1、阿 司 匹 林 Aspirin案例山西省 吕梁市离石区人民医院 患者为老年男性,年龄 72 岁,主诉“反复黑便 2 个月,头晕、头痛半月”入院。该患者既往否认消化道溃疡病史。患者 10 年前因头晕、肢体麻木,经本地医院诊断为脑动脉硬化、高血压病、高脂血症,长期口服阿司匹林 100 mg/d,同时加用降压药物及活血药物治疗,患者病情一度平稳。近 2 月来反复出现大便发黑,1 次 2 次/d,量少,未引起注意。近半月大便次数增多,2次 3 次/d,呈柏油样,时感头晕,精神食欲不佳,无恶心、呕吐,略感上腹部不适,院外自行用药(不详)无效而来我科就诊。查体:体温 36.5,脉搏 98 次/min,血压
2、 105/68mmHg,贫血貌,睑结膜及唇甲苍白,双肺呼吸音清,心率 98 次/min,律齐、无杂音。腹软,上腹部压痛阳性,肝脾未触及,肠鸣音活跃,双下肢无浮肿。化验:血红蛋白 63 g/L,白细胞 12.7 109/L,红细胞 1.99 1012/L,血小板 正常,肝功能、血糖、尿系列正常,B超提示胆结石;粪潜血阳性。入院后积极给予抢救治疗,停用阿司匹林及活血药物,给予止血、制酸、保护胃黏膜、预防感染、支持 对症等处理，同时给予输血,患者病情呈一度好转。但患者不听劝说,私自进食而致大出血,虽经积极抢救,但因出血量 大,未能有效控制而死亡。What？Why？How？1853年 夏尔弗雷德里克热
3、拉(Gerhardt)用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸；1898年 德国化学家菲霍夫曼对其进行进一步合成，并为他父亲治疗风关节炎，疗效极好；1899年 德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。历史背景历史背景阿司匹林面世Felix Hoffmann阿司匹林于1889年三月六日获专利，于1899年由 Bayer药业生产。小剂量阿斯匹林（小剂量阿斯匹林（5050300mg/d300mg/d）具有）具有抗抗血小板作用血小板作用 中等剂量阿斯匹林（中等剂量阿斯匹林（300mg300mg3g/d)3g/d)具有具有解热镇痛效应解热镇痛效应 大剂量阿斯匹林（大剂量阿斯匹林（4g/d)4g/d)
4、具有消炎及抗具有消炎及抗风湿作用风湿作用不同剂量不同剂量阿斯匹林阿斯匹林的不同效应的不同效应 抗风湿治疗抗风湿治疗 48.46%止痛止痛 21.57%抗血小板治疗抗血小板治疗 18.66%发热感冒发热感冒 10.63%复旦学报(医学版)2004 中国人服用阿司匹林的主要原因中国人服用阿司匹林的主要原因纤维蛋白原纤维蛋白原激活的激活的Gpllb/llla血小板血小板脂核脂核胶原胶原Gpla/lla 粘附粘附von Willebrandvon Willebrand因子因子/Gplb粘附粘附凝血酶凝血酶ADP5羟色胺羟色胺血栓素血栓素A21324血小板血小板4因子因子CD 40配体配体 thromb
5、ospondin组织生长因子组织生长因子血小板粘附血小板粘附血小板聚集血小板聚集血小板释放、分泌血小板释放、分泌血小板凝块血小板凝块血小板血小板血小板激活血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白原血栓素血栓素A2纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点ADP凝血酶凝血酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶正正常常脂肪条脂肪条纹纹纤维斑纤维斑块块粥样硬化斑粥样硬化斑块块斑块破裂斑块破裂血栓形成血栓形成心肌梗死心肌梗死缺血性缺血性卒卒中中/短暂缺血发作短暂缺血发作 下肢缺血下肢缺血无临床症状无临床症状心血管心血管病病死亡死亡年龄增年龄增长长稳定性心绞痛稳定性心绞痛间歇性跛行间歇性跛行不稳定心绞痛不稳定心绞
6、痛血栓形成是心脑血血栓形成是心脑血管事件的发病基础管事件的发病基础1 1、血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）、血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）2 2、血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤、血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）维蛋白形成）3 3、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）血管内皮损伤激活内源性ADP释放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纤维蛋白原血小板聚集粘附于内皮下胶原纤维VWF血小板膜糖蛋白b（GPb）血小板膜糖蛋白b、a形成复合物（GPb/a）纤维蛋白受体血小板凝血酶系统血管收缩内源性5-HT多巴胺肾上
7、腺素血栓形成血栓形成阿司匹林()潘生丁()抗栓b/a()阿司匹林()血栓素A2(TXA2)抑制剂:小剂量阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂:双嘧达莫(潘生丁)西洛他唑(培达)二磷酸腺苷受体阻滞剂:噻氯匹定(抵克力得)氯吡格雷(波立维)纤维蛋白原受体阻滞剂：阿昔单抗(ReoPro)(糖蛋白IIb/IIIa受体阻滞剂)其它：TXA2合成酶抑制剂 奥扎格雷抑制作用抑制作用 促进作用促进作用PGIPGI2 2、PGEPGE1 1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPDEPDE磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂CaCa2+2+CaCaCaCa2+2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒
8、释放释放ADPADP，5-HT5-HT等二次聚集等二次聚集膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGGPGG2 2(H(H2 2)TXATXA2 2诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶ADPADP受体受体阻滞剂阻滞剂阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa纤维蛋纤维蛋白原受体白原受体拮抗剂拮抗剂一级预防阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代ACS阿司匹林+氯吡格雷PCI脑卒中脑卒中阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷二级预防急性期二级预防长期用药阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治疗中国专家共识抗血小板治疗中国专家共识筛查心血管高危人
9、群的筛查心血管高危人群的7大危险因素大危险因素男性50岁，女性绝经后高血压（控制到150/90mmHg）吸烟血脂异常(高血脂)糖尿病(高血糖)肥胖（BMI28）家族史（心血管病）“三高”不良生活方式2013抗血小板治疗中国专家共识：7项CVD危险因素中超过3项者为高危50岁 +高血压 +一项危险因素 =高危0.51.01.52.0500-1500 mg34 19160-325 mg19 2675-150 mg12 3275 mg 3 13抗血小板更好抗血小板更好抗血小板抗血小板更差更差阿司匹林剂量阿司匹林剂量 研究数研究数 OR*(%)Odds Ratio0出血发生率出血发生率 200mg 3
10、.7%200mg 2.8%100mg 1.9%65 23（P.0001）类型例数危险降低（%）P 值治疗组对照组急性心肌梗死 1007/9658(10.4)1370/9644(14.2)30(4)0.0001心肌梗死病史 1345/9984(13.5)1708/10022(17.0)25(4)0.0001不稳定心绞痛199/2497(8.0)336/2534(13.3)46(7)0.0001稳定性心绞痛144/1448(9.9)208/1472(14.1)33(9)0.0004冠状动脉介入43/1592(2.7)89/1620(5.5)53(14)0.0002ATCATC荟萃分析荟萃分析(n=
11、135 000)(n=135 000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益00.51.01.52.0不稳定心绞痛不稳定心绞痛冠状动脉血运重建冠状动脉血运重建稳定型心绞痛稳定型心绞痛总体总体危险比（可信区间）阿司匹林 vs.对照组危险降低P0.000146%53%33%37%有利于阿司匹林有利于阿司匹林有利于对照组有利于对照组ATC汇总分析汇总分析 任何严重血管事件减少1/4 非致死性心肌梗死减少1/3 非致死性脑卒中减少1/4 心脑血管病死亡率降低1/6 对其他原因死亡无不良影响 副作用风险评估：风险评估：抑制抑制血小板剂量时：消化道血小板剂量时：消化道出血风险
12、增加出血风险增加2倍倍 镇痛镇痛剂量时：使剂量时：使出血和穿孔风险增加出血和穿孔风险增加4-10倍倍机制：机制：抑制抑制环氧合酶（环氧合酶（COXCOX），阻断花生四烯酸转换为前），阻断花生四烯酸转换为前列腺素（列腺素（PGsPGs），使粘膜保护因子），使粘膜保护因子PGsPGs减少减少 抗血小板药物抗血小板药物为酸性，对胃肠粘膜有直接毒性为酸性，对胃肠粘膜有直接毒性作用作用 通过促进炎症反应损坏胃粘膜通过促进炎症反应损坏胃粘膜临床上如何权衡利弊临床上如何权衡利弊？利利弊弊用药原则1、ASA抑制与血小板功能抑制与血小板功能口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生存期7-10天
13、，循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿司匹林后需5-6天后才能使患者50%的血小板功能恢复正常。ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以ASA需每日持续服用。阿司匹林口服后吸收迅速，大约30-40min血浆浓度达到高峰，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，但肠溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。用药原则2、ASA的血药浓度的血药浓度 用药原则3、ASA服药时间的选择服药时间的选择拜阿司匹林肠溶片选择晚上睡前空腹时服用1、肠溶片可以避免药物受到
14、胃酸的破坏。避免药物对胃黏膜产生强烈刺激，引起不良反应。将药物传递至肠部发挥作用。提供延迟释放作用。2、由于食物的摄入，食物缓解了胃内的酸性环境，PH值是升高的，药物易溶解，此外药物与食物混合使其在胃内的停留时间延长，也容易使肠溶膜破坏，增加药物溶解的机会。故空腹时服用。3、2013年11月达拉斯举行的AHA会议上发表的新研究显示：睡前而不是早上服用阿司匹林可能减少急性心脏事件。心血管一级预防的最新进展心血管一级预防的最新进展采用阿司匹林进行一级预防能显著减少心血管病事件1、性别差异：预期获益是男性减少心肌梗死、女性减少缺血性脑卒中。2、提前评估：阿司匹林显著增加胃肠道出血的风险，故使用前需计
15、算患者的10年心血管病风险，并结合年龄评估获益-风险比是否合理。3、推荐剂量：阿司匹林的推荐剂量是75100 mg/d。阿司匹林新进展二阿司匹林新进展二C A B G（冠状动脉旁路移植手术）前 5天内使用阿司匹林可以减少术后住院期间的死亡率,并且安全性良好,未增加由于出血需要再次手术或需要术后输血的危险。CABG术前 7天停用阿司匹林是基于出血的不反应会大于血栓栓塞引起的不良反应的假设。然而认真分析目前文献会发现这样的推论可能不够成熟对出血的危害可能估计过高(如果仅仅是因为缺乏抗纤溶酶的使用)。本研究结果显示术前阿司匹林治疗可以改善冠状动脉旁路移植手术患者的手术预后。阿司匹林新进展三阿司匹林新
16、进展三“阿司匹林抵抗”值得关注和研究,但目前缺乏简便可行、可靠的临床检测手段和标准。不能用这一问题动摇和否定阿司匹林的临床应用价值,不要导致临床上使用阿司匹林的迟疑。阿司匹林新进展四阿司匹林新进展四早期抗凝治疗与低剂量抗血小板治疗对比,在早期脑缺血事件、出血和生存方面似乎并没有优势。目前没有证据支持华法林比阿司匹林更有效。阿司匹林肠溶片简短处方信息【药品名称】通用名：阿司匹林肠溶片 英文名称：Aspirin Enteric-coated Tablets【成份】本品主要成份为阿司匹林【适应症】降低急性心肌梗死疑似患者发病风险，预防心肌梗死复发，中风的二级预防，降低短暂性脑缺血发作（TIA）及其继
17、发脑卒中的风险，降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险，动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术（PTCA），冠状动脉旁路术（CABG），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术，预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞，降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险。【用法用量】口服，饭前用适量水送服。降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险：建议首次剂量300mg，嚼碎后服用，以后每天100-200mg。预防心肌梗死复发、中风的二级预防、降低TIA及其继发脑卒中的风险、降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险、动脉外科或介入手术后，如经皮冠脉
18、腔内成形术（PTCA），冠状动脉旁路术（CABG），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术：每天100-300mg；降低大手术后深静脉血栓和肺栓塞：每天100-200mg；降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险：每天100mg。【不良反应】不良反应主要见于上下胃肠道不适，可能增加出血风险，过敏反应等。详见说明书。【禁忌】对阿司匹林或其它水杨酸盐，或药品的任何其它成份过敏；水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史；急性胃肠道溃疡；出血体质；严重的肾、肝、心功能衰竭；与氨甲蝶呤合用；妊娠的最后三个月。【注意事项】下列情况时
19、使用阿司匹林应谨慎：对止痛药/抗炎药/抗风湿药过敏，或存在其它过敏反应；胃十二指肠溃疡史；与抗凝药合用；对于肾功能或心血管循环受损的患者，乙酰水杨酸可能进一步增加肾脏受损和急性肾衰竭的风险；严重葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者；肝功能损害；合用阿司匹林和布洛芬应咨询医生；阿司匹林可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作或其它过敏反应；由于阿司匹林对血小板聚集的抑制作用可持续数天，可能导致手术中或手术后增加出血；低剂量阿司匹林减少尿酸清除，可诱发痛风。【药物分类】处方药【持证商】公司名称：Bayer S.p.A.公司地址：Viale Certosa,130,20156 Milano,Italy【生产企业
20、】企业名称：Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.生产地址：Via Delle Groane,126,20024 Garbagnate Milanese MI,Italy【分包装企业】企业名称：拜耳医药保健有限公司 生产地址：北京经济技术开发区荣京东街7号【说明书版本】核准日期：2008年08月04日 修改日期：2013年06月25日关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。总结总结1、血栓形成是心脑血管事件的发病基础血栓形成是心脑血管事件的发病基础2、小剂量阿司匹林有抗血小板作用小剂量阿司匹林有抗血小板作用3、结合年龄评估获益、结合年龄评估获益-风险比是否合理风险比是否合理4、合理用药，争取最大获益。、合理用药，争取最大获益。
