1、整理课件1第二章第二章 药物的体内过程和药物代谢动力学药物的体内过程和药物代谢动力学Drug disposition&pharmcokinetics整理课件2内容内容v药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运v药物的体内过程药物的体内过程v药物代谢动力学的基本概念药物代谢动力学的基本概念整理课件3FreeBound组织器官组织器官游离型药物游离型药物结合型药物结合型药物吸收吸收排泄排泄代谢代谢SYSTEMIC CIRCULATION整理课件4药物的跨膜转运药物的跨膜转运整理课件5Q：生物膜的结构？：生物膜的结构？通过生物膜的转运方式？特点？通过生物膜的转运方式？特点？整理课件6Simple Dif
2、fusionActive TransportFiltrationEndocytosisFacilitated TransportPassiveTransport转运方式：转运方式：整理课件7简单扩散简单扩散Active TransportFiltrationFacilitated Transport绝大多数药物绝大多数药物以以简单扩散简单扩散方式方式通过生物膜。通过生物膜。整理课件8特点特点：1.顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运 高高 低低 2.不消耗能量不消耗能量 3.大多数不需载体，无饱和性大多数不需载体，无饱和性 4.各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象被动转运被动转运(pa
3、ssive transport)主要影响药物被动转运的因素：主要影响药物被动转运的因素：药物的脂溶性、分子量、药物的脂溶性、分子量、解离度解离度包括：水溶性扩散（滤过）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散包括：水溶性扩散（滤过）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散整理课件9酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Basic drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trapping）非解离型非解离型极性低，亲脂，可通过膜；解离型相反极性低，亲脂，可通过膜；解离型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+整理课件10 体液体液pH对弱酸弱碱类
4、药对弱酸弱碱类药物被动转运的影响物被动转运的影响弱酸类药物：弱酸类药物：pKa：弱酸弱酸/弱碱类药物在弱碱类药物在50%解离时的溶液的解离时的溶液的pH 值。值。Henderson-HasselbalchequationpH pKaHAHAH A KaHAA lgH-loglgKaHAA pKapHlogHAA logpHpKaHAA 10HA 解离型即非解离型整理课件11体液体液pH对弱碱类药物被动转运的影响对弱碱类药物被动转运的影响弱碱类药物：弱碱类药物：pH和和pKa算术差的变化，算术差的变化，就会导致解离与非解离药就会导致解离与非解离药物浓度差的指数变化，因物浓度差的指数变化，因此此p
5、H的微小变化将显著的的微小变化将显著的影响药物的解离和转运。影响药物的解离和转运。pKa-pHBHHBH BKaBH BpKapHlogBH BH pKapHlogBBH logpKapHBBH 10B解离型即非解离型整理课件12膜两侧不同膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物状态，弱酸弱碱类药物被动运被动运转达平衡转达平衡时，膜两侧浓度比较：时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物 pKa=3.4非解离型 解离型 药物总量 （非解离型+解离型）血浆血浆 pH=7.4胃液胃液 pH=1.410000 100010.01 1.01药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。药物在膜两侧达到平衡的时候
6、，药物浓度不一定相等。整理课件13例例1:o 若一弱酸性药物在若一弱酸性药物在pH 7.0的环境中解离的环境中解离90.9%，问此药物的，问此药物的pKa为多少？为多少？o 7o 9o 8o 5A.6整理课件14oE.pH pKapH pKa7.0 pKa90.9%A 90.9%90.9%10HA1-90.9%9.1%For acid drugs:HAHAA 10HA7.0,A 101010HA7.0pKa=1.0pKa=7.0-1.0=6.0pHthen弱酸性药物解离pH pKapH pKa7.0 pKa90.9%A 90.9%90.9%10HA1-90.9%9.1%For acid dru
7、gs:HAHAA 10HA7.0,A 101010HA7.0pKa=1.0pKa=7.0-1.0=6.0pHthen弱酸性药物解离整理课件15例例2:o 一弱酸性药物一弱酸性药物pKa为为4.4,请问该药物在血请问该药物在血液（液（pH 7.4）中的药物浓度是尿液在）中的药物浓度是尿液在（pH 5.4）中的多少倍？）中的多少倍？n 1000 times n 91 timesn 10 timesn 0.1 timesA.0.01 times整理课件16oB.血液血液尿液尿液pH7.45.4Acid drug:pKa=4.4A-/HA(10pH-pKa)1000(107.4-4.4)10(105.
8、4-4.4)When in balance11HAHAA-A-1000 10total1001111001/11=91药物浓度指的是解离型与非解离型药物浓度的总和。药物浓度指的是解离型与非解离型药物浓度的总和。整理课件17被动转运的其他形式被动转运的其他形式o滤过：滤过：n直径小于膜孔的药物直径小于膜孔的药物n水溶性扩散水溶性扩散o易化扩散：易化扩散：（实际是被动转运中的一种）（实际是被动转运中的一种）n顺浓度梯度转运顺浓度梯度转运n不需要能量不需要能量n需要载体需要载体oeg 维生素维生素B12胃肠道吸收，胃肠道吸收，Glc转运到转运到RBC内等。内等。整理课件18主动转运主动转运特点：特点
9、：逆浓度差转运逆浓度差转运 消耗能量消耗能量 需载体，有饱和性需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素，利尿酸与尿酸）（例：丙磺舒与青霉素，利尿酸与尿酸）整理课件19主动转运方式出现的情况主动转运方式出现的情况oNa+-K+-ATP酶酶o递质在囊泡中集中递质在囊泡中集中o肾小管的分泌肾小管的分泌主动转运可使药物集中在某一器官或组织主动转运可使药物集中在某一器官或组织(碘泵碘泵)整理课件20膜动转运膜动转运o大分子物质的转运伴有膜的运动。大分子物质的转运伴有膜的运动。n胞饮：液态蛋白质或大分子物质。胞饮：液态蛋白质或大分子物质。n胞吐：腺体的分泌或神经递质。胞吐：腺
10、体的分泌或神经递质。整理课件21Simple DiffusionActive TransportFiltrationEndocytosisFacilitated TransportPassiveTransport转运方式：转运方式：整理课件22药物的体内过程药物的体内过程ADME整理课件23Pharmacokinetics Absorption Distribution MetabolismExcretion“ADME”movement of drugs in the bodywhat the body does to the drug整理课件24o机体对药物的处置机体对药物的处置（dispo
11、sition）可以简单的分）可以简单的分成相互有关的四个过程：成相互有关的四个过程：n吸收（吸收（Absorption）n分布（分布（Distribution）n代谢（代谢（Metabolism）n排泄（排泄（Excretion）ADMEADME消除消除（eliminationelimination）转化转化（transformationtransformation）转运转运（transportationtransportation）整理课件25服用药物服用药物循环系统循环系统药物的分布药物的分布药物的排泄药物的排泄药物在作用靶点的浓度药物在作用靶点的浓度药理学效应药理学效应临床反应临床反应不
12、良反应治疗作用药物代谢动力学药物代谢动力学药物效应动力学药物效应动力学药物的吸收药物的吸收药物的代谢药物的代谢整理课件26吸收吸收Absorption整理课件27吸收（吸收（Absorption）：药物从用药部位向血液循环中转运的过程。药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物以多数药物以被动转运被动转运方式吸收方式吸收 iv 不存在吸收相不存在吸收相 吸收速度影响显效时间的快慢吸收速度影响显效时间的快慢 吸收程度影响产生作用强弱吸收程度影响产生作用强弱 整理课件28影响吸收的主要因素：影响吸收的主要因素：药物的理化性质：药物的理化性质：脂溶性、分子量、极性脂溶性、分子量、极性 吸收快不一
13、定好吸收快不一定好 吸收少不一定不好吸收少不一定不好 给药途径给药途径(较重要的影响因素较重要的影响因素)整理课件29消化道给药消化道给药口服口服舌下舌下直肠（灌肠）直肠（灌肠）非消化道给药非消化道给药给药途径：给药途径：整理课件30从胃肠道吸收入门静脉系从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝脏，使环前必须先通过肝脏，使经过肝脏灭活代谢而进入经过肝脏灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。体循环的药量减少现象。口服给药口服给药首关消除首关消除（First-Pass elimination）首关效应（首关效应（First-Pass Effect）整理课件3
14、1舌下给药舌下给药舌下舌下(硝酸甘油硝酸甘油)首关消除？首关消除？整理课件32直肠给药直肠给药直肠（灌肠）给药直肠（灌肠）给药(水合氯醛水合氯醛)首关消除？首关消除？整理课件33非消化道给药途径非消化道给药途径 Parenteraln吸入给药吸入给药n注射给药注射给药 静脉内静脉内 intravenous(IV)肌内肌内 intramuscular(IM)皮下皮下 subcutaneous(SC)n经皮给药系统经皮给药系统n局部用药：皮肤、眼等局部用药：皮肤、眼等整理课件34o静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程其它给药途径按其它给药途径按吸收速度排序吸收速度排序：吸入吸入舌下舌下直肠直肠
15、肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤皮肤 整理课件35Example:硝酸甘油硝酸甘油(Nitroglycerin)Routen IVn SLn Transdermal Onset immediate1-3 min 40-60 min整理课件36分布分布Distribution整理课件37o 药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein binding）n主要与血浆中的白蛋白结合，某些碱性药物亦可与血主要与血浆中的白蛋白结合，某些碱性药物亦可与血浆中少量的球蛋白和酸性糖蛋白结合。浆中少量的球蛋白和酸性糖蛋白结合。n特点：特点：o与血浆蛋白结合后成为结合型，为可逆过程，可与血浆蛋白结合后成为结
16、合型，为可逆过程，可游离为游离型，处于动态平衡过程中。游离为游离型，处于动态平衡过程中。o只有游离型药物有活性，结合型药物暂时失去活只有游离型药物有活性，结合型药物暂时失去活性，成为药物在体内的贮存库。性，成为药物在体内的贮存库。o结合型药物不易跨膜转运，不易被动转运，但不结合型药物不易跨膜转运，不易被动转运，但不影响主动转运。影响主动转运。o有饱和现象和竞争抑制现象。（华法林与保泰松有饱和现象和竞争抑制现象。（华法林与保泰松/磺胺异噁唑与胆红素）磺胺异噁唑与胆红素）o临床应注意血浆蛋白量少和蛋白失活变质的患者临床应注意血浆蛋白量少和蛋白失活变质的患者分布分布：药物吸收后从血循环到达机体各个部
17、位和组织的药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程过程整理课件38其他影响分布的主要因素：其他影响分布的主要因素：器官血流量器官血流量(肝、肾、脑、肺肝、肾、脑、肺)-再分布（硫喷妥钠）再分布（硫喷妥钠）药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力 体液的体液的pH和药物的解离度和药物的解离度 细胞内液细胞内液pH=7.0 正常生理状态正常生理状态 细胞外液细胞外液pH=7.4 血浆血浆 pH=7.4 弱酸性药物弱酸性药物 C外外 C内内 弱碱性药物弱碱性药物 C内内 C外外 生物膜屏障生物膜屏障Q：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施：碳酸氢钠碱化血液、尿液碳酸氢钠碱
18、化血液、尿液？整理课件39生物膜屏障生物膜屏障解离型解离型及结合型药物不能通过及结合型药物不能通过BBB!毛细血管内皮毛细血管内皮细胞联结紧密，细胞联结紧密，管壁外被星型管壁外被星型 胶质细胞包围。胶质细胞包围。炎症可改变通透性炎症可改变通透性v血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barrier整理课件40o胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriers 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障 对药物的转运对药物的转运 无屏障作用，孕无屏障作用，孕妇用药应妇用药应慎重慎重v 血眼屏障血眼屏障整理课件41代谢代谢Metabolism整理课件42v 代谢代谢：生物转
19、化，机体对药物的化学处理过程生物转化，机体对药物的化学处理过程 是药物在体内消除的重要途径是药物在体内消除的重要途径药物代谢的部位药物代谢的部位肝肝(最主要的器官最主要的器官)肝外部位：胃肠道、肾、肺肝外部位：胃肠道、肾、肺 等等药物代谢后的变化药物代谢后的变化 灭活：大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失灭活：大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 活化：某些药物必须经代谢后才能发挥作用活化：某些药物必须经代谢后才能发挥作用药物代谢的过程药物代谢的过程相：氧化、还原、水解反应相：氧化、还原、水解反应 相：结合反应相：结合反应 整理课件43DrugPhase IPhase IIOxidationR
20、eductionAnd/orhydrolysisConjugationSome drugs directly enter Phase II metabolismConjugated drug is usually inactive.Following Phase I,the drug may be activated,unchanged,or most often inactivated.整理课件44o 专一性酶专一性酶 如如AChE,MAO等等o 非专一性酶非专一性酶肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶，细胞色素肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶，细胞色素P450）药物代谢的酶药物代谢的酶 特点特点:
21、选择性低，特异性不强选择性低，特异性不强 有饱和现象有饱和现象 个体差异大个体差异大 可被药物诱导或抑制可被药物诱导或抑制整理课件45酶诱导剂和酶抑制剂酶诱导剂和酶抑制剂o酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性 增强或合成加速的药物增强或合成加速的药物o酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性 降低或合成减慢的药物降低或合成减慢的药物o临床意义：临床意义：影响自身代谢影响自身代谢 药物联合应用时影响其他药物代谢药物联合应用时影响其他药物代谢 当药物或毒物中毒时，有时临床用当药物或毒物中毒时，有时临床用 酶诱导剂治疗酶诱导剂治疗整理课件46整理课
22、件47Cytochrome P450 Nomenclature,eg for CYP2D6oCYP=cytochrome P450o2=genetic familyoD=genetic sub-familyo6=specific gene整理课件48Relative quantities of P450 in LiverRelative importance of P450s in drug metabolism整理课件49排泄排泄Excretion整理课件50v 排泄排泄 excretion药物排泄的主要器官药物排泄的主要器官 肾脏、消化道、其他肾脏、消化道、其他 药物的原形或其代谢产物通过
23、排泄或分泌器官药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官 排出体外的转运过程排出体外的转运过程.整理课件51肾脏肾脏 Renal Systemo 肾小球滤过肾小球滤过(游离型药物游离型药物)o 肾小管分泌肾小管分泌(近曲小管近曲小管 主动转运分泌药物，丙磺主动转运分泌药物，丙磺 舒、青霉素竞争抑制舒、青霉素竞争抑制)o 肾小管重吸收肾小管重吸收(远曲小管远曲小管 被动转运被动转运)整理课件52o 尿液尿液 pH 对药物排泄的影响对药物排泄的影响 酸性尿液中酸性尿液中=w 碱性药物排泄多碱性药物排泄多w 酸性药物重吸收多酸性药物重吸收多碱性尿液中碱性尿液中=-酸性药物排泄多酸性药物排泄多 -碱性药
24、物重吸收多碱性药物重吸收多o肾脏疾病肾脏疾病/清除率下降清除率下降 n 调整剂量调整剂量整理课件53肝肠循环（肝肠循环（hepatoenteral circulation)消化道排泄整理课件54Portal veinBile ductIntestines由胆汁排泄到十二指肠的部分药物可在肠道（水解）被再吸收，形成肝肠循环。药由胆汁排泄到十二指肠的部分药物可在肠道（水解）被再吸收，形成肝肠循环。药物作用明显延长，称为物作用明显延长，称为“肝肠循环肝肠循环”，如：洋地黄、地高辛和地西泮。，如：洋地黄、地高辛和地西泮。整理课件55乳汁乳汁n弱碱性药物在乳汁内的浓度比血浆内高弱碱性药物在乳汁内的浓度比
25、血浆内高 neg 吗啡、丙基硫氧嘧啶吗啡、丙基硫氧嘧啶肺肺唾液腺、汗腺、泪腺唾液腺、汗腺、泪腺整理课件56药物代谢动力学的基本概念药物代谢动力学的基本概念整理课件57药物代谢动力学的一些基本概念药物代谢动力学的一些基本概念整理课件58二个水平二个水平时程时程三个点三个点整理课件59药物消除半衰期药物消除半衰期（Half-Life，t1/2)一般指血浆半衰期一般指血浆半衰期Give 100 mg of a drug 1 half-life.50 2 half-lives 25 3 half-lives.12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 hal
26、f-lives.1.56!当仃止用药时间达到当仃止用药时间达到5个药物的个药物的t1/2时，药物的血浓度时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。5 half-lives=97%of drug eliminated整理课件60一级动力学消除时量曲线一级动力学消除时量曲线二种消除方式二种消除方式1ktt0dCkCdtCCe 0loglog2.303tkCCt1/20lnlnln20.693tCCtktkk整理课件61o一级消除动力学特点一级消除动力学特点：n血中药物消除速率与血药浓度成正比，血中药物消除速率与血药浓度成正比，属
27、定比消除属定比消除n 有固定半衰期，与浓度无关有固定半衰期，与浓度无关n 如浓度用对数表示则时量曲线为直线如浓度用对数表示则时量曲线为直线n绝大多数药物在临床常用剂量或略高于绝大多数药物在临床常用剂量或略高于常用量时，都按一级动力学消除常用量时，都按一级动力学消除整理课件62零级动力学零级动力学消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期无固定半衰期 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度用真数表示时量曲线呈直线当体内药量过大，超过机体最大消除能力时，多以零级动当体内药量过大，超过机体最大消除能力时，多以零级动力学消除，当血药浓度降低至机体具有消除能力时，
28、转为按力学消除，当血药浓度降低至机体具有消除能力时，转为按一级动力学消除。一级动力学消除。零级消除动力学特点零级消除动力学特点零级消除动力学数学表达公式零级消除动力学数学表达公式00tdCkCdtdCkdtCCkt 1/20000.52tCCtkCCtkk整理课件631ktt0dCkCdtCCe 00tdCkCdtdCkdtCCkt 整理课件64 房室模型房室模型整理课件65整理课件66 经任何给药途径给予一定剂量的药物后到经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的比率。达全身血循环内药物的比率。F吸收入血循环的药量(A)给药量(D)100%影响生物利用度的因素：影响生物利用度的
29、因素：p不同的给药方式，不同的给药方式，p不同的生产工艺，甚至不同批号，不同的生产工艺，甚至不同批号，p不同个体状况。不同个体状况。整理课件67同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）A制药公司产品制药公司产品 B制药公司生产的制药公司生产的两批产品两批产品整理课件68%Oral bioavailability=AUC(po)X 100 AUC(iv)=50 mcg/ml/min X 100100 mcg/ml/min=50%整理课件69表观分布容积表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd)药物按血浆浓度分布所需的体液容积药物按血浆浓度分布
30、所需的体液容积（单位：（单位：L/kg or L)/ACdVA C若体内药量为分布达平衡时血浆浓度为则Q：药物如均匀分布全体液药物如均匀分布全体液(40L)时时 药物如仅分布于细胞外液药物如仅分布于细胞外液(1020L)时时 药物如仅分布血浆药物如仅分布血浆(5L)中时中时 药物如在组织中有特殊结合部位时药物如在组织中有特殊结合部位时Vd=？整理课件70Volume of Distributionconfined to Blood distributed in body tissueBlood 5 LExtracellular fluid 20 LTotal body water 40 LCo
31、ncentrated in special tissue100L整理课件71 清除率（清除率（clearance，Cl)单位时间内有多少分布容积中的药物被清除单位时间内有多少分布容积中的药物被清除（单位：（单位：ml/min or L/hr)dCl V K整理课件72一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线变化变化整理课件73稳态浓度Css 在以恒速恒量（如静脉滴注或以半衰期相在以恒速恒量（如静脉滴注或以半衰期相似的间隔时间连续多次口服药物）给药后，似的间隔时间连续多次口服药物）给药后，经过经过5个个t1/2，由于给药速度与消除速度达，由于给药速度与消除
32、速度达到平衡，故血药浓度稳定在一定水平的状到平衡，故血药浓度稳定在一定水平的状态，此时的血药浓度即为态，此时的血药浓度即为Css。整理课件74整理课件75多次给药的时量关系的特点多次给药的时量关系的特点o一次用药后，经过一次用药后，经过5个个t1/2，体内药物基本消除。，体内药物基本消除。o连续多次给药，只要用药剂量和间隔不变，经过该药连续多次给药，只要用药剂量和间隔不变，经过该药物的物的5个个t1/2达到达到Css。o分次给药时，血药浓度有波动，有峰值分次给药时，血药浓度有波动，有峰值Cssmax，谷值，谷值Cssmin，单位时间内的药量不变，分割给药次数越多，单位时间内的药量不变，分割给药
33、次数越多，波动越小，静脉滴注无波动。波动越小，静脉滴注无波动。整理课件76恒定静脉搏滴注用药达恒定静脉搏滴注用药达Css状态时，给药速度应等于药物状态时，给药速度应等于药物消除速度：消除速度：ss 1/2ss ss RRt1.44 R0.693D1.441.44 R1/21/21/2RAkAtkttCVdVd整理课件77Unchanged Dose,changed dose interval Unchanged dose interval,changed doseThe time to reach steady state hasnt changed,the Css has changed.T
34、he time to reach steady state hasnt changed,the Css has changed.整理课件78o当用药总时间达到当用药总时间达到5个药物的个药物的t1/2时，血浓度时，血浓度 已接近达到最大值的已接近达到最大值的97%，可认为已达稳，可认为已达稳态。态。o给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。时间。整理课件79负荷剂量负荷剂量(loading dose)：o使血药浓度立即达到（或接近）使血药浓度立即达到（或接近）Css的首次的首次用药量。用药量。如用药间隔时间为如用药间隔时间为t1/2，则负荷剂量为给药，则负荷剂量为给药量的量的2倍。倍。整理课件80
