1、 肾综合征出血热肾综合征出血热 (Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)附属二院感染内科附属二院感染内科 方佩佩方佩佩 流行性出血热流行性出血热 Epidemic hemorrhagic fever，EHF 有发热、出血和肾损害有发热、出血和肾损害 病毒性感染病毒性感染 WHO（1982年）、年）、我国（我国（20世纪世纪90年代）年代）概 述1、汉坦病毒属2、鼠类为主要传染源3、病理改变为全身小血管和毛细血管广泛性损害4、临床表现为发热、低血压休克、充血出血和肾损害5、我国高发提 纲 病原学（病原学（Etiology）流行病学（流行病学（Epi
2、demiology）发病机制（发病机制（Pathogenesis）病理（病理（Pathology）临床表现（临床表现（Cliniacal Menifestation）诊断与鉴别诊断（诊断与鉴别诊断（Diagnosis）治疗与预防（治疗与预防（Therapy and Prevent）病病 原原 学学 Etiology汉坦病毒汉坦病毒（Hantavirus）:布尼亚病毒科布尼亚病毒科,负性单链负性单链RNA病毒，呈圆形或卵圆形，病毒，呈圆形或卵圆形，平均直径为平均直径为78210nm，平均，平均120nm。基因基因RNA分分LMS三片段三片段:S:核蛋白核蛋白(抗原性强而稳定抗原性强而稳定,最早的
3、抗体最早的抗体,早期诊断早期诊断)M:膜蛋白膜蛋白 中和抗原中和抗原-保护作用的中和抗体保护作用的中和抗体 血凝抗原血凝抗原-病毒黏附被感染的细胞表病毒黏附被感染的细胞表 面面,侵袭力有关侵袭力有关)L:聚合酶聚合酶 分型分型:20血清型血清型.WHO认定的有认定的有4型型:I 汉坦病毒汉坦病毒(hantann virus,)*:我国流行我国流行,病情较重病情较重 汉城病毒汉城病毒(seoul virus,)*:我国流行我国流行 普马拉病毒普马拉病毒(puumala virus,)*：有报道，病情轻：有报道，病情轻 希望山病毒希望山病毒(prospect hill virus)其他其他:辛诺柏
4、病毒：辛诺柏病毒：汉坦病毒肺综合征（呼吸窘迫汉坦病毒肺综合征（呼吸窘迫 呼吸衰竭）呼吸衰竭）贝尔格来德贝尔格来德-多布拉法病毒多布拉法病毒(Belgrade-Dobrava)*(*-引起人类流行性出血热的病毒引起人类流行性出血热的病毒)病毒的抵抗力 不耐热和不耐酸 （100，1min或56，30min）对紫外线、酒精、碘酒等均敏感 流行病学流行病学Epidemiology 传染源传染源(宿主动物宿主动物):(世界世界170余种脊椎动物余种脊椎动物,我国我国53种动物种动物)啮齿类动物（主要是鼠，其次猫、猪、狗等）啮齿类动物（主要是鼠，其次猫、猪、狗等）人不是主要传染源人不是主要传染源 (早期的
5、血和尿中携带病毒早期的血和尿中携带病毒)在我国主要的传染源是黑线姬鼠、褐家鼠 林区则是大林姬鼠 不同的地区有不同传播途径传播途径:呼吸道传播呼吸道传播:鼠类含病毒的排泄物污染环境形成鼠类含病毒的排泄物污染环境形成气溶胶气溶胶 消化道传播消化道传播:污染食物污染食物 接触传播接触传播:咬伤或鼠血液咬伤或鼠血液排泄物接触粘膜或破损的皮肤排泄物接触粘膜或破损的皮肤 母婴传播母婴传播:胎盘胎盘 虫媒传播虫媒传播:不排除不排除.寄生于鼠类的革螨或恙螨寄生于鼠类的革螨或恙螨 易感性易感性:人群普遍易感，但以青壮年男性发病率为高人群普遍易感，但以青壮年男性发病率为高 （接触机会的多少）（接触机会的多少）流行
6、特征流行特征:1、地区性：亚洲，其次是欧洲。我国疫情最重（除青海、地区性：亚洲，其次是欧洲。我国疫情最重（除青海、新疆外），其次是俄罗斯、韩国和芬兰。新疆外），其次是俄罗斯、韩国和芬兰。2、季节性和周期性：季节性和周期性：黑线姬鼠黑线姬鼠-11月至次年月至次年1月，月，57月；相隔数月；相隔数年年 家鼠家鼠-35月；周期性不明确月；周期性不明确 大林姬鼠大林姬鼠-夏季夏季 发病机制发病机制Pathogenesis至今未完全阐明目前认为：汉坦病毒作为始动因素，不仅直接引起组织损伤，而且诱导机体免疫应答及多种细胞因子和炎症介质，导致进一步的免疫损伤和内环境紊乱1.病毒直接作用病毒直接作用 不同基因
7、型汉坦病毒的毒力不同。汉坦病毒毒力主要由M基因编码的膜蛋白决定。膜蛋白中G1糖蛋白是病毒毒力和传染性大小的决定因素。病毒间基因片段重排可形成新的病毒株或基因突变均可导致病毒致病力改变。2.免疫损伤作用免疫损伤作用 患者体内存在体液免疫和细胞免疫功能紊乱 I、II、III、IV 型变态反应均参与了发病 细胞因子和介质作用III型变态反应免疫复合物引起的损伤 血管和肾脏损害主要原因 早期血清补体，血循环存在特异性免疫复合物 免疫组化发现患者皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管、肾间质血管特异性免疫复合物沉积，补体裂解片段I型变态反应疾病早期特异性IgE抗体，上升水平与肥大细胞膜脱颗粒阳性率呈正相关I
8、I型变态反应血小板存在免疫复合物；电镜发现肾组织颗粒状IgG沉着，肾小管基底膜线状IgG沉积IV型变态反应电镜发现淋巴细胞攻击肾小管小皮细胞病毒通过细胞毒T细胞介导损伤机体细胞3、细胞因子和介质作用、细胞因子和介质作用 汉坦病毒诱发机体巨噬细胞和淋巴细胞等释放各种细胞因子和介质 IL-1、TNF 发热 TNF、-干扰素血管通透性升高，导致休克和器官衰竭 血管内皮素、血栓素2、血管紧张素II减少肾血流量和肾小球滤过率，促肾功能衰竭l 主要的病理改变：主要的病理改变：1、血管的病变：小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死、血管的病变：小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死 微血栓形成，周围组织水肿、出血微血栓形成
9、，周围组织水肿、出血2、肾脏病变：最明显。肾周水肿、出血。皮质苍白、肾脏病变：最明显。肾周水肿、出血。皮质苍白、髓质极度充血、出血和水肿，坏死。髓质极度充血、出血和水肿，坏死。3、心脏，脑垂体，肝胆胰，脑等都可见病变。、心脏，脑垂体，肝胆胰，脑等都可见病变。4、免疫组化：多脏器组织可检到病毒抗原、免疫组化：多脏器组织可检到病毒抗原汉坦病毒具有泛嗜性感染的特点，多系统多组织损伤汉坦病毒具有泛嗜性感染的特点，多系统多组织损伤 （血小板、内皮细胞、单核细胞等，（血小板、内皮细胞、单核细胞等，病毒血症）病毒血症）病毒作用，免疫损害病毒作用，免疫损害全身全身小血管病变小血管病变血管内血管内血液浓缩血液浓
10、缩血管、血管外血管、血管外HB血液外渗血液外渗充血、水肿充血、水肿“三痛三痛”“三红三红”休克休克低血压低血压发热等发热等DIC 出血出血 血小板减少血小板减少ARDS肾衰肾衰血容量不足血容量不足 临临 床床 表表 现现 Clinical Manifestation 潜伏期潜伏期446d，一般为，一般为714d。起病急骤。起病急骤 典型病例病程分典型病例病程分5期：期：发热期发热期 低血压休克期低血压休克期 少尿期少尿期 多尿期多尿期 恢复期恢复期 轻型可越期，重型可重叠轻型可越期，重型可重叠一、发热期：一、发热期：1、发热：骤起高热，、发热：骤起高热，3940，稽留热和弛张热。，稽留热和弛张
11、热。热程约热程约 37d。通常体温越高、热程越长，。通常体温越高、热程越长，则病情越重则病情越重2、全身中毒症状：（组织充血水肿）、全身中毒症状：（组织充血水肿）“三痛三痛”症状（头痛、腰痛、眼眶痛）症状（头痛、腰痛、眼眶痛）胃肠症状（易误诊为急腹症）胃肠症状（易误诊为急腹症）部分有不同程度的意识障碍，可发展为重型部分有不同程度的意识障碍，可发展为重型 3、毛细血管损害征：充血、毛细血管损害征：充血 出血和渗出水肿征出血和渗出水肿征 呈呈“酒醉貌酒醉貌”-颜面、颈、胸等部潮红颜面、颈、胸等部潮红 “三红三红”眼结膜水肿、口腔的软腭和咽部充血或出血眼结膜水肿、口腔的软腭和咽部充血或出血 皮肤瘀点
12、：搔抓样或条索点状（特征性）皮肤瘀点：搔抓样或条索点状（特征性）腋下及胸背部；少数可有内脏出血腋下及胸背部；少数可有内脏出血4、肾损害：肾损害：主要表现为尿蛋白，镜检可发现红细胞和管型主要表现为尿蛋白，镜检可发现红细胞和管型 【临床表现临床表现-发热期：发热期：】二、低血压休克期二、低血压休克期l病程的病程的46d 热消退后病情反而加重热消退后病情反而加重 持续时间数小时持续时间数小时6d以上，一般为以上，一般为 l3d。l低血压，甚至休克（原发性休克）低血压，甚至休克（原发性休克）重者可出现烦躁、谵妄、神志恍惚重者可出现烦躁、谵妄、神志恍惚 DIC、脑水肿、呼吸衰竭和急性肾功衰、脑水肿、呼吸
13、衰竭和急性肾功衰l持续时间的长短与病情轻重、治疗措施是否持续时间的长短与病情轻重、治疗措施是否 及时及时 正确有关。正确有关。l原发性休克的发病机制：原发性休克的发病机制：发生在少尿期前，病程第发生在少尿期前，病程第37天天 主要是血管通透性增高，血浆外渗，血容量下降主要是血管通透性增高，血浆外渗，血容量下降 血液浓缩、血液粘度增高、血液浓缩、血液粘度增高、DICl出血的机制：出血的机制：血管壁损伤、血小板减少和功能障碍血管壁损伤、血小板减少和功能障碍 肝素类物质肝素类物质 增加增加 DIC等等 三、少尿期三、少尿期 l 极期，常与低血压休克期重叠或发热期进入本期极期，常与低血压休克期重叠或发
14、热期进入本期 l 病程的病程的58d，持续时间一般为，持续时间一般为210d l 尿毒症尿毒症 代谢性酸中毒代谢性酸中毒 水、电解质紊乱，甚至水中水、电解质紊乱，甚至水中 毒。出血现象加重（毒。出血现象加重（DIC，血小板功能障碍或肝素，血小板功能障碍或肝素 类物质增加）类物质增加）l 持续时间越长、氮质血症越高，则病情越重。与休持续时间越长、氮质血症越高，则病情越重。与休 克引起的肾前性少尿相鉴别。克引起的肾前性少尿相鉴别。急性肾功能衰竭的机制：急性肾功能衰竭的机制：肾血流减少肾血流减少 基底膜的免疫损伤，免疫复合物的沉积基底膜的免疫损伤，免疫复合物的沉积 肾间质水肿出血肾间质水肿出血 肾小
15、球微血栓，坏死肾小球微血栓，坏死 RAAS的激活的激活 肾小管管腔阻塞肾小管管腔阻塞四、多尿期四、多尿期 l病程第病程第914d，持续时间，持续时间1d数月数月l此期尿量增加但氮质血症未见改善，症状仍重，此期尿量增加但氮质血症未见改善，症状仍重，（移行期（移行期 多尿早期）多尿早期）l若大出血若大出血 水和电解质补充不足或继发感染，可发水和电解质补充不足或继发感染，可发生生继发性休克继发性休克或血电解质紊乱（低血钠、低血钾或血电解质紊乱（低血钠、低血钾等）。等）。l多尿后期多尿后期，随着尿量显著增加，氮质血症逐步好，随着尿量显著增加，氮质血症逐步好转，精神食欲逐日好转。一般每日尿量可达转，精神
16、食欲逐日好转。一般每日尿量可达4 000ml8 000ml，少数可达，少数可达15 000ml以上。以上。五、五、恢复期恢复期 l 经多尿期后，尿量恢复正常，症状体征消失经多尿期后，尿量恢复正常，症状体征消失l一般需一般需13个月个月l少数患者可遗留高血压、慢性肾功能障碍、少数患者可遗留高血压、慢性肾功能障碍、心肌损伤和垂体功能减退等症状。心肌损伤和垂体功能减退等症状。流行性出血热的临床分型流行性出血热的临床分型 轻型轻型 中型中型 重型重型 危重型危重型 非典型型非典型型体温体温 39 39-40 40 40 38毒血症毒血症 轻轻 较重较重 重重 重重 轻轻出血出血 出血点出血点 明显出血
17、明显出血 内出血内出血 内出血内出血 出血点少出血点少渗出渗出 不明显不明显 球结膜水肿球结膜水肿 严重严重 严重严重 无无肾功能肾功能 无少尿无少尿 少尿少尿 少尿少尿5d 少尿少尿5d 无无 +-+或无尿或无尿 2d 或无尿或无尿2d 无无休克休克 无无 低血压低血压 有有 难治性难治性 无无并发症并发症 无无 无无 可有可有 MOFD 无无 实验室检查实验室检查Lab Examination 血常规血常规 与病期和病情的轻重有关与病期和病情的轻重有关 第第3病日病日WBC：；病初病初 N 重症类白血病反应重症类白血病反应 第第45病日病日 L 异型淋巴细胞异型淋巴细胞 发热后期和低血压期
18、发热后期和低血压期 RBC HB 第第2病日病日PL 异型血小板异型血小板 尿常规 第2病日即有异常，45日明显 蛋白尿 膜状物 管型 红细胞 巨大融合细胞：病毒抗原 包膜糖蛋白 酸性条件下异型淋巴细胞异型淋巴细胞v血液生化：血液生化：少尿期：尿素少尿期：尿素 肌酐肌酐；代谢性酸中毒；血钾；代谢性酸中毒；血钾 血钠血钠 氯氯 钙常钙常；多尿期血钾；多尿期血钾 v凝血功能：凝血功能：血小板数减少，其功能障碍（黏附，凝集，释放）血小板数减少，其功能障碍（黏附，凝集，释放）DIC：血小板：血小板5万万 高凝期高凝期-凝血时间缩短凝血时间缩短 低凝期低凝期-FIB PT和和APTT延长延长 纤亢期纤亢
19、期-FDP【实验室检查实验室检查】v免疫学检查：免疫学检查：ELISA法法 胶体金法胶体金法 特异性抗原：特异性抗原：第第2病日病日 血清血清 N M L及尿沉渣细胞及尿沉渣细胞 特异性抗体：特异性抗体：IgG-1:40 IgM-1:20 双份血清双份血清 4赔以上升高赔以上升高v病毒分离和核酸检测：血清病毒分离和核酸检测：血清 血细胞血细胞 尿液尿液 RT-PCR检测病毒的检测病毒的RNAv其他检查：肝功能其他检查：肝功能 ECG 胸片等胸片等【并发症并发症】内出血：常见。消化道、呼吸道、阴道、颅内内出血：常见。消化道、呼吸道、阴道、颅内等等中枢神经系统：脑炎中枢神经系统：脑炎 脑膜炎脑膜炎
20、 脑水肿脑水肿 颅内出血颅内出血等等肺水肿：很常见。肺水肿：很常见。ARDS 心衰心衰其他：继发感染，心肝损害，肾破裂等其他：继发感染，心肝损害，肾破裂等 诊诊 断断Diagnosis 发病早期即卧床，三红三痛二反常；发病早期即卧床，三红三痛二反常；白高板低异淋显，白高板低异淋显，IgM可确诊。可确诊。鉴鉴 别别 诊诊 断断Differential Diagnosis发热期发热期 上呼吸道感染、败血症、急性 胃肠炎、细菌性痢疾休克期休克期 其他类型感染性休克少尿期少尿期 急性肾炎、急性肾衰出血出血 消化性溃疡出血、血小板减少性紫癜、DIC腹痛腹痛 外科急腹症治治 疗疗Therapy主要针对休克
21、主要针对休克 肾损害肾损害 出血的治疗。出血的治疗。“三早一就三早一就”综合治疗综合治疗v发热期：发热期：1、控制感染：发病、控制感染：发病4天内抗病毒治疗天内抗病毒治疗 病毒唑病毒唑 2、减轻外渗：卧床休息、减轻外渗：卧床休息 补充维生素补充维生素 适当补适当补液液 白蛋白白蛋白 3、减轻中毒症状：降温，以物理降温为主、减轻中毒症状：降温，以物理降温为主 糖皮质激素糖皮质激素 其他对症处理其他对症处理 4、预防、预防DIC：小剂量肝素：小剂量肝素v低血压休克期：低血压休克期：1、补充血容量：早期、补充血容量：早期 快速快速 适量适量 晶胶结合，晶胶结合，林格液，白蛋白等林格液，白蛋白等 2、
22、纠正酸中毒：、纠正酸中毒：5%碳酸氢钠碳酸氢钠 3、血管活性药物和激素：多巴胺、血管活性药物和激素：多巴胺 阿拉明等阿拉明等v少尿期：少尿期：“稳稳 促促 导导 透透”1、稳定内环境：维持水、稳定内环境：维持水 电解质电解质 酸硷平衡酸硷平衡 少尿期的部液量：少尿期的部液量：500700ml+前前1日排出日排出量量 需要与肾前性少尿鉴别：需要与肾前性少尿鉴别：尿比重：尿比重：1.020 尿钠尿钠40mmol/L 尿尿素尿尿素/血尿素血尿素10：1 快速补液快速补液5001000ml 2、促进利尿：少尿初期、促进利尿：少尿初期-甘露醇（不宜长期甘露醇（不宜长期 大量）；速尿；大量）；速尿；654
23、-2；酚妥拉明等；酚妥拉明等 3、导泻和放血疗法：、导泻和放血疗法：4、血液净化：、血液净化：适应症适应症v多尿期：多尿期：移行期和多尿早期治疗同少尿期移行期和多尿早期治疗同少尿期 多尿后期：维持水电解质平衡多尿后期：维持水电解质平衡 防治继发感染：慎用肾毒药物防治继发感染：慎用肾毒药物v恢复期：补充营养，休息等，定期检查肾功恢复期：补充营养，休息等，定期检查肾功能能 和血压及垂体功能等。和血压及垂体功能等。v并发症的治疗：并发症的治疗：综合治疗综合治疗早期发现早期发现 早期休息早期休息 早期治疗早期治疗 就地治疗的原则就地治疗的原则死亡率明显下降死亡率明显下降【预后预后】疫情监测疫情监测 防
24、鼠灭鼠防鼠灭鼠 卫生工作卫生工作疫苗注射：疫苗注射：灭活疫苗灭活疫苗 88-94%持续时间持续时间3-6个月，个月，1年后强化注射年后强化注射 病病 例例 分分 享享 男 26岁 既往体健，此次因“发热、腹泻4天。”于2012.1.23入院。患者4天前无明显诱因下出现发热，测体温最高达39.5摄氏度，伴畏寒，无寒战，伴腹泻，为水样泻，日解45次，伴头痛，阵发性，较剧，伴恶心，呕吐数次，为胃内容物，伴全身肌肉酸痛，自服感冒药（具体药名不详），上述症状无缓解，遂至当地医院就诊，查血常规示：C反应蛋白（快速）62.4mg/L，白细胞计数 20.6109/L，血小板计数 29109/L，予口服药物（具
25、体药名不详）无效，遂至我院急诊就诊，为求进一步诊治，门诊拟“发热待查”收住入院。入院查体：T：36.3，P：100次/分，R：20次/分，BP：88/58mmHg，神志清，精神软，咽红，双侧扁桃无肿大，浅表淋巴结未及肿大，皮肤、巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，唇无发绀，颈软，气管居中，两肺呼吸音粗，两下肺少许细湿罗音，心率100次/分，律齐，心音中，未闻及病理性杂音，腹软，下腹部有压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，双肾区叩痛（+-），移动性浊音（-），双下肢无水肿，NS（-）。（2012年1月23日 玉环县人民医院）血常规：白细胞计数 20.6109/L，红细胞计数 7.111012/L，血红蛋白
26、209g/L，血小板计数 29109/L，C反应蛋白（快速）62.4mg/L(2012.01.23本院)血生化：急诊谷丙转氨酶 79IU/L，急诊谷草转氨酶 202IU/L，急诊总胆红素 23.2mol/L，急诊葡萄糖 6.73mmol/L，急诊尿素氮 17.65mmol/L，急诊肌酐 234mol/L，急诊乳酸脱氢酶 4188IU/L，急诊肌酸激酶 151IU/L，急诊钠 131mmol/L，急诊钾 4.8mmol/L，急诊氯 94mmol/L，急诊淀粉酶 49IU/L，(2012.01.23本院)血常规：C反应蛋白（快速）54.00mg/L，白细胞计数 32.2109/L，血红蛋白 207
27、g/L，红细胞压积 0.60，血小板计数 15109/L，中晚幼粒细胞相对值 0.040，中性粒细胞相对值 0.760，淋巴细胞相对值 0.070，单核细胞相对值 0.100，异型淋巴细胞 0.03，中毒颗粒 阴性，(2012年1月23日 本院）腹部B超双肾皮质回声改变，双侧肾周积液，右侧腹腔多发淋巴结肿大。(2012年1月23日 本院）胸部CT及腹部CT:胸部CT未见异常，腹腔积液，盆腔积液。初步诊断：因患者出现血压下降，需警惕感染性休克，予泰能针 0.5 ivgtt q8h经验抗感染，予补液支持，予速尿针利尿，予美能针保肝，凯时针改善肝肾微循环，奥西康护胃，予心电监护，吸氧。停抗生素停抗生素亚胺培南亚胺培南/西司他汀西司他汀修正诊断：流行性出血热流行性出血热思思 考考 题题
