1、 一、一、难治性癫痫的定义难治性癫痫的定义 难治性癫痫在癫痫综合征难治性癫痫在癫痫综合征中无分类。中无分类。是指临床症状迁延不愈，是指临床症状迁延不愈，应用恰当的一线药物正规治疗，应用恰当的一线药物正规治疗，且药物血浓度在有效范围内，且药物血浓度在有效范围内，仍有每月四次发作以上的，无仍有每月四次发作以上的，无严重药物副反应的，经两年治严重药物副反应的，经两年治疗仍无效的。疗仍无效的。要排除的是：要排除的是：1、大脑无、大脑无进行性病变，包括肿瘤，变进行性病变，包括肿瘤，变性病等；性病等；2、诊断错误；、诊断错误；3、用药不当；用药不当；4、用量不足；、用量不足；5、治疗依从性差（包括忘药、治
2、疗依从性差（包括忘药、断药，饮酒，刺激性活动，断药，饮酒，刺激性活动，经济原因）经济原因）二、二、难治癫痫的原因难治癫痫的原因 医源性医源性1、诊断错误；、诊断错误；2、分类错误；、分类错误；3、选药错误；、选药错误；4、依从性差（医患双方）、依从性差（医患双方）真正的真正的IEIE的机制的机制1、遗传性、遗传性2、基因因素、基因因素、7号染色体号染色体3、耐药与多耐药（、耐药与多耐药（MDR）、）、P-糖蛋白（糖蛋白（P-GP）耐受分为耐受分为（20世纪世纪70年代）：年代）：先天性耐受先天性耐受 功能性耐受或代谢性耐受功能性耐受或代谢性耐受 4 4、海马硬化、海马硬化5 5、皮质发育不良、
3、皮质发育不良6 6、神经元凋亡、神经元凋亡7 7、反应性胶质增生而导致神、反应性胶质增生而导致神经网络重组信号传导异常经网络重组信号传导异常 耐药蛋白的作用机制耐药蛋白的作用机制P-GPP-GP能阻止药物进入血脑能阻止药物进入血脑屏障屏障P-GPP-GP能将已进入的药物泵能将已进入的药物泵出血脑屏障出血脑屏障 三、三、难治性癫痫的治疗难治性癫痫的治疗 （一）药物治疗（一）药物治疗1 1、选药原则、选药原则1 1）、根据发作类型选药：全）、根据发作类型选药：全面性，部分性面性，部分性2 2）、根据综合征选药：）、根据综合征选药：WestWest3 3）、）、根据特殊原因选药：外根据特殊原因选药：
4、外伤性的伤性的 抗癫痫药物的选择抗癫痫药物的选择癫痫类型癫痫类型常用药物常用药物二线药物二线药物其他其他部分性发作包括继发性全身发作全身性发作失神发作强直-阵痉性发作肌阵痉性失张力性发作卡马西平苯妥英丙戊酸乙琥胺 丙戊酸卡马西平 苯妥英 丙戊酸丙戊酸苯巴比妥扑癫酮乙妥英氯硝安定苯巴比妥 扑癫酮氯硝安定乙酰唑胺 甲妥英氯氮卓 甲琥胺苯乙酰胺乙酰唑胺 对甲双酮三甲双酮 甲琥胺 苯琥胺乙酰唑胺 乙妥英 甲妥英 甲苯巴比妥卡马西平 甲琥胺 氯氮卓 苯妥英 苯巴比妥 部分抗癫痫药物的药代动力学参数部分抗癫痫药物的药代动力学参数(一一)抗癫痫药达稳态天T1/2(h)表观分布容积(L/kg)血浆蛋白结合率(
5、%)成人儿童卡马西平氯硝安定乙琥胺苯巴比妥苯妥英扑癫酮丙戊酸妥泰拉莫三嗪21-2867-10216-104-71-44-810-2018-5052-5696241512-162124-358-1422-3330-3667-72_108-12-0.8-1.41.5-4.40.670.5-1.00.5-0.80.80.150.55-0.80.92-1.227585040-60902080-9413-2755 部分抗癫痫药物的药代动力学参数部分抗癫痫药物的药代动力学参数(一一)抗癫痫药清除率ml./(kg*min)清除场所(%)代谢产物卡马西平氯硝安定乙琥胺苯巴比妥苯妥英扑癫酮丙戊酸妥泰拉莫三嗪0.
6、50.120.92 0.250.26 0.050.09 0.046.5mg/kg/d0.78 0.620.12 0.0418肝98肝98肝80.9肝50-80肝95肝30-90肾15-65肝78肾80肾9010,11环氧卡马西平乙酰胺胺衍生物羟基代谢产物羟基代谢产物对羟基苯妥因苯乙基二酰胺与苯巴比妥二烯丙戊酸葡萄糖醛酸结合物 2 2、选好用量、选好用量1 1）按公斤体重计算，先给一）按公斤体重计算，先给一半，先用一周；半，先用一周；2 2）药物血浓度测定）药物血浓度测定（游离型，（游离型，结合型）二者同测，目标同结合型）二者同测，目标同上。上。重庆癫痫病医院重庆癫痫病医院重庆癫痫病专科医院 部
7、分抗癫痫药常用治疗量与有效血浓度部分抗癫痫药常用治疗量与有效血浓度类别类别药名药名治疗量治疗量（mg/d）有效血浓度有效血浓度（g/ml）乙内酰脲亚胺二苯乙烯琥珀酸亚胺丙戊酸苯二氮*巴比妥GABA激动剂其他苯妥英卡马西平乙琥胺丙戊酸钠氯硝安定苯巴比妥加巴喷丁非氨酯妥泰拉莫三嗪左乙拉西坦 300-600 600-1200 900-24001800-3600 7-12 120-250 900-1800 600-3600100-500100-900500-3000 10-20 4-12 40-100 40-1200.02-0.08 15-40 2-20 _ 3 3、选好配伍、选好配伍1 1）尽量单药
8、尽量单药2 2）单药确实不能控制可考虑）单药确实不能控制可考虑联合用药。问题是抗癫痫最联合用药。问题是抗癫痫最容易出现相互配伍时的复杂容易出现相互配伍时的复杂作用。作用。两种无效，可用三种，但此两种无效，可用三种，但此时常已收效甚微。时常已收效甚微。巴比妥类药物之间的相互作用巴比妥类药物之间的相互作用示例药血浓度受示例药影响改变示例药血浓度增高减 低增高减 低苯巴比妥苯妥英苯妥英 卡马西平 氯硝安定卡马西平 苯巴比妥 丙戊酸 扑癫酮丙戊酸卡马西平 苯妥英卡马西平 苯巴比妥 丙戊酸 非巴比妥类药物之间相互作用非巴比妥类药物之间相互作用示例药血浓度受示例药影响改变示例药血浓度增高减 低增高减 低卡
9、马西平氯硝安定乙琥胺丙戊酸苯巴比妥卡马西平氯硝安定 乙琥胺 扑癫酮丙戊酸 苯巴比妥 苯妥英苯妥英 乙琥胺卡马西平苯巴比妥 苯妥英甲氰咪呱 苯巴比妥 扑癫酮卡马西平 苯巴比妥 苯妥英扑癫酮卡马西平 苯巴比妥 扑癫酮 苯妥英 抗癫痫药物之间和其他药物的相互作用抗癫痫药物之间和其他药物的相互作用示例药其他药改变示例药血浓度增 高减 低卡马西平氯硝安定苯巴比妥苯妥英丙戊酸红霉素 异烟肼 甲氰咪呱 异搏停 竹桃霉素口服避孕药 氯霉素氯霉素 甲氰咪呱 双香豆素 异烟肼 保泰松磺胺类 扑尔敏水杨酸利福平 洛沙平 二氯嗪 4 4、增减药原则、增减药原则1 1）快增慢减）快增慢减2 2）单一增减，不宜一增一）单
10、一增减，不宜一增一减减3 3）原药不变，先增后减）原药不变，先增后减4 4）停药要慢）停药要慢 5 5、新药使用、新药使用加巴喷丁加巴喷丁 GabapentinGabapentin拉莫三嗪拉莫三嗪 LamotriginLamotrigin氨己烯酸氨己烯酸 VigabatrinVigabatrin妥妥 泰泰 TopamaxTopamax挫尼沙胺挫尼沙胺 ZoniSamideZoniSamide非氨酯非氨酯 FelbamaTeFelbamaTe替加平替加平 TiagabineTiagabine奥卡西平奥卡西平 OxcarbegePineOxcarbegePine左乙拉西坦左乙拉西坦 Levetir
11、acetamLevetiracetam 二 手术治疗 1 1、手术治疗前准备、手术治疗前准备1 1）VEEG VEEG 颅内颅内VEEG VEEG 脑磁图脑磁图2 2）CT MR PET SPECT DSACT MR PET SPECT DSA3 3）WadaWada试验试验 皮层刺激术皮层刺激术 2 2、手术方式手术方式1 1）癫痫灶切除术（皮质灶、前颞叶、杏）癫痫灶切除术（皮质灶、前颞叶、杏仁核、海马、半球）仁核、海马、半球）2 2）阻断异常放电（胼）阻断异常放电（胼*体、软膜下多处横体、软膜下多处横纤维切除、立体定向）纤维切除、立体定向）3 3）改变脑皮质兴奋性（迷走刺激术、深）改变脑皮
12、质兴奋性（迷走刺激术、深部电极、立体定向神经导航）部电极、立体定向神经导航）丘脑底部高频电刺激（也用于帕金森）丘脑底部高频电刺激（也用于帕金森）细胞移植（释放抑制性神经递质的细）细胞移植（释放抑制性神经递质的细胞、胚胎海马细胞、神经干细胞）胞、胚胎海马细胞、神经干细胞）（三）有抗痉作用的中草药（三）有抗痉作用的中草药、兼有镇静、降压的中草药、兼有镇静、降压的中草药天麻、胡椒、钩藤、羚羊角、天麻、胡椒、钩藤、羚羊角、地龙、蜈蚣、全蝎、僵蚕、罗布麻叶地龙、蜈蚣、全蝎、僵蚕、罗布麻叶 、兼有镇静、解热、镇痛的中草药、兼有镇静、解热、镇痛的中草药 牛黄、犀角、牡丹皮、赤芍、防牛黄、犀角、牡丹皮、赤芍、
13、防风、升麻、白芍风、升麻、白芍 、兼有镇静、振奋作用的中草药、兼有镇静、振奋作用的中草药麝香、人参、五味子麝香、人参、五味子、兼有呼吸循环系统作用的中草药、兼有呼吸循环系统作用的中草药天南星、天竺黄、礞石天南星、天竺黄、礞石 (四)其他辅助药物 1.免疫调节剂 转移因子 免疫球蛋白 胸腺肽 丙种球蛋白 2.钙离子拮抗剂 3.镁剂 孕妇及哺乳期用药 奥卡西平 口服 C级 苯巴比妥 肠外 D级 苯妥英 口服 D级 苯异妥英 口服 B级 丙戊酸 口服 D级 加巴喷丁 口服 C级 拉莫三嗪 口服 C级 硫酸镁 任何 B级 妥泰 口服 C级 左乙拉西坦 口服 C级 卡马西平 口服 D级 氟西泮 口服 X级 扑米酮 口服 D级 氯硝西泮 任何 D级
