1、儿儿科科学学免免 疫疫 缺缺 陷陷 病病Immunodeficiency2内内容容免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病(PID)3一、免疫基础理论一、免疫基础理论(一)免疫的本质4免疫基础理论免疫本质：识别自身，排除异己-抗感染免疫经典免疫学-维持自身稳定：清除衰老、损伤和死亡的细现代免疫学胞-免疫监护作用：清除突变细胞（肿瘤）5（二）免疫系统的组成（二）免疫系统的组成免疫器官和组织免疫细胞免疫活性分子6免疫器官和组织中枢免疫器官：骨髓和胸腺T、B淋巴细胞分化成熟的场所外周免疫器官：淋巴结、脾成熟T、B淋巴细胞居、免疫应答的场所7?免疫细胞及发育BMSCSLProBTHYRUMC
2、D3+Epi.CD4+CD8+IgMPlasmaIgGPTTTH1TH3TH2TrTH17PreBBBIgMIgGIgAIgECFUPlasmaIgAPlasmaIgEPlasmaRBCPletPMNM?BB?细胞因子（IL-118，TNF，IFN-r，IGF-1）表面标记（CD28-B7，CD40-CD40L，MHCI,，细胞因子受体等）粘附标记（ICAM-1，LFA-1，SELECTIN等）补体各成分8免疫活性分子免疫活性分子细胞因子（由免疫细胞分泌）膜蛋白分子（在免疫细胞表面）-粘附分子-各种受体-其它表面标记其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）9(三)免疫反应:概念：免疫细胞对抗原
3、分子的识别、活化、发生效应的过程免疫反应类型?特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）10免疫基础理论免疫反应过程：抗原第一阶段第二阶段第三阶段第四阶段抗原提呈(APCTH)淋巴细胞增殖(T、B)免疫效应CTL补体、NK、淋巴细胞凋亡ADCC、PMN11CD4巨噬细胞(APC)树突状细胞（DC）MHCIIAgT细胞TCR抗原提呈12TCD40LCD40TCRAg MHCCD28B7BReceptorsI L-4I L-5I L-6T、B细胞的相互作用IgMIgGIgAIgE13免疫反应IL-1，I
4、L-6，TNFIL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17AgIL-10IL-4IL-1BADCCM?Tr1TH3IL-2IL-12,IL-18Ab免疫复合物TH0TH1IFNTH2CTLNK炎症因子内皮细胞成骨细胞破骨细胞成纤维细胞肥大细胞嗜酸细胞Ag活化补体PMN炎症反应14免疫反应免疫反应淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡15免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的：保证适当的免疫反应，以清除抗原阻止过分的炎症反应16二、小儿免疫系统发育及特点二、小儿免疫系统发育及特点?T淋巴细胞及细胞因子?B淋巴细胞及免疫球蛋白?单核/巨噬细胞，树突状细胞(APC)?中性粒细胞?补体17（
5、一）T淋巴细胞及细胞因子胸腺：是T细胞分化成熟的场所T细胞出生时数量已达成人水平，也已具有免疫应答能力Th2细胞功能较Th1细胞占优势T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关18（二）B淋巴细胞及免疫球蛋白骨髓B细胞成熟的场所B细胞足月新生儿B细胞数量略高于成人Th细胞辅助不足，产生产生IgG的B细胞2岁时、IgA的B细胞5岁时达成人水平免疫球蛋白（Ig）分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类19?IgG唯一能通过胎盘的Ig来自母亲的IgG在6个月时消失，3个月后自身合成的逐渐增多出生后34个月最低，810岁接近成人水平IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染20g/
6、L141210Total IgG8Baby IgG6420.6Maternal IgG0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms生后9月内血清IgG动态变化21IgM个体发育最早的免疫球蛋白不能通过胎盘,生儿脐血IgM过高提示宫内感染出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于68岁达成人水平IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易 G-菌感染?22?IgA不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出?IgD、IgE不通过胎盘,含量极低，IgE与型变态反应有关23g/L1412IgG1086IgA42IgM1.8-0.64 8 12ms 2 4
7、 8 10 12 yrs免疫球蛋白的个体发育24（三）单核/巨噬细胞,树突状细胞(APC)的辅助，新生儿由于缺乏补体、调理素和趋化因子能较差APC细胞的抗原提呈功25(四)中性粒细胞生中性粒细胞减少功能暂时性低下，易数目正常,但储存空虚,严重感染易发发生化脓性感染26（五）补体系统?不能通过胎盘，胎儿期已合成?新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人27小结小结出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。28三、免疫缺陷病三、免疫缺陷病29三、免疫缺陷病三、免疫缺陷病?定义:由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷?基因突变:原发性免疫缺
8、陷病(primary immunodeficiency,PID)?环境因素相关:继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency，SID)或免疫功能低下（immunocompromise）?获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)30原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病PID(PID)概述PID病因及分类PID的共同临床表现几种常见的的实验室筛查*和诊断PID的治疗及预防PID31PID概述定义：定义：由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低
9、，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。发病率：发病率：已发现有200+种，150余种已明确致病基因总发病率不清，估计为1:1000032原发性免疫缺陷病PID(PID)概述PID病因及分类PID的共同临床表现*几种常见的的实验室筛查*和诊断PID的治疗及预防PID33PID病因病因不明，可能是多因素所致遗传因素：基因突变或缺失宫内因素：感染，如风疹病毒、CMV34PID分类命名原则：是以细胞、分子遗传学为基础来命名Bruton病X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA)Swiss型无丙种球蛋白血症严重联合免疫缺严重联合免疫缺陷病（Seve
10、re combined ID，SCID)WAS湿疹血小板减少伴免疫缺陷352009年WHO及国际免疫协会分类PID共分八大类：?T细胞和B细胞联合免疫缺陷?以抗体为主的免疫缺陷?其他已明确临床(基因表型)的免疫缺陷综合征?免疫调节失衡性疾病?先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷?天然免疫缺陷?自身炎症反应性疾病?补体缺陷。36原发性免疫缺陷病的相对发病率:补体缺陷补体缺陷吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷5%5%10%10%T T细胞缺陷细胞缺陷5%5%65%65%15%15%抗体缺陷抗体缺陷T T细胞细胞/B/B细胞联合缺陷细胞联合缺陷摘自 Stiem 201937原发性免疫缺陷病PID(PID)概述P
11、ID病因及分类PID的共同临床表现几种常见的的实验室筛查*和诊断PID的治疗及预防PID 38PID共同临床表现反复感染自身免疫疾病易患肿瘤39(一)反复感染-是最常见的表现?特点:反复、严重、持久?感染的部位：呼吸道、胃肠道、皮肤、全身以呼吸道最常见40?病原体抗体缺陷G+菌化脓性感染T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染补体成分缺陷奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷 金葡球菌?多重、机会感染多41?感染的时间：T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病,抗体缺陷为主，因存母体抗体，612月后发病?感染的治疗：抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效42（二）自身免疫性疾病溶血性贫血、血小
12、板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等（三）肿 瘤淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见43原发性免疫缺陷病PID(PID)概述PID病因及分类PID的共同临床表现几种常见的的实验室筛查和诊断*PID的治疗及预防PID44PID的诊断的诊断病史感染史发病年龄过去史：疫苗病脐带脱落延迟GVH其他临床特征家族史：家谱调查体检和X线皮肤淋巴结、扁桃体、肝脾毛细血管扩张先天畸形X线：胸腺45初筛再筛B细胞计数IgG亚类测定特殊检查B细胞标记检测淋巴结活检原发性免疫缺陷病的筛查B细胞缺陷血清Ig测定血型抗体ASO血清特异性抗体测
13、体外Ig合成定(百白破)基因分析T细胞缺陷外周血淋巴细胞计数 T细胞及亚群计数吞噬细胞缺陷补体缺陷T细胞标记测定及细胞活性测定,IL及受体X线:胸腺影T细胞功能测定:增 活检殖反应迟发型皮肤超敏反应 HLA定型、染色体 基因突变分析分析WBC计数：PMN功能测定：移动或 功能：粘附分子、趋化；吞噬或杀菌 酶活性测定基因突变分析、其他补体成分测定 补体旁路、功能测及其功能定46筛查实验：1.B细胞检测?血清Ig量测定总Ig 4g/L,IgG 2 g/L提示缺陷?抗体检测天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM）ASO、嗜异凝集素:（IgG）抗体反应（白喉/破伤风疫苗）?B细胞计数（CD19、CD20
14、）472.T细胞检测?外周血淋巴细胞计数：1.5109/L提示T细胞减少?迟发皮肤超敏反应*代表TH1细胞功能应同时进行5种以上抗原皮试?T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、?T细胞功能检测CD8）483.吞噬作用检测外周血中性粒细胞计数1.0109/L,中性粒细胞减少症硝基四唑氮蓝染料验(NBT)还原试正常人刺激后90%，CGD1%494.补体检测血清C3含量测定总补体溶血力(CH50)测定原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞正常值：50100/ml50基因诊断22.322.221.121慢性肉芽肿病11.411.3备解素缺陷(CYBB)（PFC）11.2湿疹血小板减少
15、伴免疫缺陷(WASP)11.21213严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）2122X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）232425X-连锁 淋巴增生性疾病(XLP）262728X-连锁高IgM血症（CD40L）51pq原发性免疫缺陷病概述(PID)PIDPID病因及分类几种常见的的共同临床表现PIDPIDPID的实验室筛查和诊断的治疗及预防52国内几种常见的免疫缺陷病?X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)?X-连锁高免疫球蛋白M血症（XHIM）?湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS)?X连锁慢性肉芽肿病(XCGD)?X连锁严重联合免疫缺陷病(XSCID)531.X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Br
16、uton 病）?以抗体缺陷为主的免疫缺陷?最早发现的PID，XL?Xq21.322,Btk基因突变?Btk：Bruton酪氨酸激酶?前胞B细胞不能发育为成熟B细54临床特点：男孩发病生后412个月开始出现反复、严重的细菌感染口服脊灰活疫苗可引起瘫痪易发生过敏性和自身免疫性疾病扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及外周血成熟B 细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低同族血凝素缺如不能产生特异性抗体55XHIM）2.X-连锁高免疫球蛋白M血症（男孩发病，循环T细胞正常，IgM 和IgD B细胞存在、其他B细胞缺乏。临床主要表现为中性粒细胞和血小板减少，
17、溶血性贫血，可伴胆管和肝脏疾病、机会感染以反复感染为特征，伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正常或升高。563.湿疹血小板减少伴免疫缺陷（Wiskott-Aldrich syndrome,WAS）：?发病于婴幼儿期临床表现为湿疹，反复感染和血小板减少血小板体积小，血小板和白细胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gpIb不稳定扫描电镜示淋巴细胞呈扫描电镜示淋巴细胞呈“光秃光秃”状状T细胞和血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍573.湿疹血小板减少伴免疫缺陷（Wiskott-Aldrich syndrome,WAS）：?免疫功能呈进行性降低：IgM下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞
18、减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。位于X染色体短臂的WAS蛋白（WASP）基因突变是本病的病因。584.慢性肉芽肿病（chronic grannlomatous,CGD）?吞噬细胞细胞色素（NADPH氧化酶成分）基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H2O2，其杀伤功能减弱。慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。594.慢性肉芽肿病（chronic grannlomatous,CGD）?可为X-连锁遗传：细胞色素CYBB基因突变，该基因编码的NADPH氧化酶亚基gp91phox蛋白是细胞色素b558
19、复合物组分之一。也可为常染色体隐性遗传：细胞色素CYBA基因突变，该基因编码的NADPH氧化酶亚基p22phox蛋白是细胞色素b558复合物组分之一；而NCF1和NCF2基因分别编码NADPH氧化酶亚基p67phox或p47phox蛋白，该三种蛋白均为电子转运蛋白。605.严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency,SCID）：(1)(1)T细胞缺陷，细胞缺陷，B细胞正常细胞正常（T-B+SCID）：以X-连锁遗传最常见，其病因为IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的共有受体链（）基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于
20、婴儿期死亡。61(2)(2)T和和B细胞均缺如细胞均缺如（T-B-SCID）：均为常染色体隐性遗传。RAG-1/-2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病。62 腺苷脱氨酶（ADA）缺陷：ADA基因突变使ADA的毒性中间代谢产物累积，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染，极少数轻症在年长儿或成人发病。网状发育不良（reticular dysgenesis）：为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。63PID治疗治疗1.一般治疗?预防和治疗感染?保护性隔离?预防用药?用杀菌剂,疗程和剂
21、量大?心理学支持?鼓励正常的学习和生活?严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗?防止GVH?选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品642.替代治疗?静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症?高效价免疫血清球蛋白(SIG)：用于严重感染及预防?血浆输注白细胞:用于吞噬细胞缺陷伴严重感染细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-酶653.免疫重建骨髓移植胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植HLA-同型移植HLA-半合子移植无关配型移植脐血干细胞移植外周血干细胞移植胎儿肝脏移植干细胞移植基因治疗(尚处于探索阶段)664.遗传咨询检出致病基因携带者，给遗传学指导。5.产前检查对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿再次怀孕者
22、。67继发性免疫缺陷继发性免疫缺陷（secondary ID，SID）68SID定义：定义：由于后天因素导致的免疫系统暂时性功能障碍是最常见的免疫缺陷病由于环境因素所致（感染、药物、营养不良、外科、年龄等）免疫系统广泛受累如原发性免疫缺陷病严重(T,B,NK,PMN,M?),但明显不最常见临床表现：反复呼吸道感染治疗原则：治疗原发病，去除诱因69继发性免疫缺陷病的诱因继发性免疫缺陷病的诱因?营养不良维生素和微量元素缺乏蛋白质-热能营养不良?遗传代谢性疾病染色体异常(21-三体综合征），尿毒症，糖尿病，蛋白质丧失性肠病，肾病综合征，张力性肌萎缩，镰状细胞贫血?肿瘤和血液病感染:HIV感染将导致最严重的SID?早产儿和未成熟儿70继发性免疫缺陷（secondaryID，SID）营养紊乱自身免疫性疾病肿瘤反复感染免疫功能低下71总总结结免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复慢性感染。确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查。原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗。继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病,去除病因后免疫功能即可恢复。72
