1、4从药物相互作用观点评价固定从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景复方降压制剂发展前景v2000年前，中医药对药物相互作用的研究有其独特点v单药的效应是有限的，一直倡导复方并且重视复方的配伍研究v将中药配伍的“七情”，即单行、相须、相使、相恶、相畏、相杀、相反，以及“君、臣、佐、使”作为药物组方的基本原则 背景背景v1964年我国开发成功复方降压制剂，为全球最早研究开发出的国家之一v我国先后共批准复方降压制剂30种左右，其中60%以上组方来自国外vFDA近20年批准了近80种复方制剂和组方强化药物相互作用是主要原因之一强化药物相互作用是主要原因之一 WHO公告全球有1/7的人不是死于自
2、然衰老或疾病，而是死于不合理用药 WHO评估中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人药物相互作用的发生率药物相互作用的发生率v国外DI的发生率为2.270.3，平均有临床症状的药物相互作用发生率为11.1，主要为心血管和精神方面的药物v我国有作者报道对二级以上50家医院开药的处方进行调查，存在相互作用的处方占94%v药源性疾病96.8是可以避免的，而用药品种过多是产生药源性疾病的一个显著危险因素联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率联合用药种类
3、数量和药物不良反应发生率 降压药物治疗模式的历史演进 序贯治疗(sequential monotherapy)阶梯治疗(stepped-care)联合治疗(Combination)为什么要联合治疗？干预多种机制个体遗传差异添加/补充药理作用改善依从性降低剂量减少副作用药物相互作用（药物相互作用（Drug InteractionDrug Interaction）定义：同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。相互作用对(interaction pair)：药效发生变化的药物称为目标药(object drug 或index
4、 drug)，引起这种变化的药物称为相互作用药(interacting drug)。相互作用类别：药剂学相互作用、药动学相互作用、药效学相互作用药物相互作用（二）药物相互作用（二）v“合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物药代动力和/或药效学改变”体外、体内的药物相互作用v体外的相互作用属药剂学或药物化学的研究范畴v体内的相互作用属临床药理学和临床药学的研究范畴 给药 药物 溶解 药学时相吸收分布靶部位（受体）药物作 用蓄积 生物转化（代 谢）排泄 药代时相 临 床效应毒 副作用药效 时相吸吸 收收分分 布布代代 谢谢排排 泄泄胃肠道胃肠道pHpH值的影响值的影响竞争蛋白结合部位竞争蛋白结合
5、部位首过作用首过作用尿液尿液pHpH值的改变值的改变胃肠运动的影响胃肠运动的影响改变肝组织血流量改变肝组织血流量 酶促作用酶促作用主动分泌的改变主动分泌的改变螯合作用螯合作用酶抑作用酶抑作用肾血流改变肾血流改变离子交换树脂的影响离子交换树脂的影响吸附作用吸附作用药物间的化学反应药物间的化学反应改变肠粘膜转运功能改变肠粘膜转运功能食物对药物吸收和影响食物对药物吸收和影响药代动力学相互作用问题:现有药物说明书有关药动相互作用均为正常人数据药效学的相互作用v 竞争受体v 敏感化现象v 神经递质的影响v 药理效应的协同、拮抗v体内的药物相互作用远比体外隐蔽v长时间用药引起的相互作用易被人忽略v并用药物
6、越多，不良反应的几率越高v正常人与不同疾病人群不一v病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加体内药物相互作用的特点药物相互作用的流行病学高风险人群高风险人群高风险药物高风险药物患慢性疾病的老年人患慢性疾病的老年人抗癫痫药物抗癫痫药物长期用药人群长期用药人群心血管系统的药物心血管系统的药物多脏器功能障碍者多脏器功能障碍者口服降糖药口服降糖药接受多名医生治疗的人接受多名医生治疗的人抗生素和抗病毒药抗生素和抗病毒药消化系统用药消化系统用药80%患者需要联合降压药物治疗单剂治疗(30%)两种药物联用(40%)3种或3种以上药物联用(30%)高血压患者达到目标血压的药物
7、治疗 减少心血管疾病80%以上的策略是Wald&Law发表在 2003年BMJ上的文章题目，介绍复方制剂的概念:将6种药物合成1粒药他汀类噻嗪类受体阻断剂ACE-I阿司匹林(75 mg)叶酸(0.8 mg)(每种药物一半剂量)联合降压治疗与单药治疗疗效对比1.41.21.00.80.60.40.20噻嗪利尿剂-受体阻滞剂ACEiCCB全部分类1.04(0.88-1.20)1.00(0.76-1.24)1.16(0.93-1.39)1.01(0.90-1.12)添加另一种药物(平均标准剂量)同一种药物双倍剂量(从标准剂量到双倍剂量)收缩压额外下降的实际观察值与期望值的比率0.89(0.69-1.
8、09)0.19(0.08-0.30)0.23(0.12-0.34)0.2(0.14-0.28)0.37(0.29-0.45)0.22(0.19-0.25)42项研究荟萃分析Wald DS,et al.Am J Med.2009;122:290-300.低剂量固定复方治疗的理论基础低剂量固定复方治疗的理论基础Holzgreve H.Herz,2003;28:725-732从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂v新的固定复方降压制剂为新的降压药物，不是简单的联合用药v固定复方制剂的疗效不是简单的1+1v药物联合应用？还是选择固定复方制剂？v组方中的剂量差异决定
9、了其是否强化初始治疗、提高依从性、减少副作用应用为主v组方中的种类差异决定了不同患者的强适应症 剂量差异：治疗剂量组成的复方单药治疗效果不满意 组方种类差异-适应症调整低于最低有效剂量组成的复方v降低剂量依赖性不良反应v作为新的初始用药在高血压指南中的推荐组合指南指南推荐组合推荐组合JNC 7 2003n ACEI/利尿剂 -贝那普利 HCTZ(5/2.6,10/12.5,20/12.5,20/25)-卡托普利/HCTZ(25/15,25/25,50/15,50/25)-依拉普利/HCTZ(5/12.5,10/25)-耐偌普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25)-莫西普利/
10、HCTZ(7.5/12.5,15/25)-喹那普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25)nARB/利尿剂 -坎地沙坦/HCTZ(16/12.5,32/12.5)-厄贝沙坦/HCTZ(75/12.5,15012.5，300/12.5)-氯沙坦/HCTZ(50/12.5,100/12.5)-替米沙坦/HCTZ(40/12.5,80/12.5)-缬沙坦/HCTZ(80/12.5,160/12.5)nACEI/CCB、受体阻滞剂/利尿剂、中枢作用药物/利尿剂、利尿剂/利尿剂ESH/ESC 2007首选联合方案：ACEI/HCTZ，ARB/HCTZ，CCB/HCTZ，CCB/ARB，C
11、CB/ACEI，CCB/受体阻滞剂澳大利亚2008n最有效的联合治疗方案：ACEI/HCTZ+CCBn其他联合治疗方案：ACEI/ARB+利尿剂/受体阻滞剂，利尿剂+受体阻滞剂日本2009推荐方案：ARB/ACEI+CCB,ARB/ACEI+利尿剂,CCB/受体阻滞剂，CCB+受体阻滞剂 中国2005利尿剂/受体阻滞剂,利尿剂/ACEI,利尿剂/ARB,CCB/受体阻滞剂,CCB/ARB,CCB/利尿剂,受体阻滞剂/受体阻滞剂新的固定复方降压制剂新的固定复方降压制剂不是简单的联合用药不是简单的联合用药（一）注册分类1、未在国内外上市销售的药品：（5）新的复方制剂需要完成体外、体内的药物相互作用
12、研究固定复方制剂的疗效不是简单固定复方制剂的疗效不是简单的的1+11+1v敏感化现象v药理效应的协同、拮抗常用心血管药物相互作用表常用心血管药物相互作用表中南大学出版社出版发行中南大学湘雅三医院湖南省高血压研究中心监制与钙抗剂代谢有关的与钙抗剂代谢有关的P450P450系统诱导剂和抑制剂系统诱导剂和抑制剂CYP3A4CYP2D6钙抗剂诱导剂抑制剂钙抗剂诱导剂抑制剂硫氮草酮维拉帕米非洛地平西尼地平硝本地平尼群地平苯妥英苯巴比妥巴比妥类利福平地塞米松环磷酰胺卡马西平曲格列酮金丝桃乙醇酮康唑，伊曲康唑氟康唑，红霉素克拉霉素，三环抗抑郁药,奈法唑酮，万拉法辛,氟苯氧丙胺，氟西汀,舍曲林，环孢霉素A,他
13、克莫司，胺碘酮,咪达唑仑，西咪替丁西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制剂阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀尼莫地平利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮卡马西平乙醇部分抗心律失常药（奎尼丁，普罗帕酮，胺碘酮，氟卡尼）、抗高血压药（普萘洛物）、精神科用药及阿片类药物与氟伐他汀相互作用的药物较少 剂量差异：(1)治疗剂量组成的复方，常用于单药治 疗效果不满意 (2)低于最低有效剂量组成的复方,初始 治疗或对不良反应不能耐受的患者 种类差异：治疗的适应症不同v亚治疗剂量组成的复方,其目的减少药物不良反应,增加依从性v多项指南推荐,将低剂量固定复方制剂作为高血压治疗的初始和一线用药分析354项随机试验比较不同药物不同剂量降压疗效
14、的差异bendroflumethazide 2.5 mg,atenolol 50 mg,lisinopril 10 mg,valsartan 80 mg,amlodipine 5 mg.血压平均下降幅度（血压平均下降幅度（95%CI)单药单药两种药物联合两种药物联合 三种药物联合三种药物联合 收缩压收缩压(mmHg)6.7(6.1 to 7.2)13.3(12.4 to 14.1)19.9(18.5 to 21.3）舒张压舒张压(mmHg)3.7(3.1 to 4.3）7.3(6.2 to 8.3)10.7(9.1 to 12.4)n 表 1/2标准用药时，比较单药及联合用药的降压疗效*Red
15、uctions in blood pressure adjusted to a usual pretreatment blood pressure of 150/90 mm Hg,theaverage blood pressure in people aged 50-69 years who have a stroke or ischaemic heart disease eventASHASH关于降压联合治疗的立场申明关于降压联合治疗的立场申明vDrug Combination in Hypertension：RecommendationsPreferredAcceptableLess ef
16、fectiveACEI/diuretic-blocker/diureticACEI/ARBARB/diureticDHP-CCB/-blockerACEI/-blockerACEI/CCBCCB/diureticnonDHP-CCB/-blockerblockerDRI/ARBCentrally acting agentnon/-blockerThiazide/K+sparing diureticsASH Writing Group.Jam Soc Hypertens.2010;4:42如何选择合适的联合治疗方案如何选择合适的联合治疗方案RASI+CCBRASI+DiureticDM或代谢综合
17、症或代谢综合症心力衰竭心力衰竭血脂异常血脂异常外周水肿外周水肿冠心病或颈动脉冠心病或颈动脉AS狭窄狭窄不耐受不耐受CCB心绞痛心绞痛CKD高尿酸血症高尿酸血症80岁老年人岁老年人血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂+利尿剂利尿剂药效学相互作用 1）盐敏感性高血压有调节型（肾素活性低）及非调节型（肾素活性增高或者正常），因此应考虑利尿剂+ACEI 2）利尿剂可以肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，可能部分抵消利尿剂的降压作用 3）压力机制与容量机制的双重阻断，协同降压药代动力学相互作用 无药代动力学相互作用1、贝那普利+氢氯噻嗪(5/6.25，10/12.5，20/12.5，20/25)2
18、、卡托普利+氢氯噻嗪(25/15，25/25，50/15，50/25)3、依那普利+氢氯噻嗪(5/12.5，10/25)4、赖诺普利+氢氯噻嗪(10/12.5，20/12.5，20/25)5、培哚普利/吲达帕胺(2/0.625)以以ACEIACEI类为主的复方降压药类为主的复方降压药（剂量单位：（剂量单位：mgmg）血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂+利尿剂利尿剂药效学相互作用 1）不同机制的双重阻断作用 2）沙坦与氢氯噻嗪联用存在敏感化现象 3）氢氯噻嗪可轻度抑制碳酸酐酶的作用,增加尿HCO3-的排出,导致血尿酸水平升高，而氯沙坦的一价阴离子可抑制尿酸盐/阴离子交换,增加尿酸盐的排泄
19、4）氢氯噻嗪单用所致的不良反应低血钾,而氯沙坦通过抑制RAAS来阻止醛固酮分泌药代动力学相互作用 无药代动力学相互作用1、氯沙坦钾+氢氯噻嗪(50/12.5，100/25)2、厄贝沙坦+氢氯噻嗪（75/6.25，150/12.5，300/12.5，300/25）3、替米沙坦+氢氯噻嗪(40/12.5，80/12.5)4、缬沙坦+氢氯噻嗪(80/12.5，160/12.5)5、坎地沙坦酯+氢氯噻嗪(16/12.5，32/12.5)6、依普罗沙坦+氢氯噻嗪(600/12.5，600/25)7、奥美沙坦+氢氯噻嗪(20/12.5，40/12.5，40/25)以ARB类为主的复方降压药钙拮抗剂钙拮抗剂
20、+血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂药效学相互作用 1）不同机制的双重阻断作用 2）二氢吡啶类CCB的舒血管特性能引起踝部水肿等不良反应，ACEI可以扩张静脉血管，减轻踝部水肿;药代动力学相互作用 无药代动力学相互作用 钙拮抗剂钙拮抗剂+血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂药效学相互作用 1）不同机制的双重阻断作用 2）减轻二氢吡啶类CCB引起踝部水肿等不良反应 3）ARB与ACEI相比，不良反应少和减少尿蛋白更具有优势药代动力学相互作用 无药代动力学相互作用钙拮抗剂钙拮抗剂+受体阻滞剂受体阻滞剂药效学相互作用 1）氨氯地平的血管选择性强，而阿替洛尔的心脏选择性强，两者的药理作用
21、互补性强。协同作用强，副作用减低 2）两种药物均为中长效药物，作用及代谢时间均很长，保证了降压作用的持续平稳药代动力学相互作用 1）两者的代谢途径没有明显的重叠部分 2）氨氯地平在血中血浆蛋白结合率为93，而阿替洛尔的血浆蛋白结合率低于6-16%药效学的相互作用 肾上腺素受体部位竞争性地抑制儿茶酚胺的作用。利尿剂增加肾素分泌、升高血浆肾素活性的作用可被-受体阻滞剂拮抗,增加降压疗效。两类药物对血脂和血糖代谢等不良反应v 复方降压片（利血平，氢氯噻嗪，维生素B6，混旋泛酸钙，三硅酸镁，氯化钾，维生素B1，硫酸双肼屈嗪，盐酸异丙嗪）；复方降压平片（利血平，利眠宁，氨苯喋啶，氢氯噻嗪，双肼达嗪），以
22、及珍菊降压片等中西药复方降压制剂 最佳剂量组合？药物相互作用？氨氯地平+盐酸贝那普利（2.5/10，5/10，5/20，10/20，5/40，10/40）依那普利+非洛地平(5/5)群多普利+维拉帕米(2/180，1/240，2/240，4/240)依那普利+地尔硫卓（5/120，5/180）缬沙坦/氨氯地平（160/5）钙拮抗剂+ACEI或ARBs 强适应症广泛？以肾上腺素受体阻断药为主的复方降压药 阿替洛尔+氯噻酮(50/25，100/25)Tenoretic 比索洛尔+氢氯噻嗪(2.5/6.25，5/6.25，10/6.25)Ziac 美托洛尔+氢氯噻嗪(50/25，100/25)Lop
23、ressor HCT 纳多洛尔+氢氯噻嗪(40/5，80/5)Corzide 噻吗洛尔+氢氯噻嗪(10/25)Timolid 复哌嗪：哌唑嗪+氢氯噻嗪（1/5）以利尿药为主的复方降压药 盐酸阿米洛利+氢氯噻嗪(5/50)Moduretic 螺内酯+氢氯噻嗪(25/25，50/50)Aldactone 氨苯蝶啶+氢氯噻嗪(37.5/25，50/25，75/50)Dyazidev我国复方降压制剂,主要的组方搭配是中枢作用药与利尿剂v欧洲、美国等发达国家的复方降压制剂虽然起步较晚,药物却相对较新,组方和剂型、剂量多样化 v固定复方制剂新的概念,不单纯是简单的降压药物搭配,而是考虑到整个高血压的综合治
24、疗（初始治疗、单药控制不佳，以及不同适应症等）主效应（主效应（main effectmain effect）vA药的主效应：比较（试验组1、试验组2）和（试验组3、试验组4）vB药的主效应：比较（试验组1、试验组3）和（试验组2、试验组4）A药药B药药使用（使用（a1）安慰剂（安慰剂（a2）使用（使用（b1）试验组试验组1（a1 b1）试验组试验组3（a2b1）安慰剂（安慰剂（b2）试验组试验组2（a1 b2）试验组试验组4（a2 b2）交互效应（交互效应（interactioninteraction）v使用B药的前提下，A药的主效应：试验组1-试验组3 不使用B药的前提下，A药的主效应：试验
25、组2-试验组4vA药和B药的交互效应：比 较 （试验组1-试验组3）-（试验组2-试验组4)（试验组1-试验组4）和（试验组2-试验组3）A药药B药药使用（使用（a1）安慰剂（安慰剂（a2）使用（使用（b1）试验组试验组1（a1 b1）试验组试验组3（a2b1）安慰剂（安慰剂（b2）试验组试验组2（a1 b2）试验组试验组4（a2 b2）安慰剂效应(Placebo Effects)药理效应安慰剂绝对效应非特异性药物作用非特异性疗效自然恢复无治疗总效应安慰剂心理治疗有效率可达30%以上不良反应暗示率达到30%影响药物相互作用结果的因素影响药物相互作用结果的因素药物相互作用的临床结果病人因素药物使
26、用遗传疾病饮食/营养环境吸烟饮酒剂量种类持续时间使用次数用药途径剂型高度可变性药物相互反应失误药物相互反应失误A+B开具处方者的知识计算机监测药剂师的知识患者风险因素药物使用患者教育监控Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990防御潜在失败不良药物反应It is only when mathematics applied to it that a science is mature.一种科学只有在成功地运用数学时，才达到臻于成熟的地步。-拉法格:忆马克思定量药理学（Pharmacometrics）药物基因组学与个
27、体化治疗的临床转化与实践 美国的房颤患者人数达250万人，中国房颤发生率约455万 华法林作为预防房颤病人栓塞和心脏瓣膜置换术后的首选药物 出血发生率介于10-24%之间，约1.2-7%的病人可发生严重而威胁生命的大出血；华法林剂量可相差10-50倍药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 第一阶段：基因型预测起始剂量CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推荐起始剂推荐起始剂量量(mg/(mg/天天)53.753.753.752.52.52.5
28、1.251.25药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 第二阶段：综合数学模型预测起始剂量 VKORC1基因多态性-1639/3673 GA（-28%等位基因），体表面积（+11%每0.25平方米），CYP2C9*3(-33%等位基因)，CYP2C9*2(-19%等位基因），年龄（-7%每十年），目标国际标准化比率（+11%每0.5个单位增长量），胺碘酮的使用（-22%），吸烟（+10%），种族（-9%），当前血栓形成（+7%）。药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践 第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量 http:/www.WarfarinD
29、osing.org2理想抗高血压药物的条件l 科学的理论基础及选择性的作用机理l 简单的药代动力学l 持续的降压效果l 突出的安全性和耐受性l 优于目前其他降压药物治疗l 易于特殊人群的使用l 降压外的其他有利作用 药物的降压疗效是核心 药物副作用、依从性（即药物耐受性）服药的简化和方便 治疗的经济性 -利用有利的药物相互作用,增加疗效 -根据代谢酶被诱导或抑制的情况,增加 或减少剂量 -减少不良反应发生率,增加药物应用的 依从性 -强化循证医学证据 -开发新药的重要途经 肾移植术后高血压患者药物相互作用研究肾移植术后高血压患者药物相互作用研究相关代谢酶基因多态性对降压疗效的影响Therape
30、utic effect of different genotype分组基因型例数显效+有效(例)无效(例)总有效率CYP3A4*1GGG3426876.5%GA2619773.1%AA74357.1%MDR1 C3435TCC2215768.2%TC2821775.0%TT1713476.5%CYP3A5*3AA83537.5%AG31201164.5%GG2826292.9%#不同降压药物治疗肾移植后高血压的差异American J Cardiovascular Drugs.2011药物相互作用对降压疗效及安全性的影响 Drug Metab Pharmacokinet.2013药物相互作用对
31、降压疗效及安全性的影响 Pharmacogenetics and Genomics.2013药物相互作用对降压疗效及安全性的影响 相关药物药代及药效学研究相关生物标志物与特殊人群治疗的关系特殊人群临床常规用药状况调查特殊人群血药浓度监测生物标志物与特殊人群药物治疗的效应及风险研究建立特殊人群治疗风险及策略的个体化治疗模型生物标志物对特殊人群器官功能的评价意义建立基于遗传、药物相互作用、肝肾功能状态等因素的定量药理模型特殊人群治疗风险相关因素筛选基于大数据的特殊人群的用药评估关键技术成果发表的相关论文药物联合应用及相互作用对个体疗效的影响研究 发表的相关论文时间课题来源课题名称2011-2013
32、973前期专项肾功能损害合并高血压患者降压药物疗效差异的遗传及定量药理学研究2012-2014 国家自然科学基金 肾功能损害合并高血压患者优化降压方案的研究 2010-2012高等学校博士学科点专项科研基金肾移植后高血压人群中降压药物应用的PPK/PD模型研究2012-2015国家重大新药创制专项重大疾病新药临床评价研究综合技术平台建设2015-2020科技基础性工作专项重金属污染区人体镉等生物有效剂量与早期损害常数调查承担的相关课题There is no safe drug,but safe doctor!PDPK后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field
