胃动力药和止吐药课件.ppt

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1、胃动力药和止吐药小组成员:小组成员:胃肠道的主要功能是什么?消化食物,提供维持消化食物,提供维持生命的营养生命的营养胃病我国胃病的发病率为我国胃病的发病率为7%-10%7%-10%,居世界之首,居世界之首所谓胃病,是许多病的统称。它们有相似的症状,所谓胃病,是许多病的统称。它们有相似的症状,如上腹胃脘部不适,疼痛、饭后饱胀、暖气,返如上腹胃脘部不适,疼痛、饭后饱胀、暖气,返酸,甚至恶心、呕吐等等,临床上常见的胃病有酸,甚至恶心、呕吐等等,临床上常见的胃病有急性胃炎,慢性胃炎,胃溃疡,十二指肠溃疡、急性胃炎,慢性胃炎,胃溃疡,十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉,胃结石,胃的良胃十二指肠复合

2、溃疡、胃息肉,胃结石,胃的良恶性肿瘤,还有胃粘膜脱垂症,急性胃扩张,幽恶性肿瘤,还有胃粘膜脱垂症,急性胃扩张,幽门梗阻等。门梗阻等。正常的胃肠运动:正常的胃肠运动:在中枢神经系统的调控下,由交感和副交感神经系统,脑在中枢神经系统的调控下,由交感和副交感神经系统,脑-肠轴以及平滑肌细胞相互协调来维持肠轴以及平滑肌细胞相互协调来维持 功能异常功能异常按药物作用靶点分为:改善胃肠动力药和作用于脑按药物作用靶点分为:改善胃肠动力药和作用于脑-肠轴肠轴改善胃肠动力药多巴胺制剂多巴胺制剂胃动素激动剂胃动素激动剂Ca2+Ca2+阻滞剂阻滞剂胆囊收缩素(胆囊收缩素(CCK)CCK)拮抗剂拮抗剂阿片激动剂阿片激

3、动剂作用于脑-肠轴调节内脏敏感性的调节内脏敏感性的5-HT5-HT相关知己相关知己促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂速激肽受体拮抗剂速激肽受体拮抗剂三环类镇静药三环类镇静药选择性选择性5-HT5-HT再摄取抑制剂再摄取抑制剂第一节第一节 胃动力药胃动力药 一、多巴胺一、多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂 二、二、5-HT35-HT3受体激动剂受体激动剂第二节第二节 止吐药止吐药 一、作用机制和分类一、作用机制和分类 二、二、5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂主要参考文献主要参考文献胃动力药和止吐药胃动力药和止吐药第一节、胃动力药(prokinetics)概念:概

4、念:促动力药,是促使胃肠道内容物向前移动的药促动力药,是促使胃肠道内容物向前移动的药临床:临床:胃肠道动力障碍的疾病,包括反流症状,反流性食管胃肠道动力障碍的疾病,包括反流症状,反流性食管炎,消化不良,肠梗阻等炎,消化不良,肠梗阻等类别:类别:多巴胺多巴胺D2D2受体拮抗剂甲氧氯普胺(受体拮抗剂甲氧氯普胺(metoclopramide),metoclopramide),外周性多巴胺外周性多巴胺D2D2受体拮抗剂多潘立酮(受体拮抗剂多潘立酮(domperidone),domperidone),通通过乙酰胆碱起作用的伊托必利(过乙酰胆碱起作用的伊托必利(itopride)itopride)和莫沙必

5、利和莫沙必利(mosapride)mosapride)一、多巴胺D2D2受体拮抗剂-甲氧氯普胺甲氧氯普胺(甲氧氯普胺(metoclopramide)metoclopramide)中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D2D2受体拮受体拮抗剂,具有促动力和止吐作用。抗剂,具有促动力和止吐作用。适应症:适应症:改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率瘫的胃排空速率非溃疡性消化不良非溃疡性消化不良止吐药止吐药慢性功能的消化不良包括恶心,呕慢性功能的消化不良包括恶心,呕吐吐肿瘤化疗放疗所引起的呕吐肿瘤化疗放疗所引起的呕吐本品易通过血脑屏障和胎盘屏障,有中枢神经本品易

6、通过血脑屏障和胎盘屏障,有中枢神经系统的副作用(锥体外系症状),常见嗜睡,系统的副作用(锥体外系症状),常见嗜睡,倦怠,孕妇,哺乳期妇女,儿童,老年人慎用倦怠,孕妇,哺乳期妇女,儿童,老年人慎用二、外周性多巴胺D2D2受体拮抗剂-多潘立酮白色粉末,几乎不溶于水,溶白色粉末,几乎不溶于水,溶于二甲基甲酰胺(于二甲基甲酰胺(DMFDMF),微溶),微溶于乙醇和甲醇于乙醇和甲醇口服吸收,生物利用度约口服吸收,生物利用度约15%15%,几乎全在肝内代谢,半衰期为几乎全在肝内代谢,半衰期为8h.8h.极性大,不能透过血脑屏障。极性大,不能透过血脑屏障。可促进上胃肠道的蠕动和张力可促进上胃肠道的蠕动和张力

7、恢复正常,促进胃排空,增加恢复正常,促进胃排空,增加胃窦和十二指肠肠运动,协调胃窦和十二指肠肠运动,协调幽门的收缩,增强食道的蠕动幽门的收缩,增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力(胃和食道下端括约肌的张力(胃动力和止吐)动力和止吐)不良反应较轻,副作用有口干,不良反应较轻,副作用有口干,腹泻,皮疹,孕妇及腹泻,皮疹,孕妇及1岁以下婴儿慎用岁以下婴儿慎用多巴胺多巴胺D2受体拮抗受体拮抗胆碱脂酶抑制胆碱脂酶抑制M西沙必利西沙必利(Cisapride)(Cisapride)OHNONOFClH2NOcisapride苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧,故为顺式分

8、子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧,故为顺式哌啶环上的碳原子(哌啶环上的碳原子(C3C3,C4C4)均有手性,有四个光学异构体)均有手性,有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体药用其顺式的两个外消旋体适应症适应症胃轻瘫综合症、胃胃轻瘫综合症、胃-食管反流、假性肠梗阻导致的推食管反流、假性肠梗阻导致的推进性蠕动不足和胃肠内容物滞留、慢性便秘主要代进性蠕动不足和胃肠内容物滞留、慢性便秘主要代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的羟基化反谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的羟基化反应,得到去烃基西沙必利和羟基西沙必利。应,得到去烃基西沙必利和羟基西沙必利。西沙必利能促进食管、胃、小肠直至结肠的运

9、动,西沙必利能促进食管、胃、小肠直至结肠的运动,对绝大多数类型的胃轻瘫有效,对反流病有效,广对绝大多数类型的胃轻瘫有效,对反流病有效,广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。西沙必利经细胞色素西沙必利经细胞色素P-450中的中的3A4进行氧化代谢,进行氧化代谢,如及其他如及其他CYP3A4抑制剂合用,会抑制西沙必利的抑制剂合用,会抑制西沙必利的代谢,使其血浆水平显著升高,发生代谢,使其血浆水平显著升高,发生QT间期延长等间期延长等严重心脏不良反应。虽与西沙必利结构相似,同为严重心脏不良反应。虽与西沙必利结构相似,同为苯酰胺衍生物和具有相似的药理作用机理

10、,与西沙苯酰胺衍生物和具有相似的药理作用机理,与西沙必利不同的是本品选择作用于上消化道,对结肠运必利不同的是本品选择作用于上消化道,对结肠运动无影响;特别是与多巴胺动无影响;特别是与多巴胺D2受体无亲和力。肾上受体无亲和力。肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力,故不良反应较腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力,故不良反应较少;无因多巴胺少;无因多巴胺D2受体拮抗导致的椎体外系反应和受体拮抗导致的椎体外系反应和催乳素分泌增多的副作用,耐受性好。催乳素分泌增多的副作用,耐受性好。药理药理口服后,在胃肠道被迅速吸收,在肝内发生首过口服后,在胃肠道被迅速吸收,在肝内发生首过效应;效应;90%以上的剂量以代谢形

11、式从尿和粪便中近等量以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出;排出;消除半衰期在消除半衰期在710h主要代谢途径为氮上的去烃主要代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的羟基化反应基化反应和芳环上的羟基化反应不良反应不良反应其无锥体外系、催乳素释放及胃酸分泌等不其无锥体外系、催乳素释放及胃酸分泌等不良反应。但在该品上市后的不良反应监测中良反应。但在该品上市后的不良反应监测中,发现西沙必利能延长心脏,发现西沙必利能延长心脏QT间期,可导致间期,可导致罕见的、可危及生命的心室心律失常。罕见的、可危及生命的心室心律失常。OHNONHClH2NOOHNONOFClH2NOOH去烃基西沙必利羟基西沙必利莫

12、沙必利(莫沙必利(MosaprideMosapride)药理药理促进乙酰胆碱的释放,刺激胃肠道而发挥促动力促进乙酰胆碱的释放,刺激胃肠道而发挥促动力作用,但不影响胃酸的分泌作用,但不影响胃酸的分泌口服后吸收迅速,在胃肠道及肝、肾局部组织中口服后吸收迅速,在胃肠道及肝、肾局部组织中浓度较高,半衰期为浓度较高,半衰期为2小时小时在肝中由细胞色素在肝中由细胞色素P-450中的中的CYP3A4酶代谢,其酶代谢,其主要代谢产物为脱主要代谢产物为脱4-氟苄基莫沙必利,后者具有氟苄基莫沙必利,后者具有5-HT3受体阻断作用。受体阻断作用。适应症适应症功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早功能性消化不

13、良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀、上腹痛等消化道症状饱、上腹胀、上腹痛等消化道症状胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及胃部分切除患胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及胃部分切除患者的胃功能障碍促进乙酰胆碱的释放,刺激胃肠道而者的胃功能障碍促进乙酰胆碱的释放,刺激胃肠道而发挥促动力作用,从而改善功能性消化不良患者的胃发挥促动力作用,从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症状,但不影响胃酸的分泌肠道症状,但不影响胃酸的分泌伊托必利(伊托必利(ItoprideItopride)OONHOONitopride药理药理口服吸收完全迅速,血浆峰浓度(口服吸收完全迅速,血浆峰浓度(CmaxCmax)约为

14、)约为0.73g/mL0.73g/mL,及剂量呈线性关系,及剂量呈线性关系相对生物利用度为相对生物利用度为60%60%,不受进食的影响,不受进食的影响主要经肝脏黄素单氧化物酶途径,其二甲氨基主要经肝脏黄素单氧化物酶途径,其二甲氨基基团发生代谢,包括基团发生代谢,包括N2N2去甲基、脱氨基和氧化去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及反应形成羧酸及N2N2氧化物形式氧化物形式因不依赖于细胞色素因不依赖于细胞色素P-45P-45代谢,故与其他药物代谢,故与其他药物合用时,不会发生药物代谢方面的相互作用合用时,不会发生药物代谢方面的相互作用莫沙必利(莫沙必利(MosaprideMosapride)ONFN

15、HOOClH2NMosaprideOHNONOFClH2NOcisapride比较同为苯酰胺衍生物,具有相似的药理作用机理同为苯酰胺衍生物,具有相似的药理作用机理选择作用于上消化道,对结肠作用无影响选择作用于上消化道,对结肠作用无影响及多巴胺及多巴胺D2D2受体,肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力,故不良反应较少受体,肾上腺素受体和毒蕈碱受体均无亲和力,故不良反应较少无因多巴胺无因多巴胺D2D2受体拮抗导致的椎体外系反应和催乳素分泌增多,耐受性好受体拮抗导致的椎体外系反应和催乳素分泌增多,耐受性好分子结构优化,克服了心脏副作用分子结构优化,克服了心脏副作用强效、选择性强效、选择性5-HT45-

16、HT4受体激动剂受体激动剂伊托必利伊托必利作用机制伊托必利作用机制刺激胃部运动,促进胃排空刺激胃部运动,促进胃排空增加下食管括约肌压力增加下食管括约肌压力加速结肠转运加速结肠转运 Iwanaga Y,et al.Jpn J Pharmacol 1996;71:129-37.增加增加乙酰胆碱浓度乙酰胆碱浓度 拮抗副交感神经末拮抗副交感神经末梢多巴胺梢多巴胺D2D2受体受体增加乙酰胆碱的释增加乙酰胆碱的释放放抑制胃肠道平滑肌胆抑制胃肠道平滑肌胆碱酯酶碱酯酶减少乙酰胆碱的降解减少乙酰胆碱的降解不良反应少不良反应少伊托必利其在中枢神经系统分布少,无锥体外伊托必利其在中枢神经系统分布少,无锥体外系副作用

17、,也无致室性心律失常作用及其他严系副作用,也无致室性心律失常作用及其他严重药物不良反应和实验室异常重药物不良反应和实验室异常在在30倍西沙必利的剂量下不会导致倍西沙必利的剂量下不会导致QT间期延长间期延长和室性心律失常和室性心律失常为力苏可通过拮抗副交感神经末梢多巴胺为力苏可通过拮抗副交感神经末梢多巴胺D2受受体,增加乙酰胆碱的释放,及抑制胃肠道平滑体,增加乙酰胆碱的释放,及抑制胃肠道平滑肌胆碱酯酶减少乙酰胆碱的降解,增加乙酰胆肌胆碱酯酶减少乙酰胆碱的降解,增加乙酰胆碱浓度,从而:刺激胃部运动,促进胃排空;碱浓度,从而:刺激胃部运动,促进胃排空;增加下食管括约肌压力;加速结肠转运增加下食管括约

18、肌压力;加速结肠转运。适应症适应症功能性消化不良、慢性胃炎功能性消化不良、慢性胃炎胃饱胀感、上腹痛、厌食、烧心、恶心胃饱胀感、上腹痛、厌食、烧心、恶心和呕吐等消化道症状和呕吐等消化道症状FDFD常用促胃肠动力药常用促胃肠动力药作用作用甲氧氯普胺甲氧氯普胺多潘立酮多潘立酮西沙比利西沙比利莫沙必利莫沙必利伊托必利伊托必利作用模式作用模式多巴胺多巴胺D2D2受受体拮抗剂体拮抗剂外周多巴胺外周多巴胺受体拮抗剂受体拮抗剂非选择性非选择性5-5-HT4HT4受体激受体激动剂动剂5-HT45-HT4受体受体激动剂激动剂多巴胺多巴胺D2D2受受体和胆碱酯体和胆碱酯酶的双重拮酶的双重拮抗作用抗作用 安全性安全性

19、CNSCNS副作用副作用泌乳素作用泌乳素作用心脏副作用心脏副作用心脏副作用心脏副作用安全性、耐安全性、耐受性好受性好适用范围适用范围中枢或中枢或GIGI疾疾病引起的各病引起的各种恶心呕吐种恶心呕吐恶心、上消恶心、上消化道疾病化道疾病-GERD,FDGERD,FD下消化道疾下消化道疾病病,IBS,IBS,便秘便秘GERD,NUDGERD,NUDFD,FD,GERD,GERD,糖尿糖尿病性胃轻瘫病性胃轻瘫第二节第二节 止吐药止吐药目录二、5-HT3受体拮抗剂一、止吐药的作用机制和分类1、止吐药的分类抗组织胺药抗组织胺药 抗胆碱能药抗胆碱能药 中枢性镇吐药中枢性镇吐药 胃动力药胃动力药 5-HT3受

20、体受体拮抗剂类拮抗剂类呕吐中呕吐中枢枢位于延位于延髓髓内脏内脏感受器感受器机械感受器机械感受器化学感受器化学感受器产生呕吐产生呕吐催吐化催吐化学感受学感受区区前庭器前庭器官、内官、内脏等传脏等传入冲动入冲动呕吐机制2、止吐药的作用机制抗组胺受体止吐药抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止抗乙酰胆碱受体止吐药吐药抗胆碱能药 5-HT受体拮抗剂受体拮抗剂抗多巴胺受体止吐药抗多巴胺受体止吐药神经激态神经激态1受受体拮抗剂体拮抗剂2、止吐药的作用机制中枢性镇吐药中枢性镇吐药 如氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静、如氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪等三氟拉嗪等 举例:氯丙嗪举例:氯丙嗪本品为中枢多巴胺受体的阻断剂,本品为

21、中枢多巴胺受体的阻断剂,可直接抑制呕吐中枢产生强大的镇可直接抑制呕吐中枢产生强大的镇吐作用吐作用对各种呕吐均有效,但对晕动病无对各种呕吐均有效,但对晕动病无效效2、止吐药的作用机制胃动力药胃动力药例如胃复安(甲氧氯普胺)例如胃复安(甲氧氯普胺)本品主要通过抑制中枢催吐化学感受本品主要通过抑制中枢催吐化学感受区(区(CTZ)中的多巴胺受体而提高)中的多巴胺受体而提高CTZ的阈值,使传入自主神经的冲动的阈值,使传入自主神经的冲动减少,从而呈现强大的中枢性镇吐作减少,从而呈现强大的中枢性镇吐作用用 2、止吐药的作用机制抗胆碱能药抗胆碱能药 如东莨菪碱如东莨菪碱 举例:东莨菪碱举例:东莨菪碱 东莨菪碱

22、用于阻断副交感神经,对东莨菪碱用于阻断副交感神经,对大脑皮质有明显的抑制作用,也可大脑皮质有明显的抑制作用,也可用作中枢神经系统抑制剂。可用于用作中枢神经系统抑制剂。可用于预防和控制晕动症。预防和控制晕动症。中枢神经系统抑制剂中枢神经系统抑制剂2、止吐药的作用机制抗组胺药抗组胺药如敏克静、如敏克静、安其敏、安其敏、苯海苯海拉明、拉明、乘晕宁等乘晕宁等 举例:敏克静(美克洛嗪举例:敏克静(美克洛嗪)本品为组胺受体的拮抗剂本品为组胺受体的拮抗剂,有中枢,有中枢抑制和局麻作用,亦可用于放疗及抑制和局麻作用,亦可用于放疗及晕动症引起的恶心、呕吐晕动症引起的恶心、呕吐。常用于晕动病呕吐常用于晕动病呕吐2

23、、止吐药的作用机制5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂类类5-羟色胺受体(羟色胺受体(5-hydroxy trptamine),一种吲哚衍生物。),一种吲哚衍生物。分子式分子式C10H12N2O,普遍存在于,普遍存在于动植物组织中。色氨酸经色氨酸羟动植物组织中。色氨酸经色氨酸羟化酶催化首先成化酶催化首先成5-羟色氨酸,再经羟色氨酸,再经5-羟色氨酸脱羟酶催化成羟色氨酸脱羟酶催化成5-羟色胺。羟色胺。其中其中5-HT3是其中的一种亚型。是其中的一种亚型。例如昂丹司琼、格拉司琼、脱完司琼等举例:昂丹司琼本品系通过拮抗位于周围和中枢神经局部的神经原的5HT受体而发挥止吐作用。常用于用于预防或治常用于用于预

24、防或治疗化疗药物和放射治疗化疗药物和放射治疗引起的恶心呕吐疗引起的恶心呕吐 二、二、5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 昂丹司琼昂丹司琼格拉司琼格拉司琼托烷司琼托烷司琼止吐药昂丹司琼l2,3-2,3-二氢二氢-9-9-甲基甲基-3-(2-3-(2-甲基咪唑甲基咪唑-1-1-基基)甲基甲基-4(1H)-4(1H)-咔唑酮咔唑酮止吐药昂丹司琼l理化性质:理化性质:l白色或类白色结晶性粉末;无臭、味苦。白色或类白色结晶性粉末;无臭、味苦。l熔点为熔点为175175180180,熔融时同时分解。,熔融时同时分解。l药理学:静脉注射药理学:静脉注射t1/2t1/2为为4.54.5小时。口服生物利用

25、度为小时。口服生物利用度为60%60%85%85%。进入血流后及血浆蛋白结合,经羟化后与葡。进入血流后及血浆蛋白结合,经羟化后与葡萄糖醛酸或硫酸结合,经尿或胆汁排出。萄糖醛酸或硫酸结合,经尿或胆汁排出。止吐药昂丹司琼特点:特点:对其他对其他5-HT15-HT1、5-HT2 5-HT2、多巴胺、多巴胺D2D2或肾上腺素或肾上腺素受体等都受体等都无拮抗作用无拮抗作用对抗肿瘤药顺铂、环磷酰胺、阿霉素等引起呕吐的止吐作对抗肿瘤药顺铂、环磷酰胺、阿霉素等引起呕吐的止吐作用迅速强大用迅速强大无锥体外系的副作用,毒副作用极小无锥体外系的副作用,毒副作用极小可用于预防手术后的恶心和呕吐,但对晕动病及多巴胺激可

26、用于预防手术后的恶心和呕吐,但对晕动病及多巴胺激动剂去水吗啡引起呕吐无效。动剂去水吗啡引起呕吐无效。止吐药昂丹司琼不良反应:不良反应:一般耐受良好,少数有头痛、头昏、便秘、乏力或一般耐受良好,少数有头痛、头昏、便秘、乏力或腹痛、腹泻。过量应用可有幻视、血压升高。腹痛、腹泻。过量应用可有幻视、血压升高。禁忌症:禁忌症:对本品过敏者禁用,胃肠道梗阻者禁用。对本品过敏者禁用,胃肠道梗阻者禁用。止吐药格拉司琼化学结构式:化学结构式:C18H24N4OC18H24N4OHClHCl止吐药格拉司琼优点:优点:剂量小剂量小半衰期长半衰期长高选择性高选择性 对其他对其他5-HT15-HT1、5-HT2 5-H

27、T2、多巴胺、多巴胺D2D2或肾上腺或肾上腺素素受体等只有轻微或几无亲和性受体等只有轻微或几无亲和性高效性高效性 对对5-HT35-HT3受体的亲和力比其他受体高受体的亲和力比其他受体高113113万倍万倍止吐药托烷司琼l药物别名:药物别名:托普西龙,呕必停,托普西龙,呕必停,NavobanNavobanl英 文 名 称:英 文 名 称:T r o p i s e t r o n T r o p i s e t r o n止吐药托烷司琼l选择性抑制外周神经系统的突选择性抑制外周神经系统的突触前触前5-HT35-HT3受体的兴奋受体的兴奋l并对中枢神经系统并对中枢神经系统5-HT5-HT受体传受体传递的迷走神经传入后区有直接递的迷走神经传入后区有直接影响影响.l 谢谢谢谢

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