1、LOGO纳米技术在医疗诊断、纳米技术在医疗诊断、成像方面的应用成像方面的应用 主要内容主要内容前言前言纳米技术的优势纳米技术的优势 纳米技术在医疗成像中的应用纳米技术在医疗成像中的应用纳米技术在医疗诊断中的应用纳米技术在医疗诊断中的应用纳米技术在医疗方面的发展趋势纳米技术在医疗方面的发展趋势前言前言v长度仅为长度仅为 1 100 nm 的纳米装置能够自的纳米装置能够自由进出人体细胞由进出人体细胞,与以往的诊断和治疗手与以往的诊断和治疗手段相比具有体积小段相比具有体积小,生物相容性好和器官生物相容性好和器官靶向能力强等优势靶向能力强等优势,为生物医学研究提供为生物医学研究提供了新的多功能平台。如
2、纳米载体则能够了新的多功能平台。如纳米载体则能够大大提高靶向释药的剂量和精确度以及大大提高靶向释药的剂量和精确度以及降低毒副反应降低毒副反应,从而在人体无创的状态下从而在人体无创的状态下更有效地治疗肿瘤。更有效地治疗肿瘤。.大小大小生物相生物相容性容性靶向定靶向定位能力位能力纳米技术的优势纳米技术的优势 大小大小 纳米技术最显而易见的优点就是它的大小。纳米级的纳米技术最显而易见的优点就是它的大小。纳米级的装置或者其主要部分与生物体的大小基本相当（如图装置或者其主要部分与生物体的大小基本相当（如图1所示）。纳米粒子直径所示）。纳米粒子直径 20 nm,可以自由进入血管壁可以自由进入血管壁,例如磁
3、性纳米粒子例如磁性纳米粒子,可以用来对扩散到淋巴结的病症进可以用来对扩散到淋巴结的病症进行成像。此外行成像。此外,纳米粒子小到能够避免脾脏和肝脏吞噬纳米粒子小到能够避免脾脏和肝脏吞噬,用它来输药能大大延长药物的代谢周期。另一方面用它来输药能大大延长药物的代谢周期。另一方面,尽尽管纳米粒子非常微小管纳米粒子非常微小,但是它们已经足够容下几万个原但是它们已经足够容下几万个原子和小分子子和小分子,例如核磁共振造影剂钆例如核磁共振造影剂钆(gadolinium,原原子序子序64,Gd),从而为观察早期肿瘤的发生及一些其他疾从而为观察早期肿瘤的发生及一些其他疾病提供了更高的敏感度。病提供了更高的敏感度。
4、图图1 纳米粒子的相对大小纳米粒子的相对大小生物相容性生物相容性 对纳米粒子表层进行化学修饰可增强其溶解能力和生物对纳米粒子表层进行化学修饰可增强其溶解能力和生物相容性。在纳米粒子表面附着亲水多聚物相容性。在纳米粒子表面附着亲水多聚物,如聚乙二醇如聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG),(polyethylene glycol,PEG),可以大大改善纳米粒子的可以大大改善纳米粒子的亲水性能亲水性能(即溶解能力即溶解能力)和在体内的相容性和在体内的相容性,同时还可保护附同时还可保护附着的蛋白免受体内酶的降解。没有任何表面修饰的纳米粒子着的蛋白免受体内酶的降解。没有任何表面修饰
5、的纳米粒子当被注射到血管内时当被注射到血管内时,会很快被血管中的网状内皮组织系统会很快被血管中的网状内皮组织系统清除清除,而表面带有亲水基团的纳米粒子更不易被调理和被巨而表面带有亲水基团的纳米粒子更不易被调理和被巨噬细胞清除噬细胞清除,因此具有更长的半衰期。纳米粒子的表面电荷因此具有更长的半衰期。纳米粒子的表面电荷也能影响它的生物相容性和穿越生物体内屏障的能力。纳米也能影响它的生物相容性和穿越生物体内屏障的能力。纳米粒子的生物相容性优势将大大推进药物的发明与制造。美国粒子的生物相容性优势将大大推进药物的发明与制造。美国食品与药物管理局食品与药物管理局(FDA)(FDA)现已批准使用和投入市场的
6、就有若现已批准使用和投入市场的就有若干种类的分子实体干种类的分子实体,其中有目前应用最为普及的为脂质体。其中有目前应用最为普及的为脂质体。脂质体（脂质体（Liposome)Liposome)是一种定时定向药物载体，属于靶是一种定时定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型向给药系统的一种新剂型。靶向定位能力靶向定位能力 在过去的二十多年中在过去的二十多年中,基础肿瘤生物学取得了卓越的基础肿瘤生物学取得了卓越的进展进展,然而这些进步却很少能转化成临床应用。究其根源然而这些进步却很少能转化成临床应用。究其根源,缺乏有效的治疗手段缺乏有效的治疗手段,无法做到在有选择性地治愈肿瘤的无法做到在有选择性地
7、治愈肿瘤的同时对身体其他部分造成少量甚至零的损伤是主要原因。同时对身体其他部分造成少量甚至零的损伤是主要原因。通常来说通常来说,增加药物功效的途径有增加药物功效的途径有2个个:一是增加药物对靶一是增加药物对靶标的选择度标的选择度;二是改造药物成分二是改造药物成分,使之能克服生物体内的使之能克服生物体内的屏障屏障,从而更快更有效地到达靶标。纳米粒子表面具有高从而更快更有效地到达靶标。纳米粒子表面具有高度的可修饰性度的可修饰性,使用纳米粒子靶向输药将大大改进对肿瘤使用纳米粒子靶向输药将大大改进对肿瘤及其他疾病的治疗手段。通过修饰纳米粒子的表面化学及其他疾病的治疗手段。通过修饰纳米粒子的表面化学特性
8、特性,研究人员现在能够将成像、研究人员现在能够将成像、靶向和治疗成分附着在靶向和治疗成分附着在同一个纳米粒子表面同一个纳米粒子表面,同时还能显著增强信噪比同时还能显著增强信噪比,并且不需并且不需要再用同位素来标记药物。要再用同位素来标记药物。纳米技术在医疗成像中的应用纳米技术在医疗成像中的应用v金纳米棒在医疗成像中的应用金纳米棒在医疗成像中的应用 金纳米棒金纳米棒(gold nanorods，GNRs)是一种胶囊状的金纳米颗粒，比球形金是一种胶囊状的金纳米颗粒，比球形金纳米粒子具有更为奇特的光电性质，有可调的表面等离子共振特性纳米粒子具有更为奇特的光电性质，有可调的表面等离子共振特性(SPR)
9、(SPR)以以及合成方法简单、化学性质稳定、产率高等优点。及合成方法简单、化学性质稳定、产率高等优点。金纳米棒作为一种新型的近红外荧光探针，具有以下优点：金纳米棒作为一种新型的近红外荧光探针，具有以下优点：a用近红外光激发对活细胞的损伤很小，适于活体观察，光漂白作用小；用近红外光激发对活细胞的损伤很小，适于活体观察，光漂白作用小；b在组织中近红外光比可见光的透过率高，可达几个厘米，不受自身背景荧在组织中近红外光比可见光的透过率高，可达几个厘米，不受自身背景荧光及光在体内组织上散射等因素干扰，因而可实现深层组织的生物成像，光及光在体内组织上散射等因素干扰，因而可实现深层组织的生物成像，能够进行体
10、外或体内的非破坏、非介入性分析。能够进行体外或体内的非破坏、非介入性分析。金纳米棒在细胞中成像原理：金纳米棒在细胞中成像原理：金纳米棒的强光学散射和吸收特性，特别是其具有的纵向可调谐的金纳米棒的强光学散射和吸收特性，特别是其具有的纵向可调谐的SPR峰峰使其更适合作为光学探针，用于生物细胞成像的研究。使其更适合作为光学探针，用于生物细胞成像的研究。纳米技术在医疗成像中的应用纳米技术在医疗成像中的应用 金纳米颗粒具有突出的表面等离子共振性质。这种特金纳米颗粒具有突出的表面等离子共振性质。这种特殊的性质来源于入射光与金纳米粒子的自由电子相互作用殊的性质来源于入射光与金纳米粒子的自由电子相互作用:当入
11、射光的波长与自由电子的振动频率发生共振耦合时当入射光的波长与自由电子的振动频率发生共振耦合时,就会产生表面等离子体共振就会产生表面等离子体共振(SPR),(SPR),在紫外在紫外-可见光谱上显可见光谱上显示强的吸收峰。示强的吸收峰。SPRSPR峰的位置主要取决于以下几个因素峰的位置主要取决于以下几个因素:纳纳米粒子的大小、形状、表面电荷、环境介质条件等。与球米粒子的大小、形状、表面电荷、环境介质条件等。与球形的纳米金颗粒相比形的纳米金颗粒相比,棒状的金纳米颗粒具有更为特殊的棒状的金纳米颗粒具有更为特殊的SPRSPR性质。球形的纳米金颗粒表现为单一的性质。球形的纳米金颗粒表现为单一的SPRSPR
12、峰峰,而棒状而棒状金纳米颗粒则具有横向和纵向两个金纳米颗粒则具有横向和纵向两个SPRSPR峰。其中纵向峰。其中纵向SPR(LSPR)SPR(LSPR)峰的位置取决于金纳米棒颗粒的长短轴比峰的位置取决于金纳米棒颗粒的长短轴比,因此因此通过制备不同长短轴比的金纳米棒颗粒通过制备不同长短轴比的金纳米棒颗粒,可以实现其人为可以实现其人为调控（从可见光区到近红外区，见图调控（从可见光区到近红外区，见图2 2）。）。纳米技术在医疗成像中的应用纳米技术在医疗成像中的应用图图2 不同长短轴比率的金纳米棒的不同长短轴比率的金纳米棒的SPR图图,LSPR峰随金纳米棒的长短轴比率增加而红移峰随金纳米棒的长短轴比率增
13、加而红移金纳米棒在医疗成像中的应用实例一金纳米棒在医疗成像中的应用实例一 20052005年美国年美国PurduePurdue大学的研究人员大学的研究人员WangWang等将等将金纳米棒颗粒注入实验鼠体内金纳米棒颗粒注入实验鼠体内,在其流经血管时在其流经血管时,利用双光子成像技术利用双光子成像技术(TPL)(TPL)透过皮肤得到了血管结透过皮肤得到了血管结构的原位图像构的原位图像(见图见图3)3)。记录的图像比传统荧光染。记录的图像比传统荧光染料法明亮得多料法明亮得多,单个金纳米棒颗粒比单个罗丹明单个金纳米棒颗粒比单个罗丹明6G6G分子（分子（一种荧光染料，邻苯二酚类）一种荧光染料，邻苯二酚类
14、）发出的双光发出的双光子荧光要亮子荧光要亮5858倍。倍。图图3 单个金纳米棒在实验鼠耳血管的原位成像单个金纳米棒在实验鼠耳血管的原位成像(a)两个血管的两个血管的发射图像发射图像(b)通过血管的通过血管的金纳米棒颗粒金纳米棒颗粒的双光子图像的双光子图像(c)发射图和单幅发射图和单幅的双光子图像的的双光子图像的叠加图叠加图(d)与与c图对应的图对应的双光子强度谱双光子强度谱图图金纳米棒在医疗成像中的应用实例二金纳米棒在医疗成像中的应用实例二 YakarYakar等应用抗体与抗原之间的特异性识别作用等应用抗体与抗原之间的特异性识别作用,使用聚苯乙烯磺酸钠使用聚苯乙烯磺酸钠(PSS)(PSS)和抗
15、体和抗体(anti-EGFR(anti-EGFR antibody)antibody)来修饰来修饰CTABCTAB（十六烷基三甲基溴化铵，十六烷基三甲基溴化铵，不仅是支持电解质不仅是支持电解质,而且还是而且还是AuNRsAuNRs的稳定剂和保的稳定剂和保护剂护剂 ）稳定的金纳米棒制备生物探针（见图）稳定的金纳米棒制备生物探针（见图4 4）。）。随后用抗体修饰的金纳米棒颗粒与随后用抗体修饰的金纳米棒颗粒与EGFREGFR过度表达过度表达的癌细胞发生特异性识别而标记癌细胞的癌细胞发生特异性识别而标记癌细胞,利用金纳利用金纳米棒的光学特性进行了癌细胞的双光子发光成像米棒的光学特性进行了癌细胞的双光子
16、发光成像研究工作研究工作,结果表明利用金纳米棒的双光子发光成结果表明利用金纳米棒的双光子发光成像可以深入生物组织像可以深入生物组织75m75m。在同等情况下。在同等情况下,与双与双光子自荧光成像相比光子自荧光成像相比,成像亮度高成像亮度高3 3倍倍(见图见图5)5)。图图4 金纳米棒生物分子探针示意图金纳米棒生物分子探针示意图11-巯基十一酸巯基十一酸抗体分子抗体分子稳定剂稳定剂目标分子目标分子图图5 置于盖玻片的癌细胞的双光子成像置于盖玻片的癌细胞的双光子成像:(a)未标记细胞的双光子自荧光成像；未标记细胞的双光子自荧光成像；(b)金纳米棒标记的细胞的双光子成像；金纳米棒标记的细胞的双光子成
17、像；(c)未标记细胞的双光子成像未标记细胞的双光子成像。Pin-激光平均功率纳米技术在医疗成像中的应用纳米技术在医疗成像中的应用v正电子发射计算机断层显像正电子发射计算机断层显像(PET)(PET)技术已被技术已被用于医疗成像。但目前大部分用于医疗成像。但目前大部分 PETPET探针是小分探针是小分子化合物子化合物,经常遇到代谢过快、经常遇到代谢过快、无法在靶部位无法在靶部位有效浓集等问题。利用纳米材料携带有效浓集等问题。利用纳米材料携带 PETPET探针探针,能够改善这些存在问题能够改善这些存在问题,从而获得更好的成像从而获得更好的成像效果。效果。v核磁共振成像技术核磁共振成像技术(MRI)
18、(MRI)是一种对活性组织的是一种对活性组织的解剖结构进行成像的强大工具。纳米粒子核磁解剖结构进行成像的强大工具。纳米粒子核磁共振大大提高了成像技术的精密性。交联氧化共振大大提高了成像技术的精密性。交联氧化铁纳米粒子是一种用于示踪体内单个细胞的纳铁纳米粒子是一种用于示踪体内单个细胞的纳米粒子。米粒子。纳米技术在医疗诊断中的应用纳米诊断技术纳米诊断技术 使用纳米诊断技术只需通过血液中的使用纳米诊断技术只需通过血液中的DNADNA或蛋或蛋白质检测，便能诊断出很多早期疾病；如应用分白质检测，便能诊断出很多早期疾病；如应用分子雷达光学相干层析术子雷达光学相干层析术(optical coherence(
19、optical coherence tomographytomography，OCT)OCT)这种先进的纳米诊断技术，每这种先进的纳米诊断技术，每秒钟能完成生物体内活细胞的动态成像秒钟能完成生物体内活细胞的动态成像20002000次，次，以此来观察活细胞的动态。在发现单个细胞病变以此来观察活细胞的动态。在发现单个细胞病变的同时不伤及正常细胞，其分辨率可达的同时不伤及正常细胞，其分辨率可达1 1微米级。微米级。运用超顺磁性氧化铁纳米粒子脂质体，则可以诊运用超顺磁性氧化铁纳米粒子脂质体，则可以诊断直径断直径3 3毫米以下的肝肿瘤。毫米以下的肝肿瘤。纳米技术在医疗诊断中的应用v金纳米棒在医疗诊断中的
20、应用金纳米棒在医疗诊断中的应用 纳米金由于体积小，可以被多种基团修饰和其光学特性，纳米金由于体积小，可以被多种基团修饰和其光学特性，成为疾病诊断新的研究对象。纳米金可以被多种物质修饰成为疾病诊断新的研究对象。纳米金可以被多种物质修饰获得对肿瘤细胞的靶向性。其诊断原理如下：不同直径获得对肿瘤细胞的靶向性。其诊断原理如下：不同直径的纳米金具有特定的吸收光谱，可以对特定长度的红外线的纳米金具有特定的吸收光谱，可以对特定长度的红外线产生吸收的峰值。由于产生吸收的峰值。由于EGFREGFR抗体修饰的纳米金可以选择抗体修饰的纳米金可以选择性的聚集于肿瘤细胞中，从而使肿瘤细胞中高浓度的纳米性的聚集于肿瘤细胞
21、中，从而使肿瘤细胞中高浓度的纳米金之间互相作用产生等离子共振（金之间互相作用产生等离子共振（plasmon resonanceplasmon resonance）现象，导致其吸光谱发生红移，而正常细胞中由于不存在现象，导致其吸光谱发生红移，而正常细胞中由于不存在纳米金或者纳米金浓度过低难以产生等离子共振现象，因纳米金或者纳米金浓度过低难以产生等离子共振现象，因此应用光声和超声波谱诊断法可以明显的区别肿瘤细胞与此应用光声和超声波谱诊断法可以明显的区别肿瘤细胞与正常细胞，使肿瘤细胞清晰地被诊断出。正常细胞，使肿瘤细胞清晰地被诊断出。金纳米棒在医疗诊断中的应用实例一金纳米棒在医疗诊断中的应用实例一
22、Yu等将等将3种不同的抗体分子偶联到种不同的抗体分子偶联到3种不同长度的金纳米棒上，通过检测免种不同长度的金纳米棒上，通过检测免疫识别作用诱导的金纳米棒疫识别作用诱导的金纳米棒LSPR吸收峰红移吸收峰红移(图图6)，实现对，实现对3种靶分子的种靶分子的同时检测，提高了检测效率。同时检测，提高了检测效率。图图6 6 金纳米棒用于三靶标检测金纳米棒用于三靶标检测：对照：对照 ：三靶标检测三靶标检测金纳米棒在医疗诊断中的应用实例二金纳米棒在医疗诊断中的应用实例二 OyelereOyelere等用金纳米棒偶联核定位缩氨酸后与正等用金纳米棒偶联核定位缩氨酸后与正常细胞和癌细胞孵化。暗场光散射成像表明金纳
23、常细胞和癌细胞孵化。暗场光散射成像表明金纳米棒可以定位于细胞质和细胞核中。单细胞的微米棒可以定位于细胞质和细胞核中。单细胞的微拉曼光谱显示，在细胞质和细胞核中的缩氨酸拉拉曼光谱显示，在细胞质和细胞核中的缩氨酸拉曼光谱增强，能够分辨出良性细胞和恶性细胞曼光谱增强，能够分辨出良性细胞和恶性细胞。图图7 7 细胞分别与细胞分别与GNRsGNRs和和GNRs/GNRs/缩氨酸孵育的暗场成像缩氨酸孵育的暗场成像（a a、c c）正常细胞分别与）正常细胞分别与GNRs和和GNRs/缩氨酸孵育缩氨酸孵育（b、d）癌细胞分别与）癌细胞分别与GNRs和和GNRs/缩氨酸孵育缩氨酸孵育 纳米技术在医疗诊断中的应用
24、v量子点基础上的诊断技术量子点基础上的诊断技术 荧光量子点荧光量子点 (又称纳米晶体又称纳米晶体 )是另一类有望应用于是另一类有望应用于光学分子影像的纳米材料光学分子影像的纳米材料,其直径约为其直径约为1 1到到10nm10nm。由于尺度量子效应由于尺度量子效应,它们表现具有独特的光致发光它们表现具有独特的光致发光性能性能:发射波长范围窄发射波长范围窄,斯托克斯斯托克斯 (Stocks)(Stocks)位移位移大大,量子产率高量子产率高,荧光寿命长荧光寿命长,化学和光学稳定性好。化学和光学稳定性好。由于吸收光谱重叠范围宽由于吸收光谱重叠范围宽,可采用单一波长的激光可采用单一波长的激光为激发光源
25、为激发光源,实现多色标记实现多色标记,特别适合于活体细胞成特别适合于活体细胞成像和多组分同时检测。像和多组分同时检测。纳米技术在医疗诊断中的应用v纳米粒子基础上超声成像诊断技术纳米粒子基础上超声成像诊断技术 包含气体分子纳米颗粒基础上的超声成像与治疗包含气体分子纳米颗粒基础上的超声成像与治疗一体化技术正在快速发展一体化技术正在快速发展,其能够对癌组织的功能、其能够对癌组织的功能、结构、分子特征进行综合评估。微气泡结构、分子特征进行综合评估。微气泡(mi(mi crobubble)crobubble)与纳气泡与纳气泡 (nanobubble)(nanobubble)已经被用作已经被用作人体癌组织与动物肿瘤模型超声的造影剂。微气人体癌组织与动物肿瘤模型超声的造影剂。微气泡与纳气泡的生物兼容性非常好泡与纳气泡的生物兼容性非常好,是多种模式成是多种模式成像、像、动态成像系统的候选造影剂。动态成像系统的候选造影剂。纳米技术在医疗方面的发展趋势纳米技术在医疗方面的发展趋势恶性肿瘤恶性肿瘤心血管疾病心血管疾病糖尿病糖尿病A GroupC GroupB Group 科学界与医学界正合力研究应用纳米技术诊治人科学界与医学界正合力研究应用纳米技术诊治人类三大重症：类三大重症：并已初见成效。并已初见成效。LOGO
