载、自由基生成增多损伤、缺血再灌通过钙超载、自由基生成增多损伤线粒体；线粒体；2、线粒体功能受损，氧的利用能力下降；、线粒体功能受损，氧的利用能力下降；3、ATP合成的前体，如腺苷、肌苷等流失；合成的前体，如腺苷、肌苷等流失；第三节第三节 再灌注损伤时机体的再灌注损伤时机体的功能、代谢变化功能、代谢变化 1.心肌舒缩功能降低：心肌舒缩功能降低：表现：表现：心输出量减少；心输出量减少；心室内压最大变化速率降低；心室内压最大变化速率降低；左室舒张末压升高；左室舒张末压升高；心肌顿抑（心肌顿抑（myocardial stunning）:缺血心肌在血已缺血心肌在
27、血已 经恢复或基本恢复正常后一定时间内，出现的可逆性经恢复或基本恢复正常后一定时间内，出现的可逆性收缩功能降低的现象。收缩功能降低的现象。心肌顿抑是缺血再灌的表现形式之一，自由基爆发性生成和钙超载是其主要发病机制(一一)、心脏功能变化：、心脏功能变化：一、心肌缺血再灌注损伤的变化：一、心肌缺血再灌注损伤的变化：再灌注性心律失常再灌注性心律失常发生的机制：发生的机制：1、心肌损伤、心肌损伤 传导性与不应期的暂时不均传导性与不应期的暂时不均 一性一性 折返激动折返激动2、缺血、缺血 儿茶酚胺释放增加儿茶酚胺释放增加 心肌自律心肌自律 性提高；性提高；3、钙超载、钙超载 Na+/Ca2+交换增加交换
28、增加 一过性内一过性内 向离子流向离子流 迟后除极迟后除极4、缺血再灌使心肌纤颤阈降低、缺血再灌使心肌纤颤阈降低2.再灌注性心律失常：再灌注性心律失常：室性心律失常最多见，冠脉再通时发生率室性心律失常最多见，冠脉再通时发生率5080。（二）心肌能量代谢变化（二）心肌能量代谢变化 能量代谢变化：能量代谢变化：1、ATP 减少，减少，ATP/ADP；磷酸肌酸（磷酸肌酸（CP）含量降低。含量降低。2、ADP、AMP及其降解产物含量升高及其降解产物含量升高 原因：原因：1 1、线粒体损伤；、线粒体损伤；2 2、ATPATP合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌 呤等）在再
29、灌注时被冲洗出去。呤等）在再灌注时被冲洗出去。1心肌细胞肿胀和间质水肿心肌细胞肿胀和间质水肿高能磷酸化合物储备减少高能磷酸化合物储备减少 细胞内酸中毒细胞内酸中毒 钠泵失活钠泵失活 细胞内钠离子增加细胞内钠离子增加 水肿水肿2心肌超微结构变化心肌超微结构变化膜磷脂的破坏、肌原纤维结构的破坏、线粒膜磷脂的破坏、肌原纤维结构的破坏、线粒体损伤、收缩带坏死。体损伤、收缩带坏死。（三）心肌超微结构变化（三）心肌超微结构变化二二 脑的缺血脑的缺血-再灌注损伤再灌注损伤 一、脑能量代谢变化一、脑能量代谢变化：1.ATP、CP、Glu，乳酸明显增加乳酸明显增加 2.cAMP，激活磷脂酶，膜磷脂降解激活磷脂酶
30、，膜磷脂降解 3.自由基增加，膜脂质过氧化自由基增加，膜脂质过氧化 二、脑氨基酸代谢变化：二、脑氨基酸代谢变化：兴奋性氨基酸减少：谷氨酸、天冬氨酸兴奋性氨基酸减少：谷氨酸、天冬氨酸 抑制性氨基酸增多：抑制性氨基酸增多：-氨基丁酸、甘氨酸氨基丁酸、甘氨酸 三、脑组织学变化：三、脑组织学变化：脑水肿、脑细胞坏死脑水肿、脑细胞坏死三三 其他器官的变化其他器官的变化肠：肠：粘膜损伤（特征性损害）粘膜损伤（特征性损害）广泛上皮与绒毛分离，广泛上皮与绒毛分离，上皮坏上皮坏 死，固有层破损，出血及溃疡形成死，固有层破损，出血及溃疡形成肾：肾：肾功能受损，以急性肾小管坏死最严重肾功能受损，以急性肾小管坏死最严
31、重骨骼肌：骨骼肌：肌肉微血管和实质损伤肌肉微血管和实质损伤小肠血管内皮细胞中的小肠血管内皮细胞中的XD、XO活性在体内各活性在体内各脏器中是最高的，再灌注时易产生大量自由基脏器中是最高的，再灌注时易产生大量自由基凋亡凋亡(apoptosis):又称程序性细胞死亡又称程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD),指细胞在一定的生理、病理条件下，遵循指细胞在一定的生理、病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程。它是一个主动的自身的程序，自己结束其生命的过程。它是一个主动的、高度有序的、基因控制的、一系列酶参与的过程。、高度有序的、基因控制的、一系列酶参与的过程。四四
32、 细胞凋亡细胞凋亡凋亡的特征：凋亡的特征：胞浆浓缩、红染，核固缩，胞浆浓缩、红染，核固缩，DNAladder缺血再灌时凋亡的可能机制：缺血再灌时凋亡的可能机制：钙超载钙超载 钙依赖性核酸内切酶激活钙依赖性核酸内切酶激活 DNA降解凋亡降解凋亡自由基等激活转录因子自由基等激活转录因子 启动死亡基因启动死亡基因 凋亡凋亡一一 减轻缺血性损伤，控制再灌注条件：减轻缺血性损伤，控制再灌注条件：1、尽早恢复血流；、尽早恢复血流；2、短暂、多次缺血预处理；、短暂、多次缺血预处理；3、控制再灌注条件：、控制再灌注条件：6低低 低压、低流：氧、液体量，血管壁侧压力低压、低流：氧、液体量，血管壁侧压力 低温：降
33、低代谢，减少氧耗及代谢产物聚集低温：降低代谢，减少氧耗及代谢产物聚集 低低pH：减轻细胞内液碱化，减轻减轻细胞内液碱化，减轻Na+/H+交交 换换,抑抑制磷脂酶、蛋白酶活性制磷脂酶、蛋白酶活性 低钠：减轻水肿低钠：减轻水肿 低钙：减轻钙超载低钙：减轻钙超载第四节第四节 防治的病理生理基础防治的病理生理基础1、低分子自由基清除剂低分子自由基清除剂：2）水溶性自由基清除剂：半胱胺酸、抗坏血酸 (Vit.C)、谷胱甘肽三、清除自由基：三、清除自由基：二、改善缺血组织的代谢二、改善缺血组织的代谢补充糖酵解底物；外源性ATP；细胞色素C等1）脂溶性自由基清除剂：Vit.E、Vit.A 牛磺酸、金属硫蛋白、腺苷、中性粒细胞抗血清、抗牛磺酸、金属硫蛋白、腺苷、中性粒细胞抗血清、抗 粒细胞代谢产物；预适应等粒细胞代谢产物；预适应等2、酶性清除剂：酶性清除剂：CAT、GSH-PX:清除清除H2O2 SOD：歧化歧化O2.为为H2O23、DMSO：清除OH.四、减轻钙超负荷：四、减轻钙超负荷：五、其它：五、其它：钙拮抗剂（枸橼酸）、钙通道阻断剂（维拉帕米）；钙拮抗剂（枸橼酸）、钙通道阻断剂（维拉帕米）；Na+H+、Na+Ca 2+交换抑制剂交换抑制剂
