1、2023-1-27Guilin University of Technology11.概述概述2.高分子化药物高分子化药物3.药理活性高分子药物药理活性高分子药物4.药物微胶囊药物微胶囊第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology2 1 概述概述 1.1 药用高分子的由来与发展药用高分子的由来与发展 我国是医药文明古国，中草药用于治疗生物体疾我国是医药文明古国，中草药用于治疗生物体疾病的历史十分悠久，天然药用高分子的使用要比西方病的历史十分悠久，天然药用高分子的使用要比西方国家早得多。国家早得多。东汉张仲景（公元东汉张仲景（公元142219
2、）在在伤寒伤寒论论和和金匮要略金匮要略中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载了采用糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载了采用动物胶汁、炼蜜和淀粉糊动物胶汁、炼蜜和淀粉糊等天然高分子为多种制剂的等天然高分子为多种制剂的赋形剂，并且至今仍然沿用。赋形剂，并且至今仍然沿用。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology3 早在公元前早在公元前1500年开始，人们就开始有意识地利年开始，人们就开始有意识地利用植物和动物治病。高分子化合物在医药中的应用虽用植物和动物治病。高分子化合物在医药中
3、的应用虽然也有相当长的历史，但早期使用的都是天然高分子然也有相当长的历史，但早期使用的都是天然高分子化合物，如化合物，如树胶、动物胶、淀粉、葡萄糖、树胶、动物胶、淀粉、葡萄糖、甚至动物甚至动物的尸体等。如今，尽管天然高分子药物在医药中仍占的尸体等。如今，尽管天然高分子药物在医药中仍占有一定的地位，但无论从原料的来源、品种的多样化有一定的地位，但无论从原料的来源、品种的多样化以及药物本身的物理化学性质和药理作用等方面看，以及药物本身的物理化学性质和药理作用等方面看，都有一定的局限性，远远满足不了医疗卫生事业发展都有一定的局限性，远远满足不了医疗卫生事业发展的需要。的需要。第九章 药用高分子202
4、3-1-27Guilin University of Technology4 近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获得了近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获得了大量的大量的低分子药物低分子药物，为推动全球医疗事业起了巨大的，为推动全球医疗事业起了巨大的作用，在医学史上有着不可磨灭的贡献。但是，低分作用，在医学史上有着不可磨灭的贡献。但是，低分子药物却同时存在着很大的副作用。此外，低分子药子药物却同时存在着很大的副作用。此外，低分子药物在生物体内物在生物体内新陈代谢速度快，半衰期短，易排泄，新陈代谢速度快，半衰期短，易排泄，因而在发病期间要频繁进药。过高的药剂浓度常常带因而在发病期间要频繁进药
5、。过高的药剂浓度常常带来来过敏、急性中毒和其他副作用过敏、急性中毒和其他副作用。另一方面，低分子。另一方面，低分子药物对进入体内指定的部位也缺乏选择性，这也是使药物对进入体内指定的部位也缺乏选择性，这也是使进药剂量增多、疗效较低的原因之一。进药剂量增多、疗效较低的原因之一。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology5 在这种背景下，药用高分子的研究受到了人们的在这种背景下，药用高分子的研究受到了人们的重视。重视。高分子药物具有高分子药物具有低毒、高效、缓释和长效低毒、高效、缓释和长效等特等特点。与生物体的相容性好，停留时间长。还可通过单点
6、。与生物体的相容性好，停留时间长。还可通过单体的选择和共聚组分的变化，调节药物的释放速率，体的选择和共聚组分的变化，调节药物的释放速率，达到提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的。进达到提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的。进入人体后，可有效地到达症患部位。入人体后，可有效地到达症患部位。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology6 合成高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药合成高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药物的不足之外，而且大大丰富了药物的品种，为攻克物的不足之外，而且大大丰富了药物的品种，为攻克那些严重威胁人类健康的疾病提供
7、了新的手段。因此那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段。因此以合成高分子药物取代或补充传统的低分子药物，已以合成高分子药物取代或补充传统的低分子药物，已成为药物学发展的重要方向之一。成为药物学发展的重要方向之一。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology71.2 药用高分子的类型和基本性能药用高分子的类型和基本性能1.2.1 药用高分子的定义和类型药用高分子的定义和类型 药用高分子的定义至今还不甚明确。在不少专药用高分子的定义至今还不甚明确。在不少专著中，将药用高分子按其应用目的不同分为著中，将药用高分子按其应用目的不同分为药用辅助药用
8、辅助材料材料和和高分子药物高分子药物两类。两类。药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的和药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的和为改善药物使用性能而采用的高分子材料为改善药物使用性能而采用的高分子材料，例如稀释，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣、胶囊壳等。剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣、胶囊壳等。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology8 药用辅助材料药用辅助材料本身并不具有药理作用，只是在本身并不具有药理作用，只是在药品的制造和使用中起从属或辅助的作用。因此这药品的制造和使用中起从属或辅助的作用。因此这类高分子从严格意义
9、上讲不属于功能高分子，但显类高分子从严格意义上讲不属于功能高分子，但显 然属于然属于特种高分子特种高分子的范畴。的范畴。而而高分子药物高分子药物则不同，它依靠连接在聚合物分则不同，它依靠连接在聚合物分子链上的药理活性基团或高分子本身的药理作用，子链上的药理活性基团或高分子本身的药理作用，进入人体后，能与肌体组织发生生理反应，从而产进入人体后，能与肌体组织发生生理反应，从而产生医疗效果或预防性效果。生医疗效果或预防性效果。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology9 除了上述两类药用高分子材料外，近年来还逐除了上述两类药用高分子材料外，近年
10、来还逐渐形成了介于这二者之间的一类处于过渡态的高分渐形成了介于这二者之间的一类处于过渡态的高分子化合物。这类材料虽然本身不具有药理作用，但子化合物。这类材料虽然本身不具有药理作用，但由于它的使用和存在却延长了药物的效用，为药物由于它的使用和存在却延长了药物的效用，为药物的长效化、低毒化提供帮助。例如用于的长效化、低毒化提供帮助。例如用于药物控制药物控制释放的高分子材料释放的高分子材料。本章将对高分子药物作较全面的介绍。本章将对高分子药物作较全面的介绍。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology101.2.2 高分子药物高分子药物 一些水溶
11、性高分子材料本身具有药理作用，可直一些水溶性高分子材料本身具有药理作用，可直接作药物使用，这就是高分子药物。接作药物使用，这就是高分子药物。按分子结构和制剂的形式，高分子药物可分为三按分子结构和制剂的形式，高分子药物可分为三大类：大类：(a)高分子化的低分子药物高分子化的低分子药物 这类高分子药物亦称高分子载体药物，其药效部这类高分子药物亦称高分子载体药物，其药效部分是低分子药物，以某种化学方式连接在高分子链上。分是低分子药物，以某种化学方式连接在高分子链上。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology11 (b)本身具有药理活性的高分子药
12、物本身具有药理活性的高分子药物 这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性，这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性，它们相应的低分子模型化合物一般并无药理作用。它们相应的低分子模型化合物一般并无药理作用。(c)物理包埋的低分子药物物理包埋的低分子药物 这类药物中，起药理活性作用的是低分子药物，这类药物中，起药理活性作用的是低分子药物，它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过高分它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过高分子材料逐渐释放。典型代表为药物微胶囊。子材料逐渐释放。典型代表为药物微胶囊。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technolog
13、y121.2.3 药用高分子应具备的基本性能药用高分子应具备的基本性能 由于药用高分子的使用对象是生物体，通过口服由于药用高分子的使用对象是生物体，通过口服或注射等方式进入消化系统、血液或体液循环系统，或注射等方式进入消化系统、血液或体液循环系统，因此必须具备一些基本的特性。对高分子药物的要求因此必须具备一些基本的特性。对高分子药物的要求包括：包括：(1)高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性；毒的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性；(2)进入血液系统的药物，不会引起血栓；进入血液系统的药物，不会引起血
14、栓；第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology13 (3)具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下有药理活性的基团。有药理活性的基团。(4)能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保持一定浓度。持一定浓度。(5)对于口服的药剂，聚合物主链应不会水解，对于口服的药剂，聚合物主链应不会水解，以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果药物是导入循环系统的，为避免其在体内积累，聚药物是导入循环系统的，为避免其在体内积累，聚合物主链必
15、须是易分解的，才能排出人体或被人体合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体所吸收。所吸收。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology14 2 高分子化药物高分子化药物 2.1 低分子药物高分子化的优点低分子药物高分子化的优点 低分子药物分子中常含有低分子药物分子中常含有氨基、羧基、羟基、氨基、羧基、羟基、酯基酯基等活性基团。它们是与高分子化合物结合的极等活性基团。它们是与高分子化合物结合的极好反应点。低分子药物与高分子化合物结合后，起好反应点。低分子药物与高分子化合物结合后，起医疗作用的仍然是低分子活性基团，高分子仅起了医疗作用的仍然
16、是低分子活性基团，高分子仅起了骨架或载体的作用。但越来越多的事实表明，高分骨架或载体的作用。但越来越多的事实表明，高分子骨架并不是惰性的，它们对药理基团有着一定的子骨架并不是惰性的，它们对药理基团有着一定的活化和促进作用。活化和促进作用。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology15 高分子载体药物进入人体后，药理作用通过体高分子载体药物进入人体后，药理作用通过体液或生物酶的作用发挥出来。液或生物酶的作用发挥出来。高分子载体药物有以下优点：高分子载体药物有以下优点：能控制药物缓慢能控制药物缓慢释放释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效
17、提，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提高；高；载体能把药物有选择地输送到体内确定部位载体能把药物有选择地输送到体内确定部位，并能识别变异细胞；稳定性好；并能识别变异细胞；稳定性好；释放后的载体高分释放后的载体高分子是无毒的子是无毒的，不会在体内长时间积累，可排出体外，不会在体内长时间积累，可排出体外或水解后被人体吸收，因此副作用小。或水解后被人体吸收，因此副作用小。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology162.2 低分子药物与高分子的结合方式低分子药物与高分子的结合方式 林斯道夫（林斯道夫（Ringsdorf）等提出，高分子载体药
18、物等提出，高分子载体药物应具有图应具有图91那样的模型。那样的模型。第九章 药用高分子ESTD药物基团可溶性基团输送用基团连接基团图图91 高分子载体高分子载体药物的药物的Ringsdorf模型模型2023-1-27Guilin University of Technology17 从图中可见，高分子载体药物中应包含四类基从图中可见，高分子载体药物中应包含四类基团：团：药理活性基团、连接基团、输送用基团和使整药理活性基团、连接基团、输送用基团和使整个高分子能溶解的基团个高分子能溶解的基团。连接基团连接基团的作用是使低分的作用是使低分子药物与聚合物主链形成稳定的或暂时的结合，而子药物与聚合物主链
19、形成稳定的或暂时的结合，而在体液和酶的作用下通过水解、离子交换或酶促反在体液和酶的作用下通过水解、离子交换或酶促反应可使药物基团重新断裂下来。应可使药物基团重新断裂下来。输送用基团输送用基团是一些是一些与生物体某些性质有关的基团，如磺酰胺基团与酸与生物体某些性质有关的基团，如磺酰胺基团与酸碱性有密切依赖关系，通过它可将药物分子有选择碱性有密切依赖关系，通过它可将药物分子有选择地输送到特定的组织细胞中。地输送到特定的组织细胞中。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology18 可溶性基团可溶性基团，如羧酸盐、季铵盐、磷酸盐等的，如羧酸盐、季铵
20、盐、磷酸盐等的引入可提高整个分子的亲水性，使之水溶。在某些引入可提高整个分子的亲水性，使之水溶。在某些场合下，亦可适当引入烃类亲油性基团，以调节溶场合下，亦可适当引入烃类亲油性基团，以调节溶解性。上述四类基团可通过共聚反应、嵌段反应、解性。上述四类基团可通过共聚反应、嵌段反应、接枝反应以及高分子化合物反应等方法结合到聚合接枝反应以及高分子化合物反应等方法结合到聚合物主链上。物主链上。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology19 高分子载体药物除了林斯道夫模型外，四类基团高分子载体药物除了林斯道夫模型外，四类基团还可以其他方式组合，得到分
21、子形态各异的模型。例还可以其他方式组合，得到分子形态各异的模型。例如药理活性基团位于主链中的主链型和位于分子两端如药理活性基团位于主链中的主链型和位于分子两端的端基型等，它们通常是通过缩聚反应和活性聚合反的端基型等，它们通常是通过缩聚反应和活性聚合反应获得的（见图应获得的（见图92）。）。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology20图图92 端基型和主链型高分子载体药物模端基型和主链型高分子载体药物模 药物基团可溶性基团输送用基团连接基团ETSDDSSDSE高分子主链药物基团连接基团可溶性基团T输送用基团SDS高分子主链药物基团可溶性基
22、团输送用基团连接基团ETSDDSSDSE高分子主链药物基团连接基团可溶性基团T输送用基团SDS高分子主链第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology212.3 高分子载体药物的研究和应用高分子载体药物的研究和应用 药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的研究开始的。第一个高分子载体药物是研究开始的。第一个高分子载体药物是1962年研究年研究成功的将青毒素与聚乙烯胺结合的产物成功的将青毒素与聚乙烯胺结合的产物。至今已研。至今已研制成功许多品种，目前在临床中实际应用的药用高制成功许多品种，目前在临床中实际
23、应用的药用高分子大多属于此类。分子大多属于此类。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology22 碘酒曾经是一种最常用的外用杀菌剂，消毒效果碘酒曾经是一种最常用的外用杀菌剂，消毒效果很好。但是由于它的刺激性和毒性较大，近年来日益很好。但是由于它的刺激性和毒性较大，近年来日益受到人们的冷落。如果将受到人们的冷落。如果将碘与聚乙烯吡咯烷酮结合碘与聚乙烯吡咯烷酮结合，可形成水溶性的络合物。可形成水溶性的络合物。这种络合物在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。这种络合物在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。由于络合物中碘的释放速度缓慢，因此刺激性小，安由于络合
24、物中碘的释放速度缓慢，因此刺激性小，安全性高，可用于皮肤，口腔和其他部位的消毒。全性高，可用于皮肤，口腔和其他部位的消毒。第九章 药用高分子 CH2CHnNCH2CCH2CH2OII2023-1-27Guilin University of Technology23 青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素，应用十青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素，应用十分普遍。它具有易吸收，见效快的特点，但也有排泄分普遍。它具有易吸收，见效快的特点，但也有排泄快的缺点。利用青霉素结构中的羧基、氨基与高分子快的缺点。利用青霉素结构中的羧基、氨基与高分子载体反应，可得到疗效长的高分子青霉素。例如将载体反应，可得到疗效
25、长的高分子青霉素。例如将青青霉素与乙烯醇霉素与乙烯醇乙烯胺共聚物以酰胺键相结合乙烯胺共聚物以酰胺键相结合，得到，得到水溶性的药物高分子。水溶性的药物高分子。这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青霉素长霉素长3040倍。倍。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology24第九章 药用高分子 CH2CHnOH CH2CHmNHCOCHNCHCSCH3CH3CHCONH3乙烯醇乙烯醇乙烯胺共聚物载体青霉素乙烯胺共聚物载体青霉素2023-1-27Guilin University of Technolo
26、gy25 以以乙烯基吡咯烷酮乙烯基吡咯烷酮乙烯胺共聚物或乙烯基吡乙烯胺共聚物或乙烯基吡咯烷酮咯烷酮丙烯酸共聚物作骨架丙烯酸共聚物作骨架，也得到水溶性高分，也得到水溶性高分子青霉素，并具有更好的稳定性和药物长效性。而子青霉素，并具有更好的稳定性和药物长效性。而且聚乙烯吡咯烷酮本身可作血液增量剂，与生物体且聚乙烯吡咯烷酮本身可作血液增量剂，与生物体相容性良好。相容性良好。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology26乙烯基吡咯烷酮乙烯基吡咯烷酮乙烯胺共聚物载体青霉素乙烯胺共聚物载体青霉素 CH2CHn CH2CHmNHCOCHNCHCSCH3
27、CH3CHCONH2NO第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology27 CH2CHn CH2CHmNHCOCHNCHCSCH3CH3CHCONOCOOH第九章 药用高分子乙烯基吡咯烷酮乙烯基吡咯烷酮丙烯酸共聚物载体青霉素丙烯酸共聚物载体青霉素2023-1-27Guilin University of Technology28 利用分子中羧基和胺基的缩聚反应利用分子中羧基和胺基的缩聚反应，可制得药理，可制得药理活性基团位于主链的聚青霉素。活性基团位于主链的聚青霉素。第九章 药用高分子HOOCCHNCCHSCH3CH3CHCONH2CCHNC
28、CHSCH3CH3CHCONHOn2023-1-27Guilin University of Technology29 此外，此外，青霉素在一定条件下还可发生开环聚合青霉素在一定条件下还可发生开环聚合：这种聚合物的分子量一般只能达到这种聚合物的分子量一般只能达到10003000，其水解后的结构与原来青霉素结构不同，但实验结果其水解后的结构与原来青霉素结构不同，但实验结果表明仍有良好的抗菌作用，且比低分子青毒素有更好表明仍有良好的抗菌作用，且比低分子青毒素有更好的持久性。的持久性。HOOCCHNCCHSCH3CH3CHCONH2n NHCHCOnCHSNHCCHCOOHCH3CH3第九章 药用高
29、分子2023-1-27Guilin University of Technology30 维生素是人体生长和代谢所必须的微量有机物，维生素是人体生长和代谢所必须的微量有机物，但所需量很小。按理说，人们每天食用的蔬菜、水但所需量很小。按理说，人们每天食用的蔬菜、水果、谷物中的维生素已足够维持肌体活动的需要。果、谷物中的维生素已足够维持肌体活动的需要。但实际上，维生素并不易被人体吸收，其中大部分但实际上，维生素并不易被人体吸收，其中大部分在进入人体后又被排泄掉了，浪费很大。已经研制在进入人体后又被排泄掉了，浪费很大。已经研制了多种了多种维生素与高分子化合物结合的产物维生素与高分子化合物结合的产物，
30、药效大，药效大大提高。例如大提高。例如 VB1 中的羟基能顺利地与聚丙烯酸中中的羟基能顺利地与聚丙烯酸中的羧基结合。的羧基结合。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology31CH2CHnCOOH+HOCH2CH2NSCH3CH2CHnCOOCH2NSCH3CH2NNCH3+ClCH2H2NHClCH2NNCH3+ClH2NHClVB1（硫胺盐酸盐）第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology32 同样，同样，VC（抗坏血酸）（抗坏血酸）中羟基与聚合物中的羧中羟基与聚合物中的羧基以酯的形
31、式结合，也可得到含基以酯的形式结合，也可得到含VC的聚合物。的聚合物。第九章 药用高分子PCOOH羧甲基纤维素+CCCHCCCH2OHHHOHOHOOOPCOOCHCHCH2OHCCCOOHOHO2023-1-27Guilin University of Technology33 低分子抗癌药低分子抗癌药常常伴有恶心、脱发、全身不适等常常伴有恶心、脱发、全身不适等不良反应。如将这些药物与高分子结合，可定向地将不良反应。如将这些药物与高分子结合，可定向地将药物输送到病灶处，为变异细胞所吸收，不会在全身药物输送到病灶处，为变异细胞所吸收，不会在全身循环过久，从而避免了毒性作用。循环过久，从而避免了
32、毒性作用。在低分子抗癌药中，有很大部分是核酸碱类化合在低分子抗癌药中，有很大部分是核酸碱类化合物。现已将核酸碱类抗癌药大分子化。这些核酸碱类物。现已将核酸碱类抗癌药大分子化。这些核酸碱类聚合物具有聚合物具有 DNA或或 RNA 的某些性质，可以被肿瘤细的某些性质，可以被肿瘤细胞所吸收，制止肿瘤细胞的复制，起到抗癌作用。胞所吸收，制止肿瘤细胞的复制，起到抗癌作用。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology34 用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物，例如烷硫基嘌呤的烯烃衍生腺
33、嘌呤的乙烯基衍生物，例如烷硫基嘌呤的烯烃衍生物，物，5氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等。氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等。乙烯基尿嘧啶乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体，能在引发是最简单的尿嘧啶单体，能在引发作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然核酸那样作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然核酸那样彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物，有良好的抗彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物，有良好的抗肿瘤作用。肿瘤作用。第九章 药用高分子CH2CHNHNOnCH2CHNHNOn2023-1-27Guilin University of Technology35 用用甲基富马酰氯与甲基富马酰氯与5氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5Fu）
34、反应得反应得到单体，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性。到单体，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性。第九章 药用高分子NHNOnHOF+CCCH3OOCHHCOClCCCH3OOCHHCONHNOOFCHCHCONHNOOFnCOOCH32023-1-27Guilin University of Technology36 从以上例子可见，许多低分子药物在高分子化后从以上例子可见，许多低分子药物在高分子化后仍能保持其原来的药效。在某些情况下，高分子骨架仍能保持其原来的药效。在某些情况下，高分子骨架还有活化和促进药理活性的作用。还有活化和促进药理活性的作用。但必须注意到，相反的情况也同样存在。在有些但必须
35、注意到，相反的情况也同样存在。在有些情况下，低分子药物高分子化后，药效随高分子化而情况下，低分子药物高分子化后，药效随高分子化而降低，甚至消失。例如，著名的抗癌药降低，甚至消失。例如，著名的抗癌药 DL对（二对（二氯乙基）氨基苯丙氨酸氯乙基）氨基苯丙氨酸在变成聚酰胺型聚合物后，完在变成聚酰胺型聚合物后，完全失去药效。全失去药效。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology37第九章 药用高分子HOOCCHNH2CH2N(CH2CH2Cl)2CCHNCH2N(CH2CH2Cl)2OHn2023-1-27Guilin University of
36、 Technology38 将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺点、提高药物疗效的一种有效方法。但至今为止成功点、提高药物疗效的一种有效方法。但至今为止成功的例子并不很多。其中存在的问题是显而易见的。的例子并不很多。其中存在的问题是显而易见的。一一是可利用的高分子骨架有限是可利用的高分子骨架有限，主要限于，主要限于聚乙烯醇、聚聚乙烯醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纤维素衍生物（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纤维素衍生物等有等有活性基团的聚合物。活性基团的聚合物。二是结构因素对药理作用的影响二是结构因素对药理作用的影响尚不清楚尚不清楚，缺乏详尽的理论
37、指导，造成很多药物高分，缺乏详尽的理论指导，造成很多药物高分子化后失去药理作用。因此，在低分子药物高分子化子化后失去药理作用。因此，在低分子药物高分子化方面，还有许多工作要做。方面，还有许多工作要做。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology39 3 药理活性高分子药物药理活性高分子药物 3.1 药理活性高分子药物的特点药理活性高分子药物的特点 药理活性高分子药物药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药是真正意义上的高分子药物。它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化物。它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从而能克服肌体的功能
38、障碍，治愈人体组学性质，从而能克服肌体的功能障碍，治愈人体组织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等。织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology40 实际上，高分子药物的应用已有悠久的历史，如实际上，高分子药物的应用已有悠久的历史，如激素、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶激素、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶等都是著名的等都是著名的天然药理活性高分子。人工合成的药理活性高分子的天然药理活性高分子。人工合成的药理活性高分子的研究、开发和应用的历史不长，对许多高分子药物的研究、开发和应用的历史不长，对许多
39、高分子药物的药理作用也尚不十分清楚。但是，由于生物体本身就药理作用也尚不十分清楚。但是，由于生物体本身就是由高分子化合物构成的，因此人们相信，作为药物是由高分子化合物构成的，因此人们相信，作为药物的高分子化合物，应该有可能比低分子药物更易为生的高分子化合物，应该有可能比低分子药物更易为生物体所接受。物体所接受。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology41 目前，药理活性高分子药物的研究工作主要从下目前，药理活性高分子药物的研究工作主要从下面三个方面展开：面三个方面展开：(1)对已经用于临床的高分子药物，努力搞清其对已经用于临床的高分子药
40、物，努力搞清其药理作用。药理作用。(2)根据已有低分子药物的功能，设计既保留功根据已有低分子药物的功能，设计既保留功能、又克服副作用的高分子药物。能、又克服副作用的高分子药物。(3)开发新功能的药理活性高分子药物。开发新功能的药理活性高分子药物。近年来，合成药理活性高分子药物的研究工作进近年来，合成药理活性高分子药物的研究工作进展很快，已有相当数量的品种进入商品市场。展很快，已有相当数量的品种进入商品市场。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology423.2 药理活性高分子药物的研究和应用药理活性高分子药物的研究和应用 低分子量的低分子量
41、的聚二甲基硅氧烷聚二甲基硅氧烷具有低的表面张力，具有低的表面张力，物理、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛物理、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛用作工业消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起生用作工业消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起生理反应，故亦被用作医用消泡剂，用于急性肺水肿和理反应，故亦被用作医用消泡剂，用于急性肺水肿和肠胃胀气的治疗，国内外都有应用。肠胃胀气的治疗，国内外都有应用。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology43 聚乙烯聚乙烯N氧吡啶氧吡啶能溶于水中。注射其水溶液或能溶于水中。注射其水溶液或吸入其喷雾剂
42、，对于治疗因大量吸入含游离二氧化硅吸入其喷雾剂，对于治疗因大量吸入含游离二氧化硅粉尘所引起的急性和慢性矽肺病有较好效果，并有较粉尘所引起的急性和慢性矽肺病有较好效果，并有较好的预防效果。研究表明，只有当聚乙烯好的预防效果。研究表明，只有当聚乙烯N氧吡啶氧吡啶的分子量大于的分子量大于3万时才有较好的药理活性，其低聚物万时才有较好的药理活性，其低聚物以及其低分子模型化合物异丙基以及其低分子模型化合物异丙基N氧吡啶却完全没氧吡啶却完全没有药理活性。有药理活性。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology44 这可能是由于高分子量的聚乙烯这可能是由
43、于高分子量的聚乙烯N氧吡啶更容氧吡啶更容易吸附在进入人体的二氧化硅粉尘上，避免了二氧化易吸附在进入人体的二氧化硅粉尘上，避免了二氧化硅与细胞成分的直接接触，从而起到治疗和预防矽肺硅与细胞成分的直接接触，从而起到治疗和预防矽肺病的作用。病的作用。CH2CHnN聚乙烯N氧吡啶O第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology45 肝素肝素是生物体中的是生物体中的种多糖类化合物，分子结构种多糖类化合物，分子结构中含有中含有SO3-，COO-，及，及NHSO3-等功能基团。等功能基团。它与血液有良好的相容性，具有优异的抗凝血性能。它与血液有良好的相容性
44、，具有优异的抗凝血性能。模拟它的化学结构，人工合成的含有这三种功能基团模拟它的化学结构，人工合成的含有这三种功能基团的共聚物，同样具有很好的抗凝血性能。但对主链结的共聚物，同样具有很好的抗凝血性能。但对主链结构、三种功能基团的比例等因素的影响作用，还有待构、三种功能基团的比例等因素的影响作用，还有待于进一步探讨。于进一步探讨。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology46OCH2OSO3OHNHSO3OOOHOCOOOHOHOOCH2OSO3OHOCOOOHONHSO3CH2CCH2CCH3COOCOO3SOCH2CH2OCH2CCH3C
45、H3COOCH2CH2NHSO3肝素仿肝素聚合物第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology47 在生物体内，存在一种承担防御作用的蛋白质在生物体内，存在一种承担防御作用的蛋白质干扰素干扰素。诱发生物体的干扰素，要比单纯使用外来。诱发生物体的干扰素，要比单纯使用外来药物更能抵抗疾病的产生和发展。天然的多糖类化合药物更能抵抗疾病的产生和发展。天然的多糖类化合物对激发干扰素有良好作用。合成的阴离子聚合物就物对激发干扰素有良好作用。合成的阴离子聚合物就是一类能诱发产生干扰素、激发产生广普免疫活性的是一类能诱发产生干扰素、激发产生广普免疫活性的重要
46、物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的作用。重要物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的作用。在阴离子聚合物中，最引人注目的是由二乙烯基在阴离子聚合物中，最引人注目的是由二乙烯基醚与顺丁烯二酸酐共聚所得的吡喃共聚物。醚与顺丁烯二酸酐共聚所得的吡喃共聚物。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology48 吡喃共聚物吡喃共聚物是一种干扰素诱发剂，相对分子质量是一种干扰素诱发剂，相对分子质量17000450000，具有广泛的生物活性。它能直接抑，具有广泛的生物活性。它能直接抑制多种病毒的繁殖，有持续的抗肿瘤活性，可用于治制多种病毒的繁殖，有持续的抗肿瘤活性，可
47、用于治疗白血病、肉瘤，泡状口腔炎症、脑炎等。它还有良疗白血病、肉瘤，泡状口腔炎症、脑炎等。它还有良好的抗血凝性，有促进肝中钚的排除的功能。好的抗血凝性，有促进肝中钚的排除的功能。它的抗肿瘤活性与它能活化巨噬细胞有关。吡喃它的抗肿瘤活性与它能活化巨噬细胞有关。吡喃共聚物的毒性比其他许多阴离子聚合物低得多，但用共聚物的毒性比其他许多阴离子聚合物低得多，但用于临床试验仍然偏高，因此，作为抗癌药物，仍有许于临床试验仍然偏高，因此，作为抗癌药物，仍有许多研究工作要做。多研究工作要做。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology49 顺丁烯二酸酐顺丁烯
48、二酸酐与其它单体合成的各种共聚物的药与其它单体合成的各种共聚物的药理活性差别很大，如理活性差别很大，如顺丁烯二酸酐与苯乙烯的共聚物顺丁烯二酸酐与苯乙烯的共聚物完全无吡喃共聚物的功能。分子量的影响也很大，如完全无吡喃共聚物的功能。分子量的影响也很大，如上述吡喃共聚物当相对分子质量低于上述吡喃共聚物当相对分子质量低于5万时，药理活万时，药理活性消失。吡喃共聚物诱发干扰素的活性不如天然的多性消失。吡喃共聚物诱发干扰素的活性不如天然的多糖类化合物，但长效性和持续性则好得多。糖类化合物，但长效性和持续性则好得多。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technol
49、ogy50 4 药物微胶囊药物微胶囊 4.1 微胶囊和药物微胶囊的基本概念微胶囊和药物微胶囊的基本概念 微胶囊是指以高分子膜为外壳、其中包有被保护微胶囊是指以高分子膜为外壳、其中包有被保护或被密封的物质的微小包囊物或被密封的物质的微小包囊物。就像鱼肝油丸那样，。就像鱼肝油丸那样，外面是一个明胶胶囊；里面是液态的鱼肝油。经过这外面是一个明胶胶囊；里面是液态的鱼肝油。经过这样处理，鱼肝油由液体变成了固体。事实上，世界上样处理，鱼肝油由液体变成了固体。事实上，世界上第一个微胶囊专利也就是鱼肝油微胶囊。微胶囊的颗第一个微胶囊专利也就是鱼肝油微胶囊。微胶囊的颗粒直径要比传统的鱼肝油丸小得多，尺寸范围在零
50、点粒直径要比传统的鱼肝油丸小得多，尺寸范围在零点几微米至几千微米之间，一般为几微米至几千微米之间，一般为5200 m。第九章 药用高分子2023-1-27Guilin University of Technology51 微胶囊内被包裹的物质通常称为芯（微胶囊内被包裹的物质通常称为芯（core）、核）、核（nucleus）或填充物（）或填充物（fill）；外壁称为皮（）；外壁称为皮（skin）、）、壳（壳（shell）或保护膜（）或保护膜（protecilve foil）。微胶囊中所。微胶囊中所包裹的物质，可以是液体、固体粉末，也可是气体。包裹的物质，可以是液体、固体粉末，也可是气体。由于应用
