1、雌激素的生理意义和经皮雌激雌激素的生理意义和经皮雌激素的特点素的特点1生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择3经皮雌激素的临床特点和安全性优势目录1生理性雌激素的重要性和临床意义生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择3经皮雌激素的临床特点和安全性优势目录女性卵巢分泌的性激素E1E2孕酮孕酮17-羟孕酮羟孕酮雄烯二酮雄烯二酮睾酮睾酮卵巢间质细胞在促卵巢间质细胞在促性腺激素作用下分性腺激素作用下分泌雄激素，雄激素泌雄激素，雄激素在颗粒细胞内转化在颗粒细胞内转化为雌激素，主要是为雌激素，主要是雌二醇和雌酮。雌二醇和雌酮。正常女性的内源雌激素卵 巢雌二醇 E2雌酮 E1
2、雄烯二酮4A雌三醇 E350%95%50%活性100%活性66%活性16%Korenman,S.G.Steroids 1968;13:163-177 在不同组织中，因组织亲和度不同，各自表现出不同的活性女性体内雌激素的靶器官众多 神经系统 生殖泌尿系统：子宫、阴道、尿道、盆底 乳腺组织 内脏：肝，肾，肺 心血管 皮肤 骨骼阴道阴道子宫子宫胎盘胎盘肝肝卵巢卵巢心血管心血管黄体黄体肾肾皮肤皮肤乳腺乳腺大脑大脑下丘脑下丘脑垂体垂体肺肺 骨骼骨骼雌激素是女性一生中最重要的激素 第二性征的发育 阴道，子宫，输卵管的发育 骨生长，骨骺的闭合 腋毛及阴毛的生长 维持女性体型 月经 生育能力 和谐性生活 维持
3、骨量 缓解绝经期症状 防止骨丢失 改善泌尿生殖道萎缩症状*雌激素是女性最重要的性激素，在女性一生的各个时期都发挥着极其广泛的重要的生理作用。雌激素雌激素女性一生的需要女性一生的需要保持女性生理特征、改善生活质量1生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择外源性补充雌激素的选择3经皮雌激素的临床特点和安全性优势目录 选择合适的选择合适的雌激素雌激素，并选择合适的吸收并选择合适的吸收途径途径，可以，可以最大化地发挥药物的优点，同时尽量减少其最大化地发挥药物的优点，同时尽量减少其潜在潜在的风险，的风险，最终达到最佳的个体化最终达到最佳的个体化治疗治疗田秦杰.实用妇产科杂志.2011年1月
4、第27卷第1期:8-10.如何补充外源性雌激素？激素补充治疗时应尽量选择天然雌激素雌酮半合成雌激素半合成雌激素生理活性强度雌二醇:雌酮:雌三醇 100：10：3合成雌激素在药物的选择上，除尽量选在药物的选择上，除尽量选择天然的择天然的雌激素雌激素外，外，选择选择合适的药物吸收途径合适的药物吸收途径已已变得越来越重要变得越来越重要田秦杰.实用妇产科杂志.2011年1月第27卷第1期:8-10.目前常用的雌激素给药途径给药途径给药途径临床应用特点临床应用特点口服雌激素使用方便、简单、价格便宜、有利于长期应用，依从性较好，但由于首过效应，通常给药剂量较大，对肝代谢有一定影响 非口服雌激素皮下植入具有
5、创伤性，接受性差肌肉注射具有创伤性，不方便长期使用。阴道给药仅适用于泌尿生殖系统的不适症状，可长期间断应用，但对全身的效果不佳经皮给药凝胶涂抹较大的皮肤范围，在皮内与皮下形成一个雌二醇的蓄积库后，再缓慢释放进入全身皮贴给药量小，避免肝脏首过效应，对胃肠、肝脏、凝血以及代谢的影响小，雌激素浓度稳定，使用方便。可能有局部皮肤反应。田秦杰.实用妇产科杂志.2011年1月第27卷第1期:8-10.1生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择3经皮雌激素的临床特点和安全性经皮雌激素的临床特点和安全性优势优势目录 背衬层药物分子血管基质层里面的雌二醇角质层颗粒层真皮经皮雌激素药物的给药机制Sy
6、stmes dadministration doestrognes per-et transcutansMauvais-Jarvis E.,Mauvais-Jarvis P.-Rev.Prat.1993.,Vol.43,No 20,pp 2651-2655时间时间第第1贴贴第第2贴贴第第1贴贴第第2贴贴角质层角质层表皮表皮在第一贴之后就不再有延迟时间；治疗是持续性的。延迟时间经皮雌激素用药期间血药浓度更稳定经皮雌激素避免肝脏首过效应的给药优势经皮雌激素避免肝脏首过效应的给药优势可以适用于更多人群，更安全可以适用于更多人群，更安全血液血液口服雌激素口服雌激素肝脏肝脏肝蛋白肝蛋白靶组织细胞靶组织细
7、胞经皮雌激素经皮雌激素胃胃/肠肠首过效应首过效应 经皮吸收雌激素首先进入体循环，避免了肝脏首过效应 生物利用度高，降低甘油三酯，不影响血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白 可提高胰岛素敏感性而不改变血浆生长激素浓度，不改变肝脏对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用陈蓉,吴丽萍.中国计划生育和妇产科2012年第05期雌激素雌激素:E2E1E2 E2/E1:皮贴皮贴 口服口服!经皮雌激素的生物利用度更高H.Kuhl:Pharmacology of estrogens and progestins:influence of different routes of administration,20
8、04雌酮（E1）/雌二醇（E2）比例育龄期 1:2绝经后期 2:1口服硫酸雌酮 5:1口服雌二醇 5:1经皮雌激素 1:1经鼻内给药（雌二醇）2:1舌下含服（雌二醇）1:3经阴道雌激素 1:5皮下植入雌激素 1:1.5肌肉内注射雌激素 1:2DP HORMOGIN Sao Paulo 2007经皮雌激素E1/E2更接近绝经前经皮雌激素给药剂量更低OConnell MB.J Clin Pharmacol.1995 Sep;35(9 Suppl):18S-24S.应用不同类型和剂量的雌激素产品近似的雌酮和雌二醇水平应用不同类型和剂量的雌激素产品近似的雌酮和雌二醇水平雌激素类型剂量血清雌酮（pg/m
9、L）血清雌二醇（pg/mL）结合雌激素（mg）0.30.6251.2576153200194060硫酸胡椒嗪雌酮（mg）0.61.21252003442微粒化雌二醇（mg）121502504060戊酸雌二醇（mg）121603005060经皮雌二醇（经皮雌二醇（cg）50100515772120经皮雌激素给药剂量更低Birkhuser MH,Panay N,et al.Updated practical recommendations for hormone replacement therapy in theperi-and postmenopause.Climacteric.2008 Ap
10、r;11(2):108-23.经皮给药与口服给药的剂量对比1.25/0.9*0.6250.3/0.45 4.02.01.00.5 2.01.0 100502514*只有一个完全口服（0.9mg结合雌激素）和一个经皮（14ug 17-雌二醇）产品在美国使用。14ug 17-雌二醇表明只针对预防骨质疏松症 经皮给药的特点经皮给药的特点：可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用延长有效作用时间，减少用药次数患者可自主用药，也可以随时停止用药小结稳定的血雌二醇浓度保证了经皮稳定的血雌二醇浓度保证了经皮雌激素给药雌激素给药的临床疗效的临床疗效
11、经皮雌激素有效降低每日潮热频率Gordon S.Am J Obstet Gynecol.1995;173:998-1004.Week 1Week 2Week 3Week 4=Patch removedPlaceboTDE2 0.05 mgCEE 0.625 mgTDE2 0.1 mg=New patch applied-3-2-101234506121824Placebo0.025 mg/day0.05 mg/day0.1 mg/dayMonth of TreatmentMean%Change From BaselineSource:Weiss SR et al.Obstet Gynecol.
12、1999;94:330-336.经皮雌激素有效预防骨丢失P .05 vs placebo at all doses and time points.经皮给药避免肝脏首过效应，对肝脏和代谢经皮给药避免肝脏首过效应，对肝脏和代谢影响更小，血栓等风险更低影响更小，血栓等风险更低经皮雌激素对代谢及凝血的影响更小Modified fromH.Kuhl:Pharmacology of estrogens and progestins:influence of different routes of administration,2004脂质代谢 甘油三酯明显降低 没有或仅有轻微血浆总胆固醇和低密度脂蛋白的
13、降低 没有或仅有轻微血浆总胆固醇和低密度脂蛋白的降低 高密度脂蛋白升高碳水化合物代谢 低剂量与高剂量均可提高胰岛素敏感性 不改变血浆生长激素浓度 低剂量可提高胰岛素敏感性，高剂量降低胰岛素敏感性 改变血浆生长激素浓度止血与凝血 没有或仅有很小影响 口服雌激素会诱导活化蛋白C抵抗，增加血栓风险肾素-血管紧张素-醛固酮系统 不改变肝脏对其分泌 刺激肝脏合成血管紧张素原，可能导致血压升高2013 绝经激素治疗的全球共识声明 口服的绝经激素治疗与VTE和缺血性卒中的风险增加相关，但是60岁以下VTE和缺血性卒中的绝对风险非常罕见。观察性研究结果表明，经皮给药时上述风险较低。经皮雌激素血栓风险更低 Cl
14、imacteric 2013;16:203-204经皮给药降低雌激素血栓风险ESTHER 研究（Estrogen and Thromboembolism Risk Study1）口服4.21.511.6经皮0.90.42.1微粒化孕酮0.70.31.9孕烷0.90.42.3去甲孕甾烷3.91.510.0Canonico M,et al.Circulation 2007;115:8202摘要：摘要：临床证据支持口服雌激素者和经皮雌激素使用者之间静脉血栓栓塞风险存在差异。口服雌激素的肝脏首过效应，可能损害了促凝血因子和抗血栓机制之间的平衡，使 凝血酶原片段-体内凝血酶生成的标记物升高，并增加绝经后
15、妇女的纤溶潜能，而经皮雌激素则不具有这样的作用。因此通过使用经皮雌激素降低静脉血栓栓塞的风险可能改善激素补充治疗的受益风险分布，在具备静脉血栓栓塞高风险的妇女中尤其如此。例如，已知存在凝血酶原变异或者高体重指数的妇女。循证医学证据支持经皮雌激素血栓风险更低Marianne Canonico,BMJ,2008;336:1227 http:/ Canonico,BMJ,2008;336:1227 http:/ 与口服雌激素相比，应用经皮雌激素5年以上，可减少0.7%的胆囊切除经皮雌激素胆囊疾病风险更低激素治疗相关的乳腺癌风险很小2013 绝经激素治疗的全球共识声明 年龄大于50岁的女性，绝经激素治
16、疗相关的乳腺癌风险是一个复杂的问题，乳腺癌风险的增加主要与雌激素治疗中加入的孕激素相关，并与使用时长相关。因绝经激素治疗引起的乳腺癌的风险很小，停止治疗后，风险进一步降低。Climacteric 2013;16:203-2040 1 2 3 4 5OverallPrior 5 yr HT危害比危害比 单用结合雌激素单用结合雌激素0.77(0.591.01)0.72(0.431.21)0.72(0.491.07)0.94(0.561.60)总体之前无激素治疗5年内曾激素治疗激素治疗超过5年0 1 2 3 4 5OverallPrior 5 yr HT危害比危害比结合雌激素结合雌激素+安宫黄体酮安
17、宫黄体酮1.24(1.011.54)1.09(0.861.39)1.70(0.992.91)2.27(1.005.15)总体5059 岁6069 岁7079 岁IMS Guidelines for Women during the Climacteric.Climacteric 2004;7:333.Chlebowski RT,et al.JAMA 2003;289:3243.WHI Steering Committee.JAMA 2004;291:1701.WHI:激素治疗5.2年不增加乳腺癌的风险百万妇女研究显示经皮雌激素乳腺癌风险较低 摘要：摘要：1084110名50-64岁的英国女性，
18、约一半的女性应用过HRT 正在应用HRT的女性比从未用过HRT的女性患乳腺癌的相对风险RR1.66 过去曾应用HRT并不是乳腺癌患病率或死亡率的高危因素RR1.01 不同的剂型和给药途径HRT的女性患乳腺癌的风险不同，与从未使用HRT的女性相比，相对风险分别为口服RR1.32,经皮RR1.24,皮下埋植RR1.65,有显著差异百万妇女研究显示经皮雌激素乳腺癌风险较低Scarabin PY.Lance.2003;362:428-32.OpatrnyL.BJOG.2008;115:169-75.Liu B,et al.BMJ.2008;337:a386.Schuchert A,et al.Z Ka
19、rdiol.2002;91(2):156-60.Parsey K et al.Clin Drug Invest.2000;20:207-214.避免了肝脏首过效应，生物利用度更高提供稳定的生理血浆雌二醇浓度低剂量即有效治疗血管舒缩症状预防绝经后骨丢失不增加静脉血栓风险胆囊疾病风险更低乳腺癌发生风险可能更低无须每日服药，依从性好经皮雌激素的优势经皮雌激素的优势小结所有患者都能从透皮治疗获益，特别是：Menopause.2000;7:76-86.Endocrine Practice.1999;5:354-366.尤其适合应尤其适合应用用经皮经皮雌激雌激素的患者素的患者总结雌激素对女性一生至关重要，它既可以保持女性生理特征、改善生活质量，也可以治疗妇女因雌激素缺乏引发的疾病外源性雌激素补充的药物选择，除尽量选择天然的雌激素外，选择合适的药物吸收途径已越来越重要经皮雌激素可以避免肝脏首过效应，对胃肠、肝脏、凝血以及代谢的影响小，雌激素浓度稳定，疗效较好，诸多患者可以得到获益
