1、胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药2021/1/122 2第一节第一节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药可与可与胆碱受体胆碱受体结合，激动受体，结合，激动受体，产生与递质产生与递质乙酰胆碱相似乙酰胆碱相似的作用。的作用。按其对受体亚型的选择性分三种按其对受体亚型的选择性分三种1、M、N胆碱受体激动药；胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；胆碱受体激动药；3、N胆碱受体激动药；胆碱受体激动药；2021/1/123 32021/1/124 4（1）季胺类化合物，脂溶性低）季胺类化合物，脂溶性低,化学性质不稳定，遇水易分解；化学性质不稳定，遇水易分解；（2）作用专一性差，副
2、作用多，）作用专一性差，副作用多，体内易被体内易被ACHE分解分解工具工具药药无临床应用价值。无临床应用价值。2021/1/125 52、药理作用药理作用（1）M样作用样作用小剂量小剂量iv表现表现：1、内脏平滑肌兴奋、内脏平滑肌兴奋 2、腺体分泌、腺体分泌 3、眼瞳孔缩小、眼瞳孔缩小 4、心脏抑制，血管扩张、心脏抑制，血管扩张2021/1/126 6（2）N样作用样作用：剂量较大时，：剂量较大时，N2骨骼肌兴奋；骨骼肌兴奋；N1交感神经节和副交感神经节交感神经节和副交感神经节兴奋，表现为兴奋，表现为优势效应优势效应：胃肠道、膀胱平滑肌和腺体胃肠道、膀胱平滑肌和腺体胆胆碱能优势碱能优势平滑肌兴
3、奋，腺体分泌平滑肌兴奋，腺体分泌；心肌和血管心肌和血管NA神经优势神经优势心心肌收缩、血管收缩、血压升高肌收缩、血管收缩、血压升高；肾上腺髓质：肾上腺髓质：NA分泌分泌2021/1/127 7（3）中枢作用中枢作用：与与学习记忆学习记忆关系密切关系密切 增加胆碱能功能，增进学习记忆；增加胆碱能功能，增进学习记忆；阻断胆碱能通路，导致学习记忆阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；功能减退；2021/1/128 8二、二、M胆碱受体激动药胆碱受体激动药2021/1/129 9毛果芸香碱毛果芸香碱（匹罗卡品（匹罗卡品,pilocarpine）（一）（一）来源来源：毛果芸香属植物中提取的生物碱：毛果芸
4、香属植物中提取的生物碱（二）（二）性质性质：叔胺类化合物，水溶液稳定；：叔胺类化合物，水溶液稳定；（三）（三）药理作用特点药理作用特点：1、全身用药毒性大；、全身用药毒性大；2、对眼和腺体作用明显、对眼和腺体作用明显眼科眼科 用药，滴眼剂；用药，滴眼剂；2021/1/121010 毛果芸香碱的药理作用：毛果芸香碱的药理作用：心血管作用弱心血管作用弱 缩瞳缩瞳 对眼作用对眼作用 降低眼压降低眼压 调节痉挛调节痉挛 对腺体的作用：汗腺、唾液腺分泌增加。对腺体的作用：汗腺、唾液腺分泌增加。2021/1/1211111 1、眼眼：（1 1）缩瞳缩瞳：虹膜虹膜瞳孔括约肌瞳孔括约肌胆碱能神经支配胆碱能神经
5、支配瞳孔括约肌收缩瞳孔括约肌收缩缩瞳缩瞳瞳孔开大肌瞳孔开大肌NANA能神经支配能神经支配向外收缩向外收缩扩瞳扩瞳毛果芸香碱毛果芸香碱2021/1/121212胆碱能神经胆碱能神经支配括约肌支配括约肌肾上腺素能神经肾上腺素能神经支配开大肌支配开大肌2021/1/121313（2）降低眼内压降低眼内压：房水房水 睫状体脉络丛产生睫状体脉络丛产生经瞳孔经瞳孔前房间隙前房间隙经小梁网（滤经小梁网（滤帘）帘）巩膜静脉窦巩膜静脉窦血循血循2021/1/121414 房水产生及回流房水产生及回流 2021/1/121515前房角间隙前房角间隙 房水回流受阻房水回流受阻眼内压升高眼内压升高小梁网或巩小梁网或巩
6、膜静脉窦硬化膜静脉窦硬化2021/1/121616 毛果芸香碱的降眼压机理毛果芸香碱的降眼压机理 瞳孔括约肌上瞳孔括约肌上M受体受体括约肌收括约肌收缩缩虹膜变薄虹膜变薄前房角间隙扩前房角间隙扩大大有利于房水通过小梁网和巩膜有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循静脉窦进入血循眼内压眼内压2021/1/121717（3）调节痉挛调节痉挛：毛果芸香碱能调：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊物模糊2021/1/121818 睫状肌睫状肌M M受体兴奋受体兴奋,睫状肌收缩睫状肌收缩,睫状肌向睫状肌向眼中心部方向拉紧眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛悬韧带松弛,晶
7、状体变凸晶状体变凸,屈光度增大屈光度增大,近物清楚近物清楚,远物模糊称远物模糊称调节痉挛调节痉挛。晶状体晶状体睫状肌睫状肌悬韧带悬韧带2021/1/1219192、腺体腺体：汗腺和唾液分泌增加：汗腺和唾液分泌增加2021/1/1220203.对平滑肌的作用对平滑肌的作用 兴奋肠道平滑肌，使其收缩张兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率增加力和蠕动频率增加.支气管、子宫、膀胱、胆囊和支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都增加。胆道平滑肌兴奋性都增加。2021/1/122121（四）临床用途（四）临床用途 1、青光眼、青光眼 2、拮抗扩瞳作用、拮抗扩瞳作用 3、虹膜炎、虹膜炎2021/1/1
8、222221、青光眼青光眼：闭角型闭角型前房角狭窄，眼内压升高；前房角狭窄，眼内压升高；开角型开角型巩膜静脉窦或小梁网硬化巩膜静脉窦或小梁网硬化 房水回流受阻房水回流受阻2021/1/1223232、虹膜炎虹膜炎：拮抗扩瞳作用：拮抗扩瞳作用,与扩瞳药与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。2021/1/122424三、三、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 烟碱烟碱(nicotine)烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)中中的主要成分。的主要成分。国产晒烟中含烟碱国产晒烟中含烟碱38%，烤烟后含烟碱烤烟后含烟碱12%。2021/1/122525生物碱，作用复杂
9、生物碱，作用复杂N1受体受体N2受体受体CNS(抗焦虑抗焦虑,抗老年痴呆抗老年痴呆,有有很大开发价值很大开发价值)毒性大毒性大 2021/1/122626剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似似,成人致死量约为成人致死量约为50mg.烟碱在粘烟碱在粘膜极易吸收，吸收后膜极易吸收，吸收后8090%在体内在体内破坏，少部分以原形从肾排出。破坏，少部分以原形从肾排出。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。病等。2021/1/122727第二节第二节 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂
10、一、胆碱酯酶：一、胆碱酯酶：（一）性质：糖蛋白，是一种水解胆碱（一）性质：糖蛋白，是一种水解胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。的特殊酶，具有多种同功酶。2021/1/122828真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶：乙酰胆碱酯酶：乙酰胆碱酯酶ACHE胆碱能神经元突触间隙胆碱能神经元突触间隙特异性水解特异性水解Ach；假 性 胆 碱 酯 酶假 性 胆 碱 酯 酶：丁 酰 胆 碱 酯 酶：丁 酰 胆 碱 酯 酶（BuCHE）存在于各类胶质细胞、肝）存在于各类胶质细胞、肝脏和血浆脏和血浆水解苯甲酰胆碱和丁酰水解苯甲酰胆碱和丁酰胆碱胆碱。2021/1/122929（二）酶结构特点：（二）酶结构特点：活性中心活性中心有
11、两个能与有两个能与Ach结合部位结合部位1、负电荷的阴离子部位、负电荷的阴离子部位和和Ach的季胺阳离子的季胺阳离子结合；结合；2、酶的酯解部位、酶的酯解部位丝氨酸的羟基构成的丝氨酸的羟基构成的酸酸性作用点和性作用点和组氨酸的咪唑林构成组氨酸的咪唑林构成通过共价键和通过共价键和Ach的酯基结合的酯基结合2021/1/123030（三）（三）水解步骤水解步骤 形成形成Ach和和ACHE的复合物；的复合物；2、复合物裂解为胆碱和乙酰、复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶；化胆碱酯酶；3、乙酰化胆碱酯酶迅速水解，、乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。分离出乙酸，酶的活性恢复。2021/1/
12、123131 1、Ach+ACHE Ach-ACHE；2、Ach-ACHE复合物复合物 胆碱胆碱+乙酰化乙酰化ACHE；3、乙酰化、乙酰化ACHE 水解水解 乙酸乙酸+ACHE，酶的活性恢复。，酶的活性恢复。2021/1/1232322021/1/123333（一）易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（新斯的明（neostigmine）1、结构特点：、结构特点：（1）人工合成）人工合成,季胺类化合物，极性大，脂溶性季胺类化合物，极性大，脂溶性小小口服吸收不规则口服吸收不规则sc、im；（2）不易通过）不易通过BBB中枢作用不明显；中枢作用不明显；（3）不易透过角膜）不易透过角膜对
13、眼的作用小。对眼的作用小。2021/1/123434药物结构与药动学药物结构与药动学 因其结构为季胺，故口服难吸收因其结构为季胺，故口服难吸收,为注射为注射量的量的1010倍倍,对眼及中枢作用弱。对眼及中枢作用弱。CON(CH3)23(3HC)N+O2021/1/1235352、作用机理作用机理：(1)和胆碱酯酶结合和胆碱酯酶结合 使使Ach水水解减少解减少 神经末梢神经末梢Ach堆积堆积 M样作用样作用 N样作用样作用 2021/1/123636（2）直接与骨骼肌运动终板上的）直接与骨骼肌运动终板上的N2受受 体结合体结合骨骼肌兴奋；骨骼肌兴奋；（3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱）促进运动神
14、经末梢释放乙酰胆碱2021/1/123737 药理作用药理作用 M样作用样作用1）胃肠道、膀胱、支）胃肠道、膀胱、支 气管平滑肌兴奋气管平滑肌兴奋 2）腺体分泌）腺体分泌 3）心血管抑制）心血管抑制 N样作用样作用骨骼肌兴奋骨骼肌兴奋 2021/1/1238382 2、作用机理、作用机理 示意图示意图 与与AchEAchE结合，竞结合，竞争性抑制乙酰胆争性抑制乙酰胆碱的水解，又因碱的水解，又因该药物水解慢，该药物水解慢，致使乙酰胆碱致使乙酰胆碱（AchAch）堆积。）堆积。2021/1/1239393、作用特点作用特点：骨骼肌骨骼肌胃肠道平滑肌、膀胱胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌平滑肌心血管、腺体、
15、眼、心血管、腺体、眼、支气管支气管2021/1/1240404、临床应用、临床应用（1）重症肌无力重症肌无力：处理处理：紧急：紧急im、sc，15min 后症状减轻后症状减轻,剂量太大剂量太大抑制太过抑制太过Ach过过多多胆碱能危象胆碱能危象症状加重症状加重 2021/1/124141（2）腹气胀和尿潴留）腹气胀和尿潴留兴奋胃肠兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌；道平滑肌和膀胱平滑肌；（3）阵发性室上性心动过速：）阵发性室上性心动过速：（4）非去极化型肌松药中毒的解救）非去极化型肌松药中毒的解救（筒箭毒碱）（筒箭毒碱）兴奋兴奋N2受体受体。2021/1/1242425、禁忌症禁忌症：（1）支气管哮喘
16、；）支气管哮喘；（2）机械性肠梗阻：肠套迭、）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转；肠扭转；（3）尿路梗塞（结石）。）尿路梗塞（结石）。2021/1/124343毒扁豆碱（毒扁豆碱（physostigmine)1、水溶液剌激性大，不稳定，易、水溶液剌激性大，不稳定，易分解分解棕色瓶内；棕色瓶内；2、为叔胺类化合物，口服和注、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过射都易吸收，易通过BBB；3、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用；中枢和外周拟胆碱作用；4、毒性大，临床上主要用其、毒性大，临床上主要用其0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。的溶液滴眼治疗青光眼。2021/1
17、/124444吡啶斯的明吡啶斯的明(pyridostigmine)作用与新期的明同，但较作用与新期的明同，但较弱，维持时间更长；弱，维持时间更长；2021/1/124545加兰他敏加兰他敏(galanthamine,强肌片强肌片)1）抗抗AchE作用较弱作用较弱 2）能透过）能透过BBB 3）对）对CNS作用比较强作用比较强 使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。神经肌肉障碍的麻痹状态。4）毒性较小，病人较易耐受）毒性较小，病人较易耐受 5）临床主要用于）临床主要用于治疗脊髓灰质炎治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症小儿麻痹症)后遗症、肌
18、肉萎缩及重症肌无力等。也可用于后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性神经炎及脊神经根炎等。神经炎及脊神经根炎等。2021/1/124646安贝氯铵安贝氯铵(ambenonium,美斯的美斯的明，酶抑宁明，酶抑宁)1）抗）抗AchE作用和兴奋骨骼肌作作用和兴奋骨骼肌作用。用。2）主要用于肠胀气及重症肌无）主要用于肠胀气及重症肌无力等力等 3）可用于对溴离子过敏、不能）可用于对溴离子过敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人病人2021/1/124747依酚氯胺（依酚氯胺（tensilon
19、,腾喜龙腾喜龙）对骨骼肌对骨骼肌N2受体的激动受体的激动作用强，副作用少，作用快作用强，副作用少，作用快用于重症肌无力的诊断。用于重症肌无力的诊断。2021/1/124848（二）难逆性抗胆碱酯酶药（二）难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类有机磷酸酯类有机磷酸酯类(organophosphates)：与与胆碱酯酶长时间结合，胆碱酯酶长时间结合，AchE 活性不易活性不易恢复，毒性大，很少药用恢复，毒性大，很少药用 农业杀虫剂农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌：乐果、敌百虫、敌敌 畏、马拉硫磷等畏、马拉硫磷等 战争毒气战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；：沙林、塔棚、梭曼；2021/1/1249491
20、、中毒途径中毒途径：胃肠道胃肠道误服、被农药污染误服、被农药污染 了的食物、他杀、自杀；了的食物、他杀、自杀；呼吸道、皮肤粘膜呼吸道、皮肤粘膜易挥发，脂溶性易挥发，脂溶性高高 农药厂农药厂 和使用农药的农民和使用农药的农民；2021/1/1250502、急性中毒机理急性中毒机理：有机磷酸酯类有机磷酸酯类+AchE磷酰磷酰化胆碱酯酶化胆碱酯酶Ach水解减少水解减少突触间隙突触间隙Ach堆积堆积 M样症状样症状 N样症状样症状2021/1/125151长时间与胆碱酯酶长时间与胆碱酯酶结合结合胆碱酯酶胆碱酯酶变性、老化变性、老化失去功能失去功能及时用及时用胆碱胆碱酯酶复活药酯酶复活药。2021/1/
21、1252523、急性中毒症状及解救措施、急性中毒症状及解救措施（1）中毒表现中毒表现：复杂，症状多样化复杂，症状多样化轻度中毒轻度中毒M样症状样症状中度中毒中度中毒M、N样症状样症状重度中毒重度中毒M、N和中枢和中枢NS症状；症状；2021/1/125353 M样症状：样症状：眼眼：缩瞳、视力模糊、眼痛；：缩瞳、视力模糊、眼痛；呼吸系统呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体：支气管平滑肌收缩、腺体分泌分泌呼吸困难、肺水肿；呼吸困难、肺水肿；心血管系统心血管系统：心率：心率、BP；胃肠道胃肠道平滑肌兴奋平滑肌兴奋、恶心、呕吐、恶心、呕吐、腹胀、腹泻；腹胀、腹泻；泌尿系统泌尿系统：膀胱平滑肌收缩：膀胱平
22、滑肌收缩小便小便失禁；失禁；腺体腺体：分泌：分泌流涎、口吐白流涎、口吐白 沫、汗出；沫、汗出；2021/1/125454 N样症状样症状：N1：交感神经节：交感神经节肾上腺肾上腺素能神经占优势素能神经占优势心肌收缩、血压、心肌收缩、血压、心率心率；副交感神经节副交感神经节胆碱能神经占优胆碱能神经占优势势与与M 样症状相同；样症状相同；N2：骨骼肌兴奋：骨骼肌兴奋肌肉震肌肉震颤、抽搐；颤、抽搐；2021/1/125555中枢症状中枢症状：先兴奋先兴奋烦躁不安、谵语；烦躁不安、谵语；后抑制后抑制呼吸中枢和血管运呼吸中枢和血管运 动中枢抑制动中枢抑制呼吸呼吸 和循环衰竭。和循环衰竭。2021/1/1
23、25656（2）解救措施解救措施：预防措施预防措施：使用农药时要有劳动保护使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣；措施，戴口罩，穿上防护衣；农药生产者易发生慢性中农药生产者易发生慢性中毒毒经常查血清经常查血清ACHE活性活性；2021/1/125757急性中毒的解救原则：急性中毒的解救原则：及早、反复、联合及早、反复、联合用药用药2021/1/125858 A、迅速清除毒物以免继续吸收：、迅速清除毒物以免继续吸收：将患者移出中毒场所；将患者移出中毒场所；经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤；洗皮肤；经口中毒者用经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液
24、洗胃，直到闻不到药温液洗胃，直到闻不到药味味+硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用NaCHO3洗胃洗胃敌敌畏毒性更大；敌敌畏毒性更大；眼部中毒用温水洗。眼部中毒用温水洗。2021/1/125959B、对症、对因处理：、对症、对因处理：对症：人工呼吸、给氧、补液；对症：人工呼吸、给氧、补液；及早、反复、足量注射阿托品及早、反复、足量注射阿托品对因：对因：+胆碱酯酶复活药（碘解磷定胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯磷定）或氯磷定）2021/1/126060第三节第三节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药(cholinesterase reactivator
25、s)：能使被有机磷酸酯能使被有机磷酸酯类抑制的类抑制的ACHE复活的药物复活的药物解解救有机磷中毒救有机磷中毒2021/1/126161碘解磷定碘解磷定(pralidoxime,PAM-I)一、作用机理：一、作用机理：1、属于肟类化合物，和磷酰化胆碱、属于肟类化合物，和磷酰化胆碱酯酶结合酯酶结合ACHE游离出来；游离出来；2、直接和体内的有机磷酸酯类结合、直接和体内的有机磷酸酯类结合生成无毒的磷酰化物排出体外；生成无毒的磷酰化物排出体外；2021/1/126262二、二、作用特点：作用特点：1、溶液不稳定，临用时配制，、溶液不稳定，临用时配制，刺激性大刺激性大iv；2、疗效因有机磷酸酯类的不同
26、、疗效因有机磷酸酯类的不同而异而异:内吸磷、马拉硫磷、对硫磷内吸磷、马拉硫磷、对硫磷敌敌百虫、敌敌畏百虫、敌敌畏乐果乐果 3、骨骼肌骨骼肌中枢中枢NS植物植物NS 4、与阿托品、与阿托品合用疗效好，合用疗效好，两者两者合用是单用的合用是单用的128倍。倍。2021/1/126363氯磷定氯磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)：1、溶解度大，无刺激性，溶液稳定；、溶解度大，无刺激性，溶液稳定；2、可以肌注；、可以肌注；3、不良反应少，基本上已取代碘解磷、不良反应少，基本上已取代碘解磷定。定。人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。
