1、胆碱受体原2023-1-262l l M胆碱受体激动药:临床药物l 较多，具有较好的临床实用l 价值。l胆碱受体激动药胆碱受体激动药l N胆碱受体激动药:主要有尼l 古丁，对 N1、N2受体均有激动l 作用，无实用价值，仅具有l 毒理学上的意义。l （一）、胆碱酯类（一）、胆碱酯类(M(M、N N受体激动药）受体激动药）l 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)(acetylcholine,Ach)l1.1.内源性内源性AchAch为胆碱能神经递质。为胆碱能神经递质。l2.2.人工合成药用的人工合成药用的AchAch为人工合成品。为人工合成品。AchAch脂溶脂溶性差，口服不吸
2、收，也难通过血脑屏障，进入性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的胃肠道的AchAch易在易在AchEAchE的作用下迅速水解失效，的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。l由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。Ach主要作为药理学研究的工具药。l1.心血管作用l（1）血管舒张静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞 M3亚型，导致内皮依赖性舒张因子（EDRF）即一氧化氮（NO）释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛l（2）减慢心率亦称负性
3、频率作用。ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。（3）减慢房室结和浦肯野纤维传导：）减慢房室结和浦肯野纤维传导：即为负性传导作用。ACh可延长延长房室结和浦肯野纤维的不应期不应期，使其传导减慢。（4）减弱心肌收缩力：）减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。心室的胆碱能神经支配较少，因此，尽管ACh对心室肌有一定抑制抑制作用，但它对心房收缩的抑制作用大于心室。ACh除了对心室肌的直接抑制作用直接抑制作用以外，还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动，抑制心室收缩力抑制心室收缩力。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放的A
4、Ch可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体，抑制交感神经末梢NA释放，从而使心室收缩力减弱。（5）缩短心房不应期：）缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。2.胃肠道胃肠道 ACh可明显兴奋兴奋胃肠道，增加增加其收缩幅度收缩幅度和张力张力，也可增加增加胃肠平滑肌蠕动蠕动，并可促进促进胃肠分分泌泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。3.泌尿道泌尿道 ACh可增强增强泌尿道平滑肌的蠕动蠕动和膀胱逼尿肌的收缩收缩，使膀胱最大自主排空压力增加排空压力增加，降低降低膀胱容积容积，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀胱导致膀胱排空排空。4.
5、其他其他 ACh可增加增加多种腺体的分泌分泌、收缩支气管收缩支气管、兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感受器。当ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩瞳孔收缩，调节于近视。此外，ACh尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神经节兴奋兴奋，肌肉收缩肌肉收缩。由于ACh不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。l 卡巴胆碱卡巴胆碱(carbachol)l卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。l 醋甲胆碱醋甲胆碱(methacholi
6、ne)l药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。l 贝胆碱贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）l药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。l 胆碱脂类药物药理特性比较l 药物 对AchE 阿托品 M样作用 N样作用l 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼l Ach +l卡巴胆碱 +l醋甲胆碱 +l 贝胆碱 +乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁导泻。5、本品对M、N受体兴奋作用
7、选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)2、直接激动N2受体。胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。2、直接激动N2受体。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。心室的胆碱能神经支配较少，因此，尽管ACh对心室肌有一定抑制作用，但它对心房收缩的抑制作用大于心室。吡斯的明(pyridostigmine)抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。吡斯的明(pyridostigmin
8、e)一、M、N 胆碱受体激动药第三节 胆碱酯酶复活剂（5）缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。l 二、二、M M受体激动药受体激动药l 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)l作用机制选择性作用机制选择性(直接直接)激动激动M M受体，产受体，产l生生M M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，样作用。对眼睛和腺体的作用明显，l对心血管的影响小。对心血管的影响小。l1.1.对眼睛的作用对眼睛的作用l(1)(1)缩瞳缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。l(2
9、)(2)降低眼内压降低眼内压l房水产生及回流l(3)(3)调节痉挛调节痉挛l睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。l l 睫状肌l l 悬韧带 晶状体含烟碱量100150mg。加兰他敏(galanthamine)由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。碘解磷定（派姆，PAM）1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。2、直接激动N2受体。烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。2、直接激动N2受体。乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)5、本品对M、N受体兴奋作用选
10、择性差，副作用大，全身毒性反应严重，新斯的明等不透过角膜，对眼睛无明显作用。价值。直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁导泻。进人体内后，与AChE生成磷酸化AChE和解磷定的复合物，后者进一步裂解为磷酰化解磷定，同时AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性。闭角型(angleclosure glauconma 充血4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对植物神经系统功能的恢较差。l2.对腺体作用对腺体作用l皮下注射皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的
11、分泌。汗腺、唾液腺的分泌。l1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。毛果芸香碱是青光眼首选药物。l特点作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透特点作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。性好。l l 闭角型(angleclosure glauconma 充血l 性青光眼)前房角间隙狭窄。l l青光眼l 开角型(openclosure glauconma 单纯性l 青光眼)巩膜静脉窦血管硬化。l 同学们好同学们好对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。小剂量兴奋,大剂量抑制。悬韧带胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠平滑肌蠕动，
12、并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。4、非除极化肌松药过量中毒的解救药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。由于ACh不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。临床主要用于口腔粘膜干燥。他克林(tacrine)吡斯的明(pyridostigmine)4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可眼科局部用药无明显不良反应。M胆碱受体激动药:临床药物开角型(openclosure glauconma 单纯性1、主要用
13、于治疗青光眼，但不作首选药。1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。3、促进运动神经末梢释放Ach。4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。ll 依酚氯胺(edrophonium choride)l特点l1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作l用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药。l2、主要用于诊断重症肌无力。l方法快速静脉注射依酚氯胺方法快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒秒l后未见药效后未见药效 再静脉注射再静脉注射8mg 出现短出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示
14、为诊断阳性断阳性(重症肌无力重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。应。有机磷酸酯类有机磷酸酯类 l（一）中毒机制（一）中毒机制 有机磷酸酯类作用机制为:可与AChE牢固结合牢固结合，形成难以水解难以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解失去水解ACh的能力能力，造成造成体内ACh大量积聚积聚而引起引起一系列中毒中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内就“老化”。此时即使用AChE复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可水解Ach，此过程可能需要几周时间。l （二）中毒
15、表现（二）中毒表现 l1.急性中毒 l2.慢性中毒(三）中毒防治三）中毒防治 1.预防预防 2.急性中毒的治疗急性中毒的治疗 （1）消除毒物：）消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场移出现场。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤清洗皮肤。经口中毒者，应首先抽出抽出胃液和毒物，并用微温的2碳酸氢钠溶液或1盐水反复洗胃洗胃，直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁导泻导泻。敌百虫敌百虫口服中毒时不用碱性不用碱性溶液洗胃洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒，可用2碳酸氢钠溶液或 0.9盐水 冲洗冲洗数分钟。由于ACh不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受
16、体存在，外周给药很少产生中枢作用。2、直接激动N2受体。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃，吡斯的明(pyridostigmine)Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可2、直接激动N2受体。一、M、N 胆碱受体激动药Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现
17、黄疸时，应立即停药。5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，（1）消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场。2、作用快、强、持久，可维持12天。乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)3、长期吸烟与许多疾病有关肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。作用弱、起效慢、维持久(68h)阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效 能解毒药物。（2）解毒药物：）解毒药物：阿托品：阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效高效 能能解毒药物。能迅速迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用。由于阿托品对中枢对中枢的烟碱受体无明显作用无明显作用，故对对有机磷酸酯类
18、中毒引起的中枢症状中枢症状，如惊厥、燥动不安等对抗作用较差作用较差。应尽量早期给药尽量早期给药，并根据中毒情况 采用较大剂量，直至M胆碱受体兴奋 症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托 品化）。对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品 与AChE复活药合并应用的治疗措施。机制机制是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性恢复活性的药物。l常用药物有常用药物有1.碘解磷定 2.氯解磷定 3.双复磷。毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。睫状肌
19、M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。（1）消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场。胆碱脂类药物药理特性比较乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对植物神经系统功能的恢较差。眼科局部用药无明显不良反应。眼科局部用药无明显不良反应。敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃，2.本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。眼科局部用药无明显不良反应。方法快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒胆碱脂类药物药理特性比较胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，
20、也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。3、长期吸烟与许多疾病有关肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，碘解磷定（派姆，PAM）由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。（5）缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，此时即使用AChE复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可水解Ach，此过程可能需要几周时间。也用于非去极化
21、肌松药中毒的解救依酚氯胺(edrophonium choride)2、直接激动N2受体。2、术后腹胀气和尿潴留作用弱、起效慢、维持久(68h)本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成（5）缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。较多，具有较好的临床实用卡巴胆碱(carbachol)作用弱、起效慢、维持久(68h)与AChE复活药合并应用的治疗措施。2、作用快、强、持久，可维持12天。由于ACh不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。由于ACh不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少
22、产生中枢作用。1.碘解磷定碘解磷定（派姆，PAM）进人体内后，与AChE生成生成磷酸化AChE和解磷定的复合物复合物，后者进一步裂解裂解为磷酰化解磷定，同时AChE游离出来，恢复恢复其水解ACh的活性活性。此外，碘解磷定也能与体内游离有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。【特点特点】本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗较好较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差稍差，而对乐果中毒则无效无效。碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显最为明显，能迅速控制迅速控制肌束颤颤动动，对植物神经系统功能的恢较差。对中枢神经中枢神经系统的中中毒毒症状也有一定改善改善作用。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的 ACh的作用，故应与阿托品合用应与阿托品合用。
