1、治疗充血性心力衰竭的药物12概概 述述第一节第一节 心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物的分类心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物的分类第二节第二节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药第三节第三节 利尿药利尿药 第四节第四节 受体阻断药受体阻断药第五节第五节 强心苷类强心苷类第六节第六节 扩血管药扩血管药第七节第七节 非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药复习题复习题3血液循环按途径分为：血液循环按途径分为：u体循环体循环左心室左心室主动主动脉脉 各级动脉各级动脉 毛毛细血管细血管 各级静脉各级静脉右右心房。心房。u肺循环肺循环血液从右心室血液从右心室 肺肺A 肺毛
2、细血肺毛细血管与肺泡中气体进行物质管与肺泡中气体进行物质交换交换 肺肺V 左心左心房。房。4概概 述述心力衰竭心力衰竭（HF）：心力衰竭是一种临床综合症，是心力衰竭是一种临床综合症，是由于由于心肌损害心肌损害或由于持续性或由于持续性心脏负荷过重心脏负荷过重使心肌收缩力使心肌收缩力下降，造成下降，造成心排血量心排血量不能满足机体代谢的需要，组织、不能满足机体代谢的需要，组织、器官血液器官血液灌注不足灌注不足，并出现，并出现肺循环肺循环和（或）和（或）体循环体循环淤血淤血；心力衰竭时常伴有体循环和肺循环的被动性充血，因心力衰竭时常伴有体循环和肺循环的被动性充血，因此又称为此又称为充血性心力衰竭充血
3、性心力衰竭5n心力衰竭（心力衰竭（HF）的发病率及死亡率仍然据高不下：）的发病率及死亡率仍然据高不下：n美国每年约有美国每年约有43万新病人；万新病人；n诊断为诊断为HF的病人，每年死亡大于的病人，每年死亡大于20万，万，5年死亡率年死亡率50；重度；重度HF，一年内将有，一年内将有5060死亡，超过死亡，超过恶性肿瘤；恶性肿瘤；概概 述述6体力活动体力活动乏力、心悸、气促、心绞痛等症状乏力、心悸、气促、心绞痛等症状I I级级不受限不受限一般无一般无IIII级级轻度受限轻度受限静息无，日常活动有静息无，日常活动有IIIIII级级 明显受限明显受限静息无，低于日常活动有静息无，低于日常活动有IV
4、IV级级严重受限严重受限静息有症状静息有症状概概 述述充血性心力衰竭导致的颈静脉扩张无凹性水肿凹陷性水肿9第一节第一节 CHF的病理生理学及的病理生理学及 治疗治疗CHF药物的分类药物的分类（一）心肌功能变化（一）心肌功能变化大多患者大多患者收缩期心力衰竭为主收缩期心力衰竭为主少数患者少数患者舒张期心力衰竭为主舒张期心力衰竭为主极少数极少数贫血、甲亢、动静脉瘘贫血、甲亢、动静脉瘘等所致的心力衰竭等所致的心力衰竭高搏出量高搏出量本章药物本章药物不适用不适用强心苷强心苷心室充盈异常心室充盈异常舒张受限舒张受限顺应性下降顺应性下降心输出量减少心输出量减少心室舒张末期压增高心室舒张末期压增高体、肺循环
5、淤血体、肺循环淤血10第一节第一节 CHF的病理生理学及的病理生理学及 治疗治疗CHF药物的分类药物的分类（一）心肌功能变化（一）心肌功能变化 1.心肌收缩力心肌收缩力 心肌细胞内心肌细胞内Ca2+，收缩力，收缩力 （心肌炎，心肌痛，心肌缺血，心肌肥厚等）（心肌炎，心肌痛，心肌缺血，心肌肥厚等）2.心脏负荷加重心脏负荷加重 1）前负荷（心室舒张末期压）：心室舒张时所承受的容量）前负荷（心室舒张末期压）：心室舒张时所承受的容量负荷增加。如：负荷增加。如：主动脉瓣关闭不全、甲亢。主动脉瓣关闭不全、甲亢。2）后负荷（收缩期负荷）：排血阻抗如主动脉瓣、肺动脉）后负荷（收缩期负荷）：排血阻抗如主动脉瓣、
6、肺动脉瓣狭窄。瓣狭窄。11第一节第一节 CHF的病理生理学及的病理生理学及 治疗治疗CHF药物的分类药物的分类（二）心脏结构变化（二）心脏结构变化1.心肌细胞凋亡和心肌细胞凋亡和/或坏死或坏死 心肌细胞能量生成障碍所致。心肌细胞能量生成障碍所致。2.心肌细胞外基质（心肌细胞外基质（ECM，由胶原、纤连蛋白等组成）增加，由胶原、纤连蛋白等组成）增加 心肌组织纤维化，心脏收缩与舒张功能障碍。心肌组织纤维化，心脏收缩与舒张功能障碍。3.心肌肥厚与重构（心脏构形重建）心肌肥厚与重构（心脏构形重建）指指CHF时，心肌处在长期的时，心肌处在长期的 超负荷状态，神经体液因素超负荷状态，神经体液因素及其他促生
7、长物质影响下，出现心肌细胞肥大，及其他促生长物质影响下，出现心肌细胞肥大，ECM增加，增加，心肌组织纤维化等形态学改变，同时伴有功能减退，最终发展心肌组织纤维化等形态学改变，同时伴有功能减退，最终发展为心力衰竭。为心力衰竭。12耗氧量耗氧量心肌后负荷心肌后负荷二、二、CHF时神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）时神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1交感神经系统激活交感神经系统激活 心衰早起心衰早起代偿；代偿；第一节第一节 CHF的病理生理学及的病理生理学及 治疗治疗CHF药物的分类药物的分类长期长期心肌肥厚心肌肥厚高浓度去甲肾上腺素高浓度去甲肾上腺素NA心肌细胞凋亡、坏死心肌细胞凋亡、坏死2
8、肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统激活醛固酮系统激活 1）Ang：全身小动脉收缩；促进垂体释放精氨酸加：全身小动脉收缩；促进垂体释放精氨酸加压素（压素（AVP），促进），促进NA释放，促进醛固酮（水钠潴留，释放，促进醛固酮（水钠潴留，低钾）释放。低钾）释放。2）Ang：促进心及血管生长，心肌肥厚，心室重构。：促进心及血管生长，心肌肥厚，心室重构。负荷增加负荷增加133精氨酸加压素（精氨酸加压素（AVP）增多）增多 第一节第一节 CHF的病理生理学及的病理生理学及 治疗治疗CHF药物的分类药物的分类通过受体通过受体V1平滑肌细平滑肌细胞内胞内Ca2+增多增多血管血管收缩收缩心脏心脏负荷负
9、荷增大增大4血液及心肌组织中内皮素（血液及心肌组织中内皮素（endothelin，ET）增多）增多 ET强烈收缩血管；强烈收缩血管；正性肌力；正性肌力；促生长作用促生长作用心室重构；心室重构；5其他其他 心房利钠肽心房利钠肽：排钠利尿、扩张血管：排钠利尿、扩张血管偶联偶联G蛋白，蛋白，激活磷脂酶激活磷脂酶C14密度密度 ；21受体与兴奋性受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减少蛋白脱耦联或减少第一节第一节 CHF的病理生理学及的病理生理学及 治疗治疗CHF药物的分类药物的分类三、三、CHF时心肌肾上腺素时心肌肾上腺素受体信号转导的变化受体信号转导的变化11受体下调受体下调 数目数目-阻断药治疗阻断药治
10、疗CHF的依据的依据Gs 心脏对心脏对 受体激动药敏感性受体激动药敏感性cAMP Ca2+内流内流收缩力收缩力3G蛋白耦联受体激酶（蛋白耦联受体激酶（GRKs）活性增加）活性增加 作用：作用：磷酸化与G蛋白偶联的受体，生成磷酸化受体与阻碍素结合，进而与G蛋白脱偶联，使受体减敏。15第一节第一节 CHF的病理生理学及的病理生理学及 治疗治疗CHF药物的分类药物的分类三、三、CHF的临床症状的临床症状 动脉系统供血不足：倦怠、乏力动脉系统供血不足：倦怠、乏力 静脉系统淤血：静脉系统淤血：1 左心衰竭左心衰竭肺循环淤血（呼吸困难、咳嗽、肺水肿）肺循环淤血（呼吸困难、咳嗽、肺水肿）2 右心衰竭右心衰竭
11、体循环淤血（水肿、内脏淤血、颈静脉怒张）体循环淤血（水肿、内脏淤血、颈静脉怒张）肝淤血：上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化肝淤血：上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血消化道淤血：食欲食欲 、恶心、呕吐、恶心、呕吐 肾脏淤血：肾脏淤血：蛋白尿、肾功能减退蛋白尿、肾功能减退16第一节第一节 CHF的病理生理学及的病理生理学及 治疗治疗CHF药物的分类药物的分类一、一、CHF时心肌功能及结构变化时心肌功能及结构变化 心功障碍心功障碍 (收缩功能收缩功能，舒张功能，舒张功能)输出量输出量神经激素神经激素(RAA，CA)钠水潴留钠水潴留血容量血容量静脉淤血静脉淤血血管收缩血管收缩阻抗阻抗顺应性顺应性后负荷
12、后负荷血管肥厚、重构血管肥厚、重构心肌心肌1 1受体受体心收缩力心收缩力顺应性顺应性心肌肥大、重构心肌肥大、重构回心血量回心血量前负荷前负荷图图26-1 心功不全的病理生理学及药物作用的环节心功不全的病理生理学及药物作用的环节RAA：肾素：肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮：醛固酮：CA：儿茶酚胺；：儿茶酚胺；正性肌力药；正性肌力药；减后负荷药；减前负荷药；抗减后负荷药；减前负荷药；抗RAA系统的药；利尿药；改善心系统的药；利尿药；改善心血管病理重构的药物；血管病理重构的药物；受体阻断药；改善舒张功能的药物受体阻断药；改善舒张功能的药物正性肌力药正性肌力药17第一节第一节 CHF的病理生理学及
13、的病理生理学及 治疗治疗CHF药物的分类药物的分类四、四、治疗治疗CHF的的 药物分类药物分类1 强心苷类如地高辛强心苷类如地高辛2 利尿药利尿药 氢氯噻嗪氢氯噻嗪3 肾素肾素血管紧张素血管紧张素醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药1）血管紧张素）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等转化酶抑制药：卡托普利等2）血管紧张素）血管紧张素受体受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等拮抗药：氯沙坦等3）醛固酮受体拮抗药：螺内酯）醛固酮受体拮抗药：螺内酯4 受体阻断药受体阻断药：卡维地洛、卡维地洛、美托洛尔美托洛尔5 其他药物其他药物 1）扩血管药：硝普钠）扩血管药：硝普钠 2）钙通道阻滞药：氨氯地平）钙通道阻滞药：氨
14、氯地平 3）非苷类正性肌力药：米力农）非苷类正性肌力药：米力农18思思 考考 题题 1 简述强心苷的药理作用、作用机制、临床应用、简述强心苷的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及防治。不良反应及防治。2 抗抗CHF药物的分类及代表药。药物的分类及代表药。3 简述血管紧张素简述血管紧张素转化酶抑制药、抗醛固酮药、转化酶抑制药、抗醛固酮药、利尿药、利尿药、受体阻断药的抗受体阻断药的抗CHF作用，作用机制和作用，作用机制和临床应用。临床应用。19第二节第二节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固醛固酮系统抑制药（酮系统抑制药（ACEI）一一、血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药CHF一线
15、一线 治疗药治疗药卡托普利，依那普利，西拉普利等卡托普利，依那普利，西拉普利等【治疗治疗CHF的作用机制的作用机制】1降低外周血管阻力降低心脏后负荷。降低外周血管阻力降低心脏后负荷。1）AngII 收缩血管作用收缩血管作用 2）缓激肽降解）缓激肽降解 促进促进NO和和PGI2生成生成 扩血管、降负荷扩血管、降负荷2减少醛固酮生成减少醛固酮生成 减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。20ATAT1 1-R-R阻断剂阻断剂抗心、血管增生抗心、血管增生PGI2NOS+PLA2胞内钙胞内钙IP3NO血管扩张血管扩张长期长期肾素血管紧张素肾素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统(Ren
16、in-angiotensin-aldosterone system RAAS)血浆血浆组织组织 血管紧张素血管紧张素(血浆血浆)肾素肾素(肾肾)血管紧张素原血管紧张素原(肝肝)ACE(肺肺/血浆血浆)心心,血管血管的糜酶的糜酶 血管紧张素血管紧张素(Ang)肾、心、脑、血管分泌肾、心、脑、血管分泌血管紧血管紧张素张素III多数多数AT1-R少数少数 AT2-R螺内酯螺内酯醛固酮醛固酮水钠储留水钠储留血压血压心心+、血管血管+NACA心血管增生心血管增生细胞凋亡细胞凋亡血压血压B2 RPLC+激肽系统激肽系统（kinin system）激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽（缓激肽（BK）ACE
17、ACEIACEI失活失活交感张力交感张力肾内压力肾内压力Na+负反馈负反馈胞内胞内cAMP21第二节第二节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固醛固酮系统抑制药（酮系统抑制药（ACEI）3抑制心肌及血管重构。抑制心肌及血管重构。1）Ang可收缩血管、后负荷可收缩血管、后负荷 2）Ang使心肌肥大、心肌及血管胶原含量增加、心使心肌肥大、心肌及血管胶原含量增加、心肌间质成纤维细胞和血管壁细胞增生肌间质成纤维细胞和血管壁细胞增生心肌及血管重构心肌及血管重构心肌舒张和收缩功能心肌舒张和收缩功能。所以，。所以，ACEI可以可以。醛固酮醛固酮：显著促心肌纤维化：显著促心肌纤维化4对血流动力学的影响。对血流
18、动力学的影响。1）降低全身血管阻力，）降低全身血管阻力，使心输出量增加使心输出量增加；降低肾血；降低肾血管阻力，增加肾血流量管阻力，增加肾血流量。2）降低室壁肌张力改善心脏的舒张功能）降低室壁肌张力改善心脏的舒张功能 3）优点久用有效）优点久用有效22第二节第二节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固醛固酮系统抑制药（酮系统抑制药（ACEI）5降低交感神经活性。降低交感神经活性。Ang作用作用 1）作用交感神经突触前膜）作用交感神经突触前膜AT1R促进外周促进外周NA释放，释放，促进交感神经传递功能。促进交感神经传递功能。2）作用）作用CNS的的AT1R，促进，促进CNS的冲动传递。的冲动传递
19、。ACEI通过：通过：A 减少减少Ang生成，抗交感作用，改善心功能生成，抗交感作用，改善心功能 B 恢复下调的恢复下调的 受体受体，增加兴奋性，增加兴奋性Gs蛋白量而增强腺蛋白量而增强腺苷酸环化酶活性苷酸环化酶活性，降低血中儿茶酚胺和精氨酸加压素，降低血中儿茶酚胺和精氨酸加压素AVP，提高副交感神经张力。，提高副交感神经张力。【临床应用临床应用】广泛应用，安全有效。常与利尿药、地广泛应用，安全有效。常与利尿药、地高辛合用作为治疗高辛合用作为治疗CHF的基础药的基础药23第二节第二节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固醛固酮系统抑制药（酮系统抑制药（ACEI）二、血管紧张素二、血管紧张素受体
20、拮抗药受体拮抗药 氯沙坦氯沙坦(losartan)缬沙坦（缬沙坦（valsartan)等等 直接阻断直接阻断Ang 与其受体的结合，拮抗与其受体的结合，拮抗Ang 的促生的促生长作用，也能预防及逆转血管重构长作用，也能预防及逆转血管重构 本类药物可直接阻断本类药物可直接阻断Ang与其受体的结合，发挥拮抗与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对作用。它们对ACE途径产生的途径产生的Ang及对非及对非ACE途径，如糜酶途径，如糜酶（chymases）途径产生的）途径产生的Ang都有拮抗作用；因拮抗都有拮抗作用；因拮抗Ang的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重
21、构。本类药物对本类药物对CHF的作用与的作用与ACE抑制药相似，不良反应较抑制药相似，不良反应较少，常作为对少，常作为对ACE抑制药不耐受者的替代品。抑制药不耐受者的替代品。24第二节第二节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固醛固酮系统抑制药（酮系统抑制药（ACEI）三、抗醛固酮药三、抗醛固酮药（一）（一）醛固酮作用醛固酮作用 1 保钠排钾保钠排钾2 促进生长作用促进生长作用1）促进成纤维细胞的增殖，刺激蛋白质与胶原蛋白的合）促进成纤维细胞的增殖，刺激蛋白质与胶原蛋白的合 成，引起心脏和大血管重构，加速心衰恶化成，引起心脏和大血管重构，加速心衰恶化 2）阻止心肌摄取去甲肾上腺素）阻止心肌摄取
22、去甲肾上腺素，使其增加，诱发冠状动，使其增加，诱发冠状动脉痉挛和心律失常脉痉挛和心律失常 螺内酯螺内酯(spironolacton)可降低可降低CHF的发病率与死亡率的发病率与死亡率1 CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，2 与与ACEI合用，同时降低合用，同时降低Ang 及醛固酮水平，减少患者及醛固酮水平，减少患者的病死率，心律失常发生率的病死率，心律失常发生率。25第三节第三节 利尿药利尿药 利尿药利尿药 目前仍作为一线药物广泛用于各种心力衰竭的治疗。目前仍作为一线药物广泛用于各种心力衰竭的治疗。1、利尿药促进利尿药促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心
23、脏的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能；前负荷，改善心功能；对对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤伴有水肿或有明显淤血者尤为适用为适用。2、大剂量时，减少血容量，降低心排血量、大剂量时，减少血容量，降低心排血量加重心力衰加重心力衰竭竭，反射性交感神经兴奋，减少肾血流量，加重组织器官，反射性交感神经兴奋，减少肾血流量，加重组织器官灌流不足，加重肝肾功能障碍，心力衰竭恶化。灌流不足，加重肝肾功能障碍，心力衰竭恶化。26第三节第三节 利尿药利尿药3 低血钾低血钾易诱发心律失常易诱发心律失常4 长期大量使用，糖代谢紊乱、高脂血症长期大量使用，糖代谢紊乱、高脂血症5 轻度或中度轻度或中度CHF患者
24、，治疗的常规辅助用药。患者，治疗的常规辅助用药。小剂量给药，小剂量给药，合用小剂量地高辛、合用小剂量地高辛、ACEI及及 受体阻断药受体阻断药27第四节第四节 受体阻断药受体阻断药 卡维地洛卡维地洛（carvedilol）治疗）治疗CHF效果较显著。效果较显著。R阻断药与阻断药与ACEI合用，疗效合用，疗效【治疗治疗CHF的作用机制的作用机制】1拮抗交感活性拮抗交感活性1）阻断心脏阻断心脏R、拮抗交感神经对心脏的作用；、拮抗交感神经对心脏的作用；2）防止过量儿茶酚胺所致的大量）防止过量儿茶酚胺所致的大量Ca2+内流所诱发的能量消内流所诱发的能量消耗与线粒体损伤耗与线粒体损伤，避免心肌细胞坏死。
25、，避免心肌细胞坏死。3）改善心肌重构）改善心肌重构 4）上调上调心肌心肌R，改善改善R对儿茶酚胺的敏感性对儿茶酚胺的敏感性5）减少肾素释放，抑制减少肾素释放，抑制RAAS，防止高浓度防止高浓度Ang对心脏对心脏的损害，的损害，降低心脏前后负荷。降低心脏前后负荷。6）减慢心率，减慢心率，降低心肌耗氧量。降低心肌耗氧量。7）卡维地洛兼卡维地洛兼阻断阻断 1受体、抗氧化等作用受体、抗氧化等作用28第四节第四节 受体阻断药受体阻断药2抗心律失常与抗心肌缺血作用抗心律失常与抗心肌缺血作用 抗心律失常是其降低抗心律失常是其降低CHF病死率和猝死的重要机病死率和猝死的重要机制。制。【临床应用临床应用】受体阻
26、断药主要用于扩张型心肌病（负性肌力作用）。受体阻断药主要用于扩张型心肌病（负性肌力作用）。【注意事项注意事项】1 奏效时间奏效时间3个月个月长期长期2 从小剂量开始从小剂量开始剂量偏大，导致病情恶化剂量偏大，导致病情恶化3 合并使用其他抗合并使用其他抗CHF药（利尿药、地高辛等）药（利尿药、地高辛等）29OOHHHHOHCH3HCH3OOH136121417内酯环甾核苷元图26-2 强心苷的化学结构OCH3OHOH3一、一、来源与化学来源与化学1、来源于植物、来源于植物 强心苷类也称为洋地黄强心苷类也称为洋地黄类药物类药物 地高辛、洋地黄毒苷、地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷丙、毒毛花苷毛花苷丙、毒
27、毛花苷K2、由苷元和糖组成、由苷元和糖组成 苷元：甾核和不饱和的苷元：甾核和不饱和的内酯环内酯环 糖：洋地黄毒糖、葡萄糖：洋地黄毒糖、葡萄糖糖第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides洋地黄洋地黄夹竹桃夹竹桃323、构效关系构效关系苷元：是强心苷作用的关键部位苷元：是强心苷作用的关键部位1）C3位位-羟基是甾核与糖的结合部位，若脱掉糖，转为羟基是甾核与糖的结合部位，若脱掉糖，转为构型失效构型失效2）C14位位-羟基羟基（强心必需）（强心必需）3）C17位连接位连接构型的不饱和内酯环构型的不饱和内酯环（打开，被饱和失效）（打开，被饱
28、和失效）4）甾核的羟基数目多，则作用快，持续时间短甾核的羟基数目多，则作用快，持续时间短 毒毛花苷毒毛花苷-K（4个羟基）个羟基）速效、短效速效、短效 洋地黄毒苷（洋地黄毒苷（1个羟基）个羟基）慢效、长效慢效、长效 糖增加苷元水溶性，增强对心肌亲和力，作用增强糖增加苷元水溶性，增强对心肌亲和力，作用增强第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides33第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides1正性肌力作用正性肌力作用（positive inotropic action）
29、1、正性肌力（正性肌力（positive inotropic effect），使），使CHF患患者心输出量者心输出量。作用特点：作用特点：1）加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷，）加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷，因此舒张期相对延长；因此舒张期相对延长；2）加强心肌收缩力，增加心输出量。）加强心肌收缩力，增加心输出量。不增加心不增加心肌耗氧量肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低。，甚至使心肌耗氧量有所降低。【药理作用药理作用】（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用34强心苷正性肌力作用的机制强心苷正性肌力作用的机制 APNKAK+iNCECa2+iNa+iNKA=Na+-K+-ATP酶AP=
30、动作电位NCE=钠钙双向交换图26-4强心苷作用机制示意图(一)强心苷3Na+2K+【药理作用药理作用】（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides35作用机制：抑制作用机制：抑制Na+-K+-ATP酶酶治疗量：治疗量：强心苷与心肌细胞膜强心苷与心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶结合酶结合酶活性酶活性（20-40%）细胞内细胞内Na+Na+内流内流 Ca2+外流外流或或Na+外流外流 Ca2+内流内流 细胞内细胞内Ca2+以钙释以钙释钙钙心肌细胞内可利用的钙离子增加心肌细胞内可利用的钙离子增加心肌收
31、缩力心肌收缩力以钙释钙：以钙释钙：细胞内细胞内Ca2+，可增强钙离子流，可增强钙离子流，AP2相内流的相内流的 Ca2+，此，此 Ca2+又促使肌浆网释放出又促使肌浆网释放出Ca2+。【药理作用药理作用】（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides36心率减慢心率减慢心率加快心率加快心功能不全时，反射性引起交感神经活性增强心功能不全时，反射性引起交感神经活性增强心搏出量增加心搏出量增加兴奋迷走神经兴奋迷走神经抑制窦房结抑制窦房结2减慢心率作用（减慢心率作用（负性频率负性频率）应用强心苷后应用强心苷
32、后另外，窦房结对迷走神经敏感性增高。另外，窦房结对迷走神经敏感性增高。对正常心率影响小对正常心率影响小【药理作用药理作用】（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides373对传导组织和心肌电生理特性的影响对传导组织和心肌电生理特性的影响1）窦房结的自律性；窦房结的自律性；浦肯耶纤维自律性浦肯耶纤维自律性。增强心肌收缩力，反射性兴奋迷走神经，促进增强心肌收缩力，反射性兴奋迷走神经，促进K+外流外流膜最大舒张电位负值增大，窦房结自律性膜最大舒张电位负值增大，窦房结自律性。直接抑制直接抑制Na+-K+-
33、ATP酶，细胞失钾，最大舒张电位减小酶，细胞失钾，最大舒张电位减小，浦肯耶纤维自律性浦肯耶纤维自律性。【药理作用药理作用】（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides382）缩短心房的有效不应期）缩短心房的有效不应期ERP 兴奋迷走神经，促进兴奋迷走神经，促进K+外流，使心房肌细胞静息电位加外流，使心房肌细胞静息电位加大、提高大、提高0相除极速率，心房的传导相除极速率，心房的传导。3）治疗量，减慢房室结的传导）治疗量，减慢房室结的传导-阿托品阿托品拮抗。拮抗。改善心功能，反射性兴奋迷走神经，促进改
34、善心功能，反射性兴奋迷走神经，促进K+外流。外流。【药理作用药理作用】（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides3940中毒机制：中毒机制：酶活性抑制过多酶活性抑制过多 中毒中毒（心律失常）（心律失常）1）细胞内失细胞内失K+最大复极电位最大复极电位 自律性（浦氏纤自律性（浦氏纤维）维）【药理作用药理作用】（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用0相除极速度、幅度相除极速度、幅度 传导抑制传导抑制有效不应期有效不应期ERP缩短缩短2）细胞内）细胞内Ca2+堆积堆积 后除极与触发活动后除极与触发活动后
35、除极：心肌细胞在一个动作电位以后产生一个提前的出发活动，后除极扩布诱发心率失常第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides41（二）对神经和内分泌系统的作用（二）对神经和内分泌系统的作用 1 中毒剂量强心苷兴奋延髓催吐化学感受区呕吐，并使交中毒剂量强心苷兴奋延髓催吐化学感受区呕吐，并使交感神经冲动发放感神经冲动发放，引起快速型心律失常，引起快速型心律失常 2 强心苷抑制心功不全时过度激活的强心苷抑制心功不全时过度激活的 RAAS。（三）利尿作用（三）利尿作用1 心功能改善后，增加肾血流量和肾小球滤过功能心功能改善后，增加肾血流量和肾
36、小球滤过功能。2 直接抑制直接抑制Na+-K+-ATP酶，肾小管重吸收酶，肾小管重吸收Na+，钠和水排出，钠和水排出。【药理作用药理作用】第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides42（四）对血管的作用（四）对血管的作用1 正常人：能直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升。正常人：能直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升。2 CHF患者用药后，交感神经活性减低的作用超过患者用药后，交感神经活性减低的作用超过直接收缩血管的效应。故外周阻力直接收缩血管的效应。故外周阻力，心排出量，心排出量，局部血流量增加。局部血流量增加。【药理作用药理作用】
37、第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides43【药理作用药理作用】（一）对心脏（一）对心脏 的作用的作用1 正性肌力作用正性肌力作用1）收缩速度；）收缩速度；2）收缩力）收缩力2 减慢心率作用（减慢心率作用（负性频率）负性频率）1）兴奋迷走神经；）兴奋迷走神经；2）心肌对迷走）心肌对迷走神经的敏感性神经的敏感性3 对传导组织和心肌电生理特性的对传导组织和心肌电生理特性的影响（负性传导）影响（负性传导）1）小剂量：兴奋迷走神经；）小剂量：兴奋迷走神经；2）大剂量：直接抑制房室结、房）大剂量：直接抑制房室结、房室束。室束。（二）对神经
38、和内分泌系统的作用（二）对神经和内分泌系统的作用（三）利尿作用（三）利尿作用（四）对血管作用（四）对血管作用第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides44【临床应用临床应用】1治疗心力衰竭治疗心力衰竭 1 1）心房纤颤伴心室率快的心力衰竭疗效最佳。心房纤颤伴心室率快的心力衰竭疗效最佳。2）对瓣膜病、风湿性心脏病（高度二尖瓣狭窄的病例除外）、）对瓣膜病、风湿性心脏病（高度二尖瓣狭窄的病例除外）、冠状动脉硬化性心脏病和高血压性心脏病所致的冠状动脉硬化性心脏病和高血压性心脏病所致的CHF疗效疗效较佳较佳3）对机械性阻塞和能量代谢障碍的）
39、对机械性阻塞和能量代谢障碍的CHF疗效差疗效差4）对肺源性心脏病、活动性心肌炎或严重心肌损伤疗效也较）对肺源性心脏病、活动性心肌炎或严重心肌损伤疗效也较差。差。第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides452治疗某些心律失常治疗某些心律失常（1）心房纤颤）心房纤颤 心房肌发生细弱而不规则纤维颤动。心房肌发生细弱而不规则纤维颤动。危害：心率过快，严重循环障碍危害：心率过快，严重循环障碍 治疗：兴奋迷走神经或对房室结的直接作用，减慢房室治疗：兴奋迷走神经或对房室结的直接作用，减慢房室传导。减慢心室率，改善循环障碍。但多数病人不能终止。
40、传导。减慢心室率，改善循环障碍。但多数病人不能终止。（2）心房扑动）心房扑动 最常用药物最常用药物（3）阵发性室上性心动过速）阵发性室上性心动过速 增强迷走神经兴奋性，降低心房兴奋性增强迷走神经兴奋性，降低心房兴奋性第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides46四、四、不良反应及防治不良反应及防治安全范围小，应监测血药浓度安全范围小，应监测血药浓度1、胃肠道反应胃肠道反应最常见早期中毒最常见早期中毒 厌食、恶心、呕吐、腹泻。若剧烈呕吐，考虑补厌食、恶心、呕吐、腹泻。若剧烈呕吐，考虑补K 或停药。或停药。2、CNS反应：眩晕、头痛、
41、失眠、疲倦和谵妄等症状及视反应：眩晕、头痛、失眠、疲倦和谵妄等症状及视觉障碍觉障碍 视觉异常是强心苷中毒的先兆，可作为停药的指征视觉异常是强心苷中毒的先兆，可作为停药的指征（黄视、绿视）。（黄视、绿视）。第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides473、心脏反应、心脏反应最严重的毒性反应最严重的毒性反应50%病例发生各种类型心律失常病例发生各种类型心律失常 1）快速型心律失常如室性早博快速型心律失常如室性早博1/3 a 高度抑制高度抑制Na+-K+-ATP酶。酶。b 强心苷引起的迟后除极有关。强心苷引起的迟后除极有关。2）房室传导
42、阻滞）房室传导阻滞 a 迷走神经兴奋性迷走神经兴奋性。b 高度抑制高度抑制Na+-K+-ATP酶，细胞失钾酶，细胞失钾，静息膜电位变小，静息膜电位变小（负值减少），零相除极速率（负值减少），零相除极速率。第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides483）窦性心动过缓：心率窦性心动过缓：心率60次次/min停药指征之一停药指征之一 强心苷抑制窦房结，降低其自律性强心苷抑制窦房结，降低其自律性治疗：治疗：a 及时补充及时补充K+K+与强心苷竞争与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶的结合酶，减少强心苷与酶的结合减轻或阻止毒
43、性的发生和发展减轻或阻止毒性的发生和发展b、严重心律失常者用苯妥英钠严重心律失常者用苯妥英钠苯妥英钠抗心律失常，与强心苷竞争苯妥英钠抗心律失常，与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，恢酶，恢复该酶活性。复该酶活性。利多卡因治疗强心苷所致的严重室性心动过速和心室纤利多卡因治疗强心苷所致的严重室性心动过速和心室纤颤颤强心苷引起的缓慢型心律失常强心苷引起的缓慢型心律失常-阿托品治疗阿托品治疗第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides49五、五、药动学药动学1、甾核羟基少极性低，脂溶性高，则口服吸收好。血浆结甾核羟基少极性低，脂溶性高，则口
44、服吸收好。血浆结合率和肝脏代谢率都高。如洋地黄毒苷合率和肝脏代谢率都高。如洋地黄毒苷2、羟基多如毒毛花苷、羟基多如毒毛花苷K，极性高而脂溶性低，则口服吸收差，极性高而脂溶性低，则口服吸收差3、强心苷口服吸收后，部分经胆道排泄入肠被再次吸收，、强心苷口服吸收后，部分经胆道排泄入肠被再次吸收，形成形成肝肠循环。肝肠循环。洋地黄毒苷洋地黄毒苷26%地高辛地高辛7%4、不同强心苷口服吸收率差异大、不同强心苷口服吸收率差异大第五节第五节 （一）强心苷（一）强心苷Cardiac Cardiac lycosideslycosides50项目项目口服吸收口服吸收(%)蛋白结合蛋白结合(%)肝肝-肠循环肠循环(
45、%)代谢转化代谢转化(%)原形经肾排出原形经肾排出(%)分布容积分布容积(L/kg)半衰期半衰期(h)治疗血浆浓度治疗血浆浓度ng/ml给药途径给药途径起效时间起效时间(h)Tmax（h）毒性消失时间毒性消失时间(d)作用完全消失时间作用完全消失时间(d)全效量全效量(mg)维持量维持量(mg)洋地黄毒苷洋地黄毒苷90100972770100.657d1035口服口服281231023周周0.81.20.050.3地高辛地高辛60852572060905.18.1360.52.0口服口服124812570.71.20.1250.5毛花苷毛花苷C203020少少少少901004.423静脉注射静
46、脉注射1030min1211.54511.2毒毛花苷毒毛花苷K255少少01001219静脉注射静脉注射510min0.526h130.250.5第五节第五节 强心苷强心苷 Cardiac glycosides51第五节第五节（二）非苷类正性肌力药（二）非苷类正性肌力药-B201三、三、非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药 可能增加心衰患者的病死率不宜用作常规治疗用药。可能增加心衰患者的病死率不宜用作常规治疗用药。（一）儿茶酚胺类仅用于强心苷反应不佳的（一）儿茶酚胺类仅用于强心苷反应不佳的CHF CHF交感神经活性增强交感神经活性增强内源性儿茶酚胺长期影响内源性儿茶酚胺长期影响R，1R向下调节向下
47、调节对儿茶酚胺类药物及对儿茶酚胺类药物及R激动药敏感性激动药敏感性 后后期病情恶化，更易心律失常期病情恶化，更易心律失常多巴酚丁胺多巴酚丁胺dobutamine1 激动激动1R，对，对2R及及1R作用较弱作用较弱2 增强心肌收缩性，心输出量（但不明显改变心率），降低外增强心肌收缩性，心输出量（但不明显改变心率），降低外周阻力，降低心脏后负荷周阻力，降低心脏后负荷3 用于强心苷反应不佳的用于强心苷反应不佳的CHF52二、磷酸二酯酶抑制药二、磷酸二酯酶抑制药（phosphodiesterase inhibitor）米力农（米力农（milrinone，甲氰吡酮）；和氨力农，甲氰吡酮）；和氨力农（ar
48、mrinone，氨吡酮）；维司力农（，氨吡酮）；维司力农（vesnarinone）；匹莫苯（；匹莫苯（pimobendan）第五节第五节（二）非苷类正性肌力药（二）非苷类正性肌力药532、临床应用临床应用主要用于心衰时作短时间的支持疗法主要用于心衰时作短时间的支持疗法 1）氨力农主要用于治疗严重及对强心苷和利尿药不敏感的）氨力农主要用于治疗严重及对强心苷和利尿药不敏感的CHF2）氨力农不良反应较重：恶心，呕吐，心律失常发生率较高）氨力农不良反应较重：恶心，呕吐，心律失常发生率较高等等3）米力农为氨力农的替代品，不良反应较少）米力农为氨力农的替代品，不良反应较少抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶心肌细
49、胞内心肌细胞内cAMP含量含量激活激活PKA钙通道磷酸化钙通道磷酸化促进促进Ca2+内流内流正性肌力和血管舒张正性肌力和血管舒张心输出量心输出量心脏负荷心脏负荷耗氧量耗氧量1 作用机制作用机制第五节第五节（二）非苷类正性肌力药（二）非苷类正性肌力药54第六节第六节 扩血管药扩血管药一、扩血管药一、扩血管药治疗治疗CHF的机制的机制 1、扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的、扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷前负荷；进而降低肺楔压、左心室舒张末压（进而降低肺楔压、左心室舒张末压（LVEDP）等，缓）等，缓解肺部淤血症状；解肺部淤血症状；2、扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的、扩
50、张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷后负荷；增增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。冠状动脉供血不足等不利影响。55第六节第六节 扩血管药扩血管药3 辅助用药，对正性肌力药和利尿药治疗无效的难治病例辅助用药，对正性肌力药和利尿药治疗无效的难治病例1）肺静脉压明显肺静脉压明显，肺淤血明显，肺淤血明显用扩张静脉为主的硝酸用扩张静脉为主的硝酸酯（对小酯（对小A也有较弱的舒张，降低前后负荷）也有较弱的舒张，降低前后负荷）2）
