1、09生化遗传学 ppt课件 包括包括分子病分子病与与先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷。p1902年，年，Garrod 尿黑酸尿症，提出尿黑酸尿症，提出“先天性先天性代谢缺陷代谢缺陷”；p1949年，年，Pauling L对镰状细胞贫血病患者血红对镰状细胞贫血病患者血红蛋白电泳分析得出，其泳动异常是分子结构改蛋白电泳分析得出，其泳动异常是分子结构改变所致，从而得出变所致，从而得出分子病分子病的概念。的概念。珠蛋白肽链珠蛋白肽链+血红素血红素 HbHb单体单体四聚体四聚体 胚胎早期胚胎早期 HbGower 2 22 2 HbGower 2 22 2 Hbportland 2 22 2（G G或或A A
2、）胎儿阶段胎儿阶段 HbF 22（G G或或A A）成人阶段成人阶段 HbA 22 HbA2 22 3.3.血红蛋白血红蛋白(6(6种种)的发育变化的发育变化(二二)珠蛋白基因珠蛋白基因p珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 包括包括，定位于定位于16p13.33 胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期 1 1 2 1 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇p珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 包括包括，定位于定位于11p15.5 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期 G A 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白分子结构异常珠蛋白分子结构异常 珠蛋白合成速率下降珠蛋白合成速率下降(三三)血红蛋白病的分类血红蛋白病的分类(sick
3、le cell anemia)p遗传方式为遗传方式为ARAR 纯合子（纯合子（HbS HbS）发病发病 杂合子（杂合子（HbA HbS）有镰状细胞但大多无症状有镰状细胞但大多无症状p主要见于非洲黑人。主要见于非洲黑人。HerrickHBAValHisLeuProGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrVal 6GluVal 形成异常血红蛋白形成异常血红蛋白(HbS)HBAValHisLeuProGluGluLysThrHBSValHisLeuProGluLysThrValHBA DNA sequenceG T GA TCT GCATCCTCG A GG A GA
4、 A GHBS DNA sequenceG T GA TCT GCATCCTCG T GG A GA A G链第链第6位谷氨酸位谷氨酸 缬氨酸所取代缬氨酸所取代 HbA HbS 红细胞镰变红细胞镰变 血粘度增高血粘度增高血管梗阻血管梗阻镰状细胞变形镰状细胞变形能力差、溶血能力差、溶血分子机制分子机制p临床症状临床症状：阻塞性微循环障碍，阻塞性微循环障碍，导致局部缺血缺导致局部缺血缺O2O2、坏坏死，如心梗可以猝死，死，如心梗可以猝死，肝、肾病变等；肝、肾病变等；痛性危象痛性危象：关节痛、腹痛等剧痛；：关节痛、腹痛等剧痛；溶血性贫血溶血性贫血 大多预后不佳，早期死亡大多预后不佳，早期死亡镰状细胞
5、贫血镰状细胞贫血p分子机制：分子机制：与血红素与血红素Fe2+连接的组氨酸或邻近的氨基酸连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代发生了替代 Fe2+变成变成Fe3+，呈稳定的高铁血红蛋白呈稳定的高铁血红蛋白 影响携氧功能，组织供血不足影响携氧功能，组织供血不足（二）血红蛋白（二）血红蛋白M病病 (HbM病病)p临床表现：继发性红细胞增多与紫绀临床表现：继发性红细胞增多与紫绀p呈呈AD遗传遗传v三、地中海贫血三、地中海贫血（Thalassemia）简称简称地贫地贫，也称，也称珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血1925 年由年由 Cooley 和和 Lee 首先描述首先描述p类型类型 由于某种珠
6、蛋白链合成速率降低，造成由于某种珠蛋白链合成速率降低，造成链和链和非非链不平衡，引起溶血性贫血，又称为链不平衡，引起溶血性贫血，又称为珠蛋白生珠蛋白生成障碍性贫血成障碍性贫血。p概念概念两种主要类型：两种主要类型：地贫和地贫和地贫地贫（一）（一）地中海贫血地中海贫血链完全不能合成者，称为链完全不能合成者，称为 0 地贫地贫(-)尚有部分尚有部分链合成者，称为链合成者，称为 地贫地贫(-)合成正常者，称为合成正常者，称为 A()地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血地中海贫血胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征Hb Bart Hb Bart（4）对氧亲和力高，在氧分压低的组对氧亲和力高，在氧
7、分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。基因型：基因型：0 0/0 0 ；基因缺失：；基因缺失：-/-/-Hb H Hb H（4）不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。破坏，导致轻、中度贫血。基因型：基因型：0 0/+；基因缺失：；基因缺失：-/-/-地中海贫血地中海贫血基因型：基因型：A A/0 0 ；基因缺失：；基因缺失：/-/-或或 基因型：基因型：+/+；基因缺失：；基因缺失：-/-/-均缺失均缺失2 2个个基因。基因。由于能合成相当量的由于能合成相当量的珠蛋白链，所以仅表现出轻珠蛋白链
8、，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。度溶血性贫血或无症状。地中海贫血地中海贫血 基因型：基因型：+/A A 基因缺失：基因缺失：-/-/缺失缺失1 1个个基因基因 由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状。由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状。（二）（二）地中海贫血地中海贫血珠蛋白肽链合成减缺称为珠蛋白肽链合成减缺称为地中海贫地中海贫血，简称血，简称地贫。地贫。完全不能合成完全不能合成链，称为链，称为 0 地贫地贫能部分合成能部分合成链，称为链，称为 地贫地贫 重型重型(cooley贫血贫血)0/0 0/+出生即表现为严重贫血，肝脾肿大；出生即表现为严重贫血，肝脾肿大；生长迟缓，骨质
9、疏松，可有轻度黄疸。生长迟缓，骨质疏松，可有轻度黄疸。“地中海贫血面容地中海贫血面容”n临床表现临床表现（2 2）中间型中间型基因型：基因型：+/+或或 +/+症状：介于重型和轻型之间。症状：介于重型和轻型之间。基因型：基因型：+/A或或 0/A临床只有轻度贫血，甚至可无症状。临床只有轻度贫血，甚至可无症状。（3 3）轻轻 型型 无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都是由珠蛋白基因突变所致。是由珠蛋白基因突变所致。(一）点突变一）点突变 错义突变错义突变占多数，如镰状细胞贫血占多数，如镰状细胞贫血 HbS 6 6 G GA AG GG GT TG G 谷氨
10、酸谷氨酸缬氨酸缬氨酸 2.移码突变移码突变3.3.整码突变整码突变4.4.无义突变无义突变5.5.终止密码子突变终止密码子突变（二）基因缺失和融合（二）基因缺失和融合 1.基因缺失基因缺失 p地贫地贫-基因缺失基因缺失 地贫地贫-点突变点突变p缺失型缺失型地贫包括地贫包括+和和0p+地贫地贫 2 2种种 左侧缺失左侧缺失:缺失缺失 2-亚洲人亚洲人 右侧缺失右侧缺失:缺失缺失 2 3 3端和端和 1 5 5端端 地中海区、美国黑人和亚洲人地中海区、美国黑人和亚洲人p0 0地贫地贫 4 4种种 缺失缺失、1 2 1 地中海区常见型地中海区常见型 缺失缺失 1 2 1 东南亚人东南亚人 缺失缺失
11、1 2 1 地中海人地中海人 缺失缺失 2 1 希腊人希腊人 染色体的染色体的错配联会错配联会和和不等交换不等交换形成融合基因，形成融合基因，产生异常血红蛋白。产生异常血红蛋白。2.2.融合基因融合基因(fusion gene)第第2 2节节 先天性代谢病先天性代谢病 (inborn errors of metabolism)先天性代谢病先天性代谢病(inborn errors of metabolism)：由于基因突变而造成的酶蛋白的结构由于基因突变而造成的酶蛋白的结构或数量异常所引起的疾病，也称或数量异常所引起的疾病，也称酶蛋酶蛋白病白病或遗传性代谢病。或遗传性代谢病。p临床症状：临床症状
12、：婴儿在哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受症婴儿在哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受症状，进而出现肝硬化、白内障、智力低下等。状，进而出现肝硬化、白内障、智力低下等。p遗传方式：遗传方式：AR（一）半乳糖血症（一）半乳糖血症(galactosemia)(galactosemia)遗传性酶缺乏导致糖类代谢病遗传性酶缺乏导致糖类代谢病基因定位：基因定位：9p13 p病因：缺乏病因：缺乏半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸 尿苷转移酶尿苷转移酶 p遗传方式：遗传方式：ARARp缺乏的酶：缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）p遗传基因定位：遗传基因定位：12q22-12q22-q2424 苯丙氨酸苯
13、丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸黑色素黑色素苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径PAH缺乏缺乏酪氨酸酶缺乏酪氨酸酶缺乏 旁路代谢活跃，大量旁路代谢活跃，大量苯丙酮酸苯丙酮酸和和苯乳酸、苯乙苯乳酸、苯乙酸酸从尿液、汗液中排出；从尿液、汗液中排出；酪氨酸酶活性受抑，黑色素生成酪氨酸酶活性受抑，黑色素生成；谷氨酸脱羧酶活性谷氨酸脱羧酶活性，影响形成，影响形成-氨基丁酸氨基丁酸的生成的生成，使，使5-羟色胺羟色胺，损害脑细胞的正常功，损害脑细胞的正常功能。能。p临床表现临床表现 患儿尿液和全身有特殊的鼠臭味患儿尿液和全身有特殊的鼠臭味 患儿皮肤、毛
14、发、眼睛色浅患儿皮肤、毛发、眼睛色浅 智力发育障碍智力发育障碍50 治疗：治疗：低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食 早期治疗以避免神经系统损伤，早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害减少智力损害 分分眼皮肤白化病眼皮肤白化病型、型、型和眼白化病型和眼白化病三类：三类：p遗传方式：遗传方式：ARARp缺乏的酶：缺乏的酶：酪氨酸酶酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏，导致终产物黑色素缺乏p遗传基因遗传基因OCA1OCA1定位：定位：11q14-q2111q14-q21 （三）白化病（三）白化病(albinism)(albinism)p机制：机制：酪氨酸酶或其相关酶活性酪氨酸酶或其相关酶活性黑色素生成黑色素生
15、成p临床症状：临床症状：患者全身患者全身皮肤皮肤白皙，易受日光灼伤，患皮白皙，易受日光灼伤，患皮肤癌，肤癌，头发头发淡黄，淡黄，眼眼呈灰蓝色，羞明视物模糊。呈灰蓝色，羞明视物模糊。第第3 3节节 血友病血友病 (hemophilia)55p遗传方式：遗传方式：XRXRp病因：缺乏病因：缺乏凝血因子凝血因子或或抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白 （AHGAHG）p基因定位：基因定位：Xq28Xq28 一、血友病一、血友病A：因子缺乏症或抗血友病球蛋白因子缺乏症或抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症缺乏症p临床症状临床症状 3岁左右发病岁左右发病 反复自发性出血或轻微外伤后出血不止反复自发性出血或轻微外伤后出血不止 皮肤出血皮肤出血-皮下血肿皮下血肿 关节肌肉出血累及膝踝，引起血肿甚至畸形关节肌肉出血累及膝踝，引起血肿甚至畸形 颅内出血颅内出血58p遗传方式：遗传方式：XRXRp病因：缺乏病因：缺乏凝血因子凝血因子 p基因定位：基因定位：Xq26-q27Xq26-q27p临床表现：与血友病临床表现：与血友病A A相似，但出血较轻相似，但出血较轻 二、血友病二、血友病 B：本章节重点本章节重点
