1、第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学 pharmacodynamics pharmacodynamics 药物药物药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）机体机体 药物效应动力学药物效应动力学 药理作用药理作用 作用机制作用机制 临床应用临床应用 不良反应不良反应一、药物的作用与效应一、药物的作用与效应药物作用药物作用(drug action)：是指药物与机体组织：是指药物与机体组织 间的初始作用；间的初始作用；药物效应药物效应(drug effect)：由于药物作用引起的由于药物作用引起的 机体在功
2、能或形态上机体在功能或形态上 的变化。的变化。药物作用：药物与机体靶细胞作用点的结合药物作用：药物与机体靶细胞作用点的结合;药理效应：这种结合所产生的结果药理效应：这种结合所产生的结果;实际上，两者相互通用。实际上，两者相互通用。第一节第一节 药物的作用药物的作用血管收缩血管收缩 心率加快心率加快 血压升高血压升高 NE-R药物不能使机体产生新的功能。药物不能使机体产生新的功能。（一）药物效应的基本类型（一）药物效应的基本类型 1)兴奋兴奋(Stimulation):机体原有机体原有功能的功能的增强，如肾上腺素可使血压升高；增强，如肾上腺素可使血压升高；2)抑制抑制(Inhibition):机
3、体原有功机体原有功能的减能的减弱，如胰岛素使血糖下降。弱，如胰岛素使血糖下降。（二）药物作用的方式（二）药物作用的方式局部作用：无需药物吸收而在用药部局部作用：无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用，如局部麻醉药引位发挥的直接作用，如局部麻醉药引起局麻作用。起局麻作用。全身作用：药物吸收入血循环后分布全身作用：药物吸收入血循环后分布到机体各组织器官而发挥的作用，如到机体各组织器官而发挥的作用，如地高辛治疗心力衰竭。地高辛治疗心力衰竭。药物在一定的剂量首先对某一组织或器官产生作用，药物在一定的剂量首先对某一组织或器官产生作用，而对其他组织或器官无作用。而对其他组织或器官无作用。选择性高的药物，药
4、理活性高，针对性强；选择性高的药物，药理活性高，针对性强；选择性低的药物，作用范围广，针对性不强，选择性低的药物，作用范围广，针对性不强，不良反应较多。不良反应较多。二、药物作用的选择性二、药物作用的选择性(selectivity)选选 择择 性性(selectivity)M受体阻断药受体阻断药GlandsEyeSmooth muscleHeartBlood vesselCNS（一）治疗作用（一）治疗作用（therapeutic effect）指药物所引起的与用药目的一致的作用，指药物所引起的与用药目的一致的作用，是有利于防病、治病的作用。是有利于防病、治病的作用。对因治疗（对因治疗（etio
5、logical treatmentetiological treatment）对症治疗对症治疗(symptomatic treatment)(symptomatic treatment)补充疗法（补充疗法（supplement therapysupplement therapy）用药目的在于消除原用药目的在于消除原发致病因素。发致病因素。用药目的在于改善疾病症状。又称替代疗法（又称替代疗法（replacement therapy）体内营养或代谢物质）体内营养或代谢物质不足给予补充。不足给予补充。三、药物作用的两重性三、药物作用的两重性（二）不良反应（二）不良反应（adverse drug re
6、action,ADR）上市药品在常规用法、用量情况上市药品在常规用法、用量情况下出现的与用药目的无关并给病人带来下出现的与用药目的无关并给病人带来不适或危害的反应。不适或危害的反应。急者治其标，缓者治其本、标本兼治急者治其标，缓者治其本、标本兼治药物不良反应药物不良反应副副反反应应后后遗遗效效应应停停药药反反应应毒毒性性反反应应变变态态反反应应特特异异质质反反应应毒性作用毒性作用致致癌癌性性致致畸畸性性致致突突变变性性继继发发反反应应耐耐受受性性药药物物依依赖赖性性 副作用副作用(side reaction)：在治疗剂量引：在治疗剂量引起的与用药目的无关的作用。起的与用药目的无关的作用。属于药
7、物本身所固有的，可以预知且较属于药物本身所固有的，可以预知且较轻微，不能消除。轻微，不能消除。药物作用范围广，选择性差药物作用范围广，选择性差 口干口干唾液分泌 扩瞳扩瞳抑制瞳孔括约肌心率心率 解除迷走神经对心脏的抑制阿阿 托托 品品(Atropine)M受体阻断药受体阻断药 毒性反应（毒性反应（toxic reaction）：由于用）：由于用药量过大或用药时间过长引起的严重不药量过大或用药时间过长引起的严重不良反应。良反应。急性毒性（急性毒性（acute toxicity）慢性毒性（慢性毒性（chronic toxicity）特殊毒性特殊毒性 致癌（致癌（carcinogenesis）致畸（
8、致畸（teratogenesis）致突变（致突变（mutagenesis）反应停（沙利度胺）：海豹畸形婴儿反应停（沙利度胺）：海豹畸形婴儿 后遗效应（后遗效应（after effect）：停药后血浆药物浓度）：停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。下降至阈浓度以下时残存的药理效应。变态反应（变态反应（allergic reaction）：是药物引起的免）：是药物引起的免疫反应，反应性质与药物原有效应无关，其临床疫反应，反应性质与药物原有效应无关，其临床表现包括免疫反应的各种类型。表现包括免疫反应的各种类型。l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦 l青霉素青霉素过
9、敏性休克过敏性休克 继发反应（继发反应（secondary reaction）：是）：是继发于药物治疗作用之后的不良反应。继发于药物治疗作用之后的不良反应。l 继发性感染继发性感染:长期应用广普抗生素长期应用广普抗生素菌群交替症菌群交替症撤药反应（撤药反应（withdrawal reaction）病人长期应用某种药物，突然停药后病人长期应用某种药物，突然停药后发生病情恶化的现象发生病情恶化的现象反跳现象（反跳现象（rebound phenomenon）停药症状（停药症状（drug withdrawal symptoms）l长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高
10、;l突然停用硝酸甘油致心绞痛发作；突然停用硝酸甘油致心绞痛发作；特异质反应（特异质反应（idiosyncrasy reaction）少数病人由于遗传因素对某些药物的反少数病人由于遗传因素对某些药物的反应发生改变。应发生改变。遗传性假性胆碱酯酶缺乏应用琥珀遗传性假性胆碱酯酶缺乏应用琥珀胆碱致长时间骨骼肌瘫痪。胆碱致长时间骨骼肌瘫痪。遗传性遗传性 G-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6磷酸脱磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血 一、受体与配体一、受体与配体 受体受体(receptor)(receptor)是介导细胞信号转导的功是介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中微
11、量的化学物质，能蛋白质，能识别周围环境中微量的化学物质，并可与之选择性结合通过中介的信息放大系统，并可与之选择性结合通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。触发后续的生理反应或药理效应。配体配体(ligand)(ligand)是与受体特异性结合的生物是与受体特异性结合的生物活性物质，受体均有相应的内源性配体。活性物质，受体均有相应的内源性配体。第二节第二节 受体受体 receptor药物和特异性受体结合方式药物和特异性受体结合方式:(1)(1)离子键离子键(2)(2)氢键氢键(3)(3)范德华引力范德华引力(4)(4)共价键共价键灵敏性灵敏性饱和性饱和性多样性多样性竞争性竞争性特
12、异性特异性可逆性可逆性亲和性亲和性二、受体的特性二、受体的特性三三.受体学说受体学说q占领学说（占领学说（Occupation theory）q药物效应的大小与所占领的受体的数目成正比。药物效应的大小与所占领的受体的数目成正比。q速率学说（速率学说（Rate theory）q二态模型理论（二态模型理论（Two model theory）四、受体的调节四、受体的调节向上调节向上调节up-regulation受体数量受体数量反应性反应性（增敏（增敏hypersensitization）受体数量受体数量反应性反应性（脱敏（脱敏desensitization）向下调节向下调节Down-regulati
13、on耐受性耐受性tolerance反跳现象反跳现象rebound phenomenon 长期应用受体激动药可使受体的敏感性降低长期应用受体激动药可使受体的敏感性降低或受体数量下调，导致激动药效果下降；例或受体数量下调，导致激动药效果下降；例如胰岛素如胰岛素 长期应用受体拮抗药或反向激动药可使受体长期应用受体拮抗药或反向激动药可使受体的敏感性升高或受体数量上调，再次应用激的敏感性升高或受体数量上调，再次应用激动药时药物效应增加。动药时药物效应增加。突然停药造成严重的不良反应：突然停药造成严重的不良反应：受体激动药不能突然停药：哮喘受体激动药不能突然停药：哮喘受体拮抗药也不能突然停药：高血压危象受
14、体拮抗药也不能突然停药：高血压危象五五.受体类型受体类型根据存在位置和分布分类根据存在位置和分布分类（1 1）细胞膜受体）细胞膜受体酶偶联受体酶偶联受体:胰岛素受体胰岛素受体配体门控离子通道偶联受体：烟碱配体门控离子通道偶联受体：烟碱受体受体G G蛋白偶联受体：肾上腺素受体蛋白偶联受体：肾上腺素受体（2 2）细胞内受体）细胞内受体细胞质受体：甾体激素受体细胞质受体：甾体激素受体细胞核受体：甲状腺素受体、维生细胞核受体：甲状腺素受体、维生素素D D受体受体根据结构和信号转导机制分类根据结构和信号转导机制分类 1)1)离子通道偶联型受体离子通道偶联型受体 2)G 2)G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体
15、3)3)激酶偶联型受体激酶偶联型受体 4)4)基因转导型受体基因转导型受体GsGiAC+cAMPPKA磷磷 酸酸 化化GqPLCDAGPIP2IP3PKCCa2+钙调素钙调素生理反应生理反应第二信使 第二信使第二信使 (Second Messengers)细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进入细胞内？l 通过膜上的信号系统，增加通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发细胞内第二信使的浓度而发挥作用。挥作用。第三节第三节 药效学概述药效学概述一、药物作用机制一、药物作用机制（一）（一）、非特异性作用方式、非特异性作用方式（1）改变细胞周围环境的理化性质：）改变细胞周围环境的理化性质
16、：抗酸药、甘露醇等药物抗酸药、甘露醇等药物（2）与药物直接结合：）与药物直接结合：鱼精蛋白与肝素结合鱼精蛋白与肝素结合（3）影响细胞膜的通透性：）影响细胞膜的通透性：两性菌素两性菌素B与真菌细胞膜的类固醇结合与真菌细胞膜的类固醇结合 增加细胞膜通透性增加细胞膜通透性（二）、特异性作用方式（二）、特异性作用方式（1）作用于受体）作用于受体:大多数药物大多数药物（2）与酶相互作用）与酶相互作用:阿司匹林（环氧酶抑制剂阿司匹林（环氧酶抑制剂），卡托普利（血管紧张素转移酶抑制剂）；），卡托普利（血管紧张素转移酶抑制剂）；（3）影响核酸功能：抗癌药；）影响核酸功能：抗癌药；（4）影响体内生理活性物质的合
17、成、转运及释）影响体内生理活性物质的合成、转运及释放。利舍平（影响儿茶酚胺的储存和释放产生放。利舍平（影响儿茶酚胺的储存和释放产生降压作用）；降压作用）；（5）直接影响离子通道：硝苯地平（钙离子通）直接影响离子通道：硝苯地平（钙离子通道阻断剂）；奎尼丁（钠离子通道）道阻断剂）；奎尼丁（钠离子通道）二、构效关系二、构效关系(SAR)时量关系时量关系 药理学三大关系药理学三大关系 量效关系量效关系 构效关系构效关系 药理作用的特异性取决于药物的化学结构，药理作用的特异性取决于药物的化学结构，即 构 效 关 系（即 构 效 关 系（s t r u c t u r e a c t i v i t y
18、relationship,SAR）。）。1)1)拟似药拟似药-化学结构相似，药效相似化学结构相似，药效相似 拮抗药拮抗药-化学结构相似，药效相反化学结构相似，药效相反2)2)光学异构体光学异构体 左旋体左旋体-多数具有药理作用多数具有药理作用 右旋体右旋体-一般无药理作用一般无药理作用3)3)同一类药物的作用性质取决于基本骨架同一类药物的作用性质取决于基本骨架 结构结构计算机辅助设计计算机辅助设计三、量效关系三、量效关系量量-效关系（效关系（dose-effect relationship）指药理效应的强弱与其剂量大小或浓指药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系。度高低呈一定
19、关系即量效关系。a.最小有效量最小有效量(阈剂量阈剂量,TD)能引起药理效应的最小剂量；能引起药理效应的最小剂量；b.级量（级量（maximal dose）效应随剂量增加而增强，当达到最大程度效应随剂量增加而增强，当达到最大程度后剂量再增加，效应也不增强，为最大效后剂量再增加，效应也不增强，为最大效应；如再增加剂量会产生毒性应；如再增加剂量会产生毒性(质变质变)。C.最小中毒量最小中毒量(minimal toxic dose)出现中毒症状的最小剂量。出现中毒症状的最小剂量。d.常用量（治疗量，常用量（治疗量，therapeutic dose）比最小有效量大，而比级量小，比最小比最小有效量大，而
20、比级量小，比最小中毒量更小。中毒量更小。药理效应按性质分为量反应和质反应。药理效应按性质分为量反应和质反应。1.量反应及其量量反应及其量-效曲线效曲线 量反应（量反应（graded response）药理效应的高低或多少可以用药理效应的高低或多少可以用数字或量的分级表示数字或量的分级表示心率，血压，尿量心率，血压，尿量 量量-效曲线（效曲线（dose-effect curve）以药理效应的强度为纵座标，药物剂量或浓度为横座标作图表以药理效应的强度为纵座标，药物剂量或浓度为横座标作图表 示量效关系的曲线。示量效关系的曲线。量反应的量量反应的量-效曲线效曲线与受体结合的能力与受体结合的能力 效价强
21、度效价强度 1）亲和力）亲和力(Affinity)2)内在活性内在活性(Intrinsic activity,)药物激动受药物激动受体产生最大体产生最大效应的能力效应的能力效能效能 pD2（亲和力参数）：激动剂达最大亲和力参数）：激动剂达最大效应一半时所需要浓度的负对数。效应一半时所需要浓度的负对数。pD2值越大，亲和力越大，效价强，值越大，亲和力越大，效价强，与实际浓度成反比与实际浓度成反比药物的强度（效价）和效能的区别？药物的强度（效价）和效能的区别？强度：两药产生相等效应时各药的用量，前提强度：两药产生相等效应时各药的用量，前提是是“等效等效”，比较的是药物剂量，比较的是药物剂量 的差别
22、，的差别，反映药物与受体的亲和力，所用剂量越小则反映药物与受体的亲和力，所用剂量越小则强度越大。强度越大。效能：药物所能达到的最大效应，前提是不限效能：药物所能达到的最大效应，前提是不限定剂量，比较的是效应定剂量，比较的是效应 的差别，反映药物的差别，反映药物的内在活性。增加剂量时效应不再升高。也的内在活性。增加剂量时效应不再升高。也称称EmaxEmax。46效能效能(maximum efficacy)Lg Con.Effect 产生最大效应的能力产生最大效应的能力 反映药物的内在活性反映药物的内在活性 引起等效反应的相对浓度引起等效反应的相对浓度或剂量或剂量 同一剂量产生效应强度的同一剂量产
23、生效应强度的比较比较 最大效应也称作效最大效应也称作效能（能（efficacy):efficacy):A=D B效价强度效价强度（potency):potency):A B D最小有效量最小有效量（minimal minimal effective dose)effective dose)2001501005000.1 0.3 1 3 10 30 100 300 1000单次剂量（单次剂量（mg，对数尺度），对数尺度）环戊甲噻嗪环戊甲噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪速尿速尿氯噻嗪氯噻嗪每日排钠量每日排钠量几种利尿药的效价强度和最大效应比较几种利尿药的效价强度和最大效应比较 药物作用取决于亲和力和内在活性药
24、物作用取决于亲和力和内在活性 如果亲和力相等，最大效应取决于内在如果亲和力相等，最大效应取决于内在活性活性()；如果内在活性如果内在活性()相等相等,效价取决于亲效价取决于亲和力。和力。50logCE(%)pD2cbaa、b、c三药与受体的亲和力相等，三药与受体的亲和力相等，内在活性不等内在活性不等 abcX、Y、Z三药的内在活性（三药的内在活性（Emax）相等）相等与受体的亲和力不等，与受体的亲和力不等，XYZ50logC100E(%)xyzKDxKDyKDz10-310-210-1C2.质反应及其量质反应及其量-效曲线效曲线质反应质反应 在一群体中，某一效应的出现是以阳性（或在一群体中，某
25、一效应的出现是以阳性（或阴性）反应出现的频数或百分率表示。如惊厥，死阴性）反应出现的频数或百分率表示。如惊厥，死亡亡药效药效-半数有效量（半数有效量（50%effective dose，ED50）能使群体中有半数个体可以出现某一效应的能使群体中有半数个体可以出现某一效应的剂量。剂量。毒效毒效-半数致死量（半数致死量（50%lethal dose，LD50）能使实验动物死亡一半的剂量。能使实验动物死亡一半的剂量。质反应的量质反应的量-效曲线效曲线以某一反应在某一小样本群体中出现的频数为以某一反应在某一小样本群体中出现的频数为纵坐标，以剂量为横坐标作图，可得一常态分纵坐标，以剂量为横坐标作图，可得
26、一常态分布曲线，即质反应的量布曲线，即质反应的量-效曲线。效曲线。54增加剂量，可产生最大效应增加剂量，可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再达最大效应后增加剂量不再增强效应增强效应 最大效应最大效应(效能效能)(maximum effect)EFFECT量效曲线（量效曲线（Dose response curveDose response curve）100%50%半数有效量半数有效量(EC50或或ED50)引起引起50%阳性反应阳性反应 50%最大效应的量最大效应的量 最小有效浓度最小有效浓度（阈浓度）（阈浓度）Lg Con.药物安全性评价指标药物安全性评价指标（1）半数有效量）半数有效量
27、(50 effective dosage,ED50)（2）半数致死量）半数致死量(50%lethal dosage,LD50)（3）治疗指数）治疗指数(therapeautic index,TI)TI=LD50/ED50（4）安全指数）安全指数(safety index,SI)=LD5/ED95（5）安全界限）安全界限(safety margin)（LD1-ED99）/ED99（6）安全范围（）安全范围（margin of safety）最小有效量）最小有效量-最小中毒最小中毒 量的距离量的距离 表示药物表示药物的安全性的安全性效应效应 死亡死亡 治疗指数治疗指数 Warfarin:A Sma
28、ll Therapeutic IndexPercent of Patients0501000Log Drug ConcentrationDesired Therapeutic Effect Unwanted Adverse EffectPenicillin:A Large Therapeutic IndexPercent of Patients0501000Log Drug ConcentrationUnwanted Adverse EffectDesired Therapeutic Effect 激动药（激动药（agonist）有很大亲和力和内在活性的药物，它们能有很大亲和力和内在活性的药物
29、，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。内在活性与受体结合并激动受体而产生效应。内在活性（=1=1）。）。例：肾上腺素（心率较快、传导加快、输出量例：肾上腺素（心率较快、传导加快、输出量增加）、乙酰胆碱等皆属于激动药。增加）、乙酰胆碱等皆属于激动药。四、激动药与拮抗药四、激动药与拮抗药部分激动药部分激动药(partial agonist)(partial agonist)具有一定具有一定亲和力，但内在活性低（亲和力，但内在活性低（0 0 1 1），与），与受体结合后只能产生较弱的效应受体结合后只能产生较弱的效应 。例：喷他左辛（镇痛新）例：喷他左辛（镇痛新）拮抗药拮抗药(antagonist)
30、有较强的亲和力，而无内在活性有较强的亲和力，而无内在活性(=0)的药的药物。拮抗药与受体结合但不激活受体。物。拮抗药与受体结合但不激活受体。例：普奈洛尔阻断肾上腺素对心脏的拮抗作用例：普奈洛尔阻断肾上腺素对心脏的拮抗作用0E（%）100激动药激动药部分激动药部分激动药拮抗药拮抗药 根据拮抗药与受体结合是否有可逆性而将其分根据拮抗药与受体结合是否有可逆性而将其分为：为：竞争性拮抗药竞争性拮抗药(competitive antagonists)(competitive antagonists)非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonists)(noncompeti
31、tive antagonists)竞争性拮抗药竞争性拮抗药 *与激动药争夺同一受体，可逆性结与激动药争夺同一受体，可逆性结合；合；*增加阻断药的剂量，使量效曲线平增加阻断药的剂量，使量效曲线平行右行右 移；移；*降低其亲和力，而不改变内在活性降低其亲和力，而不改变内在活性，最，最 大效应不变（效能不变）。大效应不变（效能不变）。Agonist alone Agonist+antagonistIncreased agonist+antagonist激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药 ）最大效应（最大效应（%）拮抗参
32、数拮抗参数 pA2:pA2:表示竞争性拮抗药的作用强弱；表示竞争性拮抗药的作用强弱；A2 A2的概念的概念:将激动药的浓度增加将激动药的浓度增加2 2倍时倍时，要使其效应与原有激动药的效应相，要使其效应与原有激动药的效应相同，这时所需的拮抗药的浓度。同，这时所需的拮抗药的浓度。*如果如果A2A2值大值大,所需拮抗药的浓度大，所需拮抗药的浓度大，拮抗作用弱；拮抗作用弱；*如果如果A2A2值小值小,所需拮抗剂的浓度小，所需拮抗剂的浓度小，拮抗作用强；拮抗作用强；*PA2=-log A2 PA2=-log A2 PA2 PA2值越大值越大,拮抗能力越强。拮抗能力越强。非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药*与受体结合是不可逆的；与受体结合是不可逆的；*在拮抗药作用下，激动药的亲和力和在拮抗药作用下，激动药的亲和力和 内在活性均降低，增加剂量也不能恢内在活性均降低，增加剂量也不能恢 复到无拮抗药时的复到无拮抗药时的EmaxEmax；*量效曲线右移，斜率减小，最大效应量效曲线右移，斜率减小，最大效应 降低。降低。激动药激动药 药物的对数浓度药物的对数浓度 最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 作业：作业：P22：1-5
