1、第一节第一节 分子病分子病 分子病：分子病：由于基因突变导致蛋白质分子结构或合成量异常所引起的一类功能障碍性疾病 狭义：一般指非酶蛋白质在质或量上的遗传性异常所引起的一类疾病。两度获得诺贝尔奖的两度获得诺贝尔奖的PaulingPauling提提出了出了“分子病分子病”的概念的概念基因突变基因突变多肽链质多肽链质或量改变或量改变蛋白质的分子结蛋白质的分子结构或合成量异常构或合成量异常机体功能障碍机体功能障碍分子病和遗传分子病和遗传性酶病性酶病长期以来，人们认为单基因病是有点突变引起（包括绝大多数长期以来，人们认为单基因病是有点突变引起（包括绝大多数单基因病：白化病、单基因病：白化病、PKUPKU
2、等），但某些单基因病由动态突变引等），但某些单基因病由动态突变引起（如：脆性起（如：脆性X X综合征、综合征、HuntingtonHuntington舞蹈病等）舞蹈病等）内内 容容 血红蛋白病血红蛋白病 血浆蛋白病血浆蛋白病 受体病受体病 结构蛋白缺陷病结构蛋白缺陷病 膜转运蛋白病膜转运蛋白病一、一、血红蛋白病（血红蛋白病（Hemoglobinpathy )血红蛋白分子合成异常引起的疾病血红蛋白分子合成异常引起的疾病（血红蛋白组成：血红素（Heme)珠蛋白(globin)）包括：包括：血红蛋白病血红蛋白病 珠蛋白结构异常珠蛋白结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）珠蛋白生成障碍性贫血（地
3、中海贫血）珠蛋白合成量改变珠蛋白合成量改变(一一)珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇人类珠蛋白基因簇人类珠蛋白基因簇 1 2 1 5 316p13.33p13.11(二二)珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇11p15.5 G A 1 5 3人类珠蛋白基因簇人类珠蛋白基因簇错义突变引发疾病错义突变引发疾病镰形红细胞贫血镰形红细胞贫血 1.镰形细胞贫血症（镰形细胞贫血症（b）（ARAR）发发 病病 机机 制制镰型红细胞临床临床症状症状 1 1、镰变细胞变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易、镰变细胞变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形，受挤压时易破裂，导致溶血性贫血变形，受挤压时易破裂，导致溶血性贫血 2
4、2、镰变细胞引起血黏性增加，易使微细血管栓塞，造成散、镰变细胞引起血黏性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺血，甚至坏死，产生全身性骨胳痛、腹痛、发性的组织局部缺血，甚至坏死，产生全身性骨胳痛、腹痛、骨胳增生障碍、脾肿大等骨胳增生障碍、脾肿大等 3 3、b b纯合体表现为镰形细胞贫血，杂合体多不表现临床纯合体表现为镰形细胞贫血，杂合体多不表现临床症状，但在氧分压低的情况下可引起红细胞镰变。症状，但在氧分压低的情况下可引起红细胞镰变。（本病多见于黑人，多在成年前死亡）（本病多见于黑人，多在成年前死亡）2.2.血红蛋白血红蛋白M M病病(Hemoglobin M Disease)(Hem
5、oglobin M Disease)又称又称高铁血红蛋白病高铁血红蛋白病 遗传学遗传学 AD 发病机制发病机制（87His，92His）（58His，63His）中 HisTyr导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变 成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响 携氧能力。临床表现临床表现 血红蛋白携氧的能力下降组织缺氧紫绀3.珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血地中海贫血)分类分类 珠蛋白生成障碍性贫血（珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）地中海贫血）：链合成不足或缺陷链合成不足或缺陷 珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）：地中海贫血）：链链合成不足或缺
6、陷合成不足或缺陷 珠蛋白生成障碍性贫血（珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）地中海贫血）遗传学遗传学 常染色体不完全显性常染色体不完全显性 一条一条16号染色体上缺失一个号染色体上缺失一个基因基因+地贫；缺地贫；缺失两个失两个基因基因0地贫地贫 Hb Barts胎儿水肿综合症（胎儿水肿综合症（0/0）血红蛋白血红蛋白H病（病（0/+）标准型（轻型）标准型（轻型）地中海贫血（地中海贫血（0/A 或或 +/+）静止型静止型地中海贫血（地中海贫血（+/A ）2121 HbBart HbBart 胎儿水肿综合症胎儿水肿综合症（0/0）临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡 HbH 病病（0/+）临床表现：
7、临床表现：中度贫血，有黄疸，脾大。标准型标准型 珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血（0/A 或或 +/+）临床表现：临床表现：轻度低色素性小细胞血象 静止型静止型 珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血（+/A ）一般无临床症状。一般无临床症状。按临床症状分类：按临床症状分类：重型贫血重型贫血（0/0 及及 0/+）：）：严重的进行性溶血性贫严重的进行性溶血性贫血，发育障碍，肝脾肿大，地中海特征性面容（鼻塌眼肿、血，发育障碍，肝脾肿大，地中海特征性面容（鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等）；由于组织缺氧可导致骨质疏松，上颌前突、头大额隆等）；由于组织缺氧可导致骨质疏松，刺激骨髓增生。刺激骨
8、髓增生。轻型贫血轻型贫血（0/A及及 +/A ）：）：轻度贫血，黄疸，脾大，轻度贫血，黄疸，脾大，低色素。低色素。中间型中间型（+/+及及 +/+）为变异型的纯合子或双重杂合为变异型的纯合子或双重杂合子，介于重型和轻型之间。子，介于重型和轻型之间。珠蛋白生成障碍性贫血（珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）地中海贫血）二、血浆蛋白病二、血浆蛋白病(Plasma Protein Disease)血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（血友病（hemophilia）发病原因：发病
9、原因：凝血因子发生遗传性异常凝血因子发生遗传性异常 临床表现：临床表现：遗传性凝血障碍遗传性凝血障碍 分类：分类：血友病血友病A A（常见），血友病（常见），血友病B B（常见），（常见），血友病血友病C C（不常见），血管性假血友病（不常（不常见），血管性假血友病（不常见）。见）。1.1.血友病血友病A A（hemophilia,甲型血友病或第甲型血友病或第因子缺乏症）因子缺乏症）遗传学和发病原因：遗传学和发病原因：XR，凝血因子，凝血因子遗传性缺乏所致遗传性缺乏所致 临床症状：临床症状：重型：出生后即发病，轻微创伤后流血不止或反复自发性重型：出生后即发病，轻微创伤后流血不止或反复自发性的缓
10、慢持续出血。体表、体内任何部分均可出血，可在皮的缓慢持续出血。体表、体内任何部分均可出血，可在皮肤、黏膜、肌肉、关节腔等器官形成血肿。肤、黏膜、肌肉、关节腔等器官形成血肿。中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显 轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少较少关节腔因多关节腔因多次出血而致次出血而致关节肿大关节肿大携带血友病A致病基因的Victoria女王血友病A患者皮下出血发病机制发病机制 凝血因子凝血因子缺乏或其凝血功能降低所致缺乏或其凝血功能降低所致 （FF基因定位于基因定位于Xq27Xq27，全长
11、，全长35kb35kb，由，由8 8个外显子和个外显子和7 7个个内含子组成，成熟的内含子组成，成熟的FF由由415415个氨基酸构成。）个氨基酸构成。）2.血友病血友病Bn遗传方式 XRn临床表现大片段基因缺失 血浆中F抗原水平甚低或完全没有 严重的血友病B点突变：无义突变 重型血友病B 错义突变 不同程度的血友病n基因诊断 RFLPs连锁分析法 Southern印迹杂交分析-大片段缺失3.血友病C（Hemophilia C）血友病血友病C是血浆第是血浆第凝血因子缺乏引起的凝凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于因定位
12、于15q11。本病症状较血友病。本病症状较血友病A和血友病和血友病B轻。轻。4.Von Willebrand Disease（血管性假血友病（血管性假血友病,AD或或AR）vWF因子（因子（血管性假血友病因子）血管性假血友病因子）缺乏所致，缺乏所致，vWF基因定位于基因定位于12p13，含，含52个外显子。个外显子。vWF由血管内皮细由血管内皮细胞分泌，为胞分泌，为凝血因子的载体，并可增强凝血因子的载体，并可增强因子因子的稳定的稳定性。性。vWF缺乏会降低缺乏会降低凝血因子的活性；同时由于血小凝血因子的活性；同时由于血小板中也含有板中也含有vWF，vWF缺乏也影响缺乏也影响血小板血小板的凝血功
13、能。的凝血功能。因此本病患者有明显的出血倾向，但症状较轻。因此本病患者有明显的出血倾向，但症状较轻。三、受体病三、受体病(Receptor Disease)家族性高胆固醇血症(familiar hypercholesterolemia)遗传学遗传学 本病为常染色体显性遗传，本病为常染色体显性遗传，LDL（低密度脂蛋白）受体（低密度脂蛋白）受体（是一种糖蛋白）基因定位于（是一种糖蛋白）基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突基因突变包括碱基替换、插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见变包括碱基替换、插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见。LDL受体功能受体功能:（1）讲）讲LDL吞入细胞，满足
14、细胞需要；吞入细胞，满足细胞需要；（2）从血液中运走）从血液中运走LDL，以保证血液中，以保证血液中LDL含量正常含量正常症状症状：血浆中胆固醇含量特异性升高，尤其是血浆中胆固醇含量特异性升高，尤其是LDL-C（低密（低密度脂蛋白胆固醇）。度脂蛋白胆固醇）。（2）家族性高胆固醇血）家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于眼睑处形成症脂肪沉淀于眼睑处形成角膜弓（老年环）角膜弓（老年环）（1）增高的胆固醇沉积在血管壁上造成动脉粥样硬化，引起冠心病、心肌梗死等心血管疾病（3）沉积在关节、皮）沉积在关节、皮肤、肌腱等组织，形成肤、肌腱等组织，形成黄色脂肪瘤黄色脂肪瘤四、结构蛋白缺陷病四、结构蛋白缺陷病构成细胞的基
15、本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致 胶原蛋白病(inherited disorders of collagen)、肌营养不良症(muscular dystrophy)等胶原蛋白病胶原蛋白病（Inherited Disorders of Collagen）胶原（胶原（Collagen）不溶性纤维形蛋白质不溶性纤维形蛋白质人体含量最丰富的蛋白质人体含量最丰富的蛋白质三条三条链缠绕而成的螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨链缠绕而成的螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸酸、羟脯氨酸类型：类型：10多种多种胶原基因定位：Pro1()：17q21.3-q22Pro2()：7q21-q22.1 Pro1()：12q1
16、4.3 Pro1()：2q21-q32.3 Pro1()、Pro2()：13q34 Pro2()：2q31-q32.3 Pro1()、Pro2()：21q22.3Pro3()：2q37成骨不全成骨不全(Osteogenesis Imperfecta)遗传学遗传学常染色体显性遗传（常染色体显性遗传（AD）型胶原异常所致型胶原异常所致具有遗传异质性具有遗传异质性成骨不全的遗传与临床特征类型类型临床特征临床特征遗传方遗传方式式分子变化分子变化遗传缺陷遗传缺陷型型 轻型：蓝巩膜、轻型：蓝巩膜、易骨折但无骨畸易骨折但无骨畸型型ADI型胶原结构型胶原结构正常但量减少正常但量减少50突变致突变致Pro1()
17、mRNA合成量下合成量下降降型型 围生致死型：严围生致死型：严重骨折畸型、黑重骨折畸型、黑巩膜巩膜,生后一周内生后一周内死亡死亡AD型胶原结构型胶原结构变异变异(特别是羟特别是羟基端基端编码甘氨酸的密编码甘氨酸的密码子突变码子突变(包括包括1或或2基因基因)型型 进行性畸变：进进行性畸变：进行性骨畸变、畸行性骨畸变、畸形蓝巩膜、听觉形蓝巩膜、听觉丧失丧失AD型胶原结构型胶原结构变异变异(特别是氨特别是氨基端基端)同同型型型型 正常巩膜性畸变正常巩膜性畸变：轻度畸形、矮：轻度畸形、矮小、听觉丧失小、听觉丧失AD同同 型型同同型型2基基因外显子跳跃突因外显子跳跃突变变Ehlers-Danlos综合
18、征（综合征（埃莱尔-当洛综合征、埃-当综合征）又称又称先天性结缔组织发育不全综合征遗传学遗传异质性，AD或AR病理改变皮肤组织中的真皮层结缔组织增加，胶原纤维的走行不规则并发生断裂。n病变类型及分子机制病变类型及分子机制 型：编码型胶原纤维的1链胶原基因COL5 A1、COL5 A2突变型：COL3 A1基因突变型：赖氨酰羟化酶基因突变a型：COL1 A1缺陷b型：COL1 A2缺陷c型：前胶原N-肽酶缺陷临床症状 具有3大主征，即皮肤及血管脆弱；皮肤弹性过强，可牵引出很长的皮襞，皮肤变薄；关节活动度过大，可做自动、被动的关节过度伸屈。常继发感染，有时可合并先天性心脏病。并发症：合并先天性心脏
19、病，常继发感染。Ehlers-Danlos综合征Ehlers-Danlos综合症Ehlers-Danlos综合征肌营养不良肌营养不良（Muscular Dystrophy)常见类型常见类型1、Duchenne 型肌营养不良症（DMD，XR），又称假肥大型肌营养不良2、Becker型肌营养不良症 （BMD），又称良性(轻症)肌营养不良症，临床表现与1相似，但起病较晚、进展缓慢、预后较好的一种新的性连锁遗传肌营养不良症。症状症状 进行性加重的肌无力和支配运动的肌肉变性进行性加重的肌无力和支配运动的肌肉变性 几乎仅见于男孩，初期感走路苯拙，易于跌倒，不能奔跑及几乎仅见于男孩，初期感走路苯拙，易于跌倒
20、，不能奔跑及登楼，站立时脊髓前凸，腹部挺出，两足撇开，呈特殊的登楼，站立时脊髓前凸，腹部挺出，两足撇开，呈特殊的“鸭步鸭步”步态，当由仰卧走立时非常困难，必先翻身俯卧，再步态，当由仰卧走立时非常困难，必先翻身俯卧，再双手攀缘两膝，逐渐向上支撑起立。亦可见于肢近端肌肉、双手攀缘两膝，逐渐向上支撑起立。亦可见于肢近端肌肉、股四头肌及臂肌。一般股四头肌及臂肌。一般5岁后症状开始明显，大多数岁后症状开始明显，大多数10岁后岁后丧失独立行走能力丧失独立行走能力20岁前大多出现咽喉肌肉和呼吸肌无力，岁前大多出现咽喉肌肉和呼吸肌无力，声音低微，吞咽和呼吸困难，很易发生吸入性肺炎等继发感声音低微，吞咽和呼吸困
21、难，很易发生吸入性肺炎等继发感染死亡，染死亡，BMD症状较轻，可能存活至症状较轻，可能存活至40岁左右。岁左右。遗传学遗传学 DMD基因定位于基因定位于Xp21.2，全长约，全长约2300kb，含，含70个外显子，编码个外显子，编码400kd的多肽链的多肽链-dystrophin；5 端或中央区缺失突变端或中央区缺失突变 dystrophin无法合成（无法合成（DMD）或合成量降低（）或合成量降低（BMD）。）。五、膜转运蛋白病五、膜转运蛋白病 发病原因发病原因:由细胞膜的载体蛋白缺陷致使由细胞膜的载体蛋白缺陷致使 一些一些小分子物质进出细胞产生障碍，从而影响了物小分子物质进出细胞产生障碍，从
22、而影响了物质的正常代谢而引起的疾病。质的正常代谢而引起的疾病。典型病例：典型病例：肝豆状核变性肝豆状核变性（hepatoholenticular degeneration,AR）胱氨酸尿症胱氨酸尿症(cystinuria,AR)囊性纤维样变囊性纤维样变(cystic fibrosis,CF)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(congenital glucose-galactose malabsorption,AR)等等10多种多种1.肝豆状核变性肝豆状核变性(AR)发病原因：发病原因：细胞膜上与铜转运相关的载体蛋白细胞膜上与铜转运相关的载体蛋白ATP7BATP7B的
23、缺的缺陷，导致铜不能及时从细胞中清除，铜在组织中沉积导陷，导致铜不能及时从细胞中清除，铜在组织中沉积导致毒害作用。致毒害作用。临床症状：临床症状：多发于青少年，多发于青少年，40%40%以肝损伤为主，以肝损伤为主，40%40%以神以神经症状为主，约经症状为主，约20%20%出现精神症状。出现精神症状。肝豆状核变性肝豆状核变性2.胱氨酸尿症胱氨酸尿症(AR)发病原因：患者的肾小管及小肠粘膜上皮细胞的膜转运蛋发病原因：患者的肾小管及小肠粘膜上皮细胞的膜转运蛋白缺陷。白缺陷。肾小管对胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的运肾小管对胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的运转存在特异缺陷使肾小管对肾小球滤出的原尿中
24、四种氨基转存在特异缺陷使肾小管对肾小球滤出的原尿中四种氨基酸的重吸收发生障碍，酸的重吸收发生障碍，致使患者血浆中这四种氨基酸的含致使患者血浆中这四种氨基酸的含量低于正常值，而尿中含量却增高。量低于正常值，而尿中含量却增高。临床症状：临床症状：因胱氨酸不易溶于水饱和后结晶析出，形成尿因胱氨酸不易溶于水饱和后结晶析出，形成尿路结石，并由此引发尿路感染和肾绞痛。路结石，并由此引发尿路感染和肾绞痛。3.囊性纤维样变囊性纤维样变北美洲白人中最常见北美洲白人中最常见遗传学遗传学微小缺失插入错义突变无义突变剪接突变n发病机制和临床表现发病机制和临床表现机制：机制：全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除全身外分
25、泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 积滞在导管和腺泡中积滞在导管和腺泡中 阻塞和感染阻塞和感染症状累及症状累及呼吸道：呼吸道：要为干咳，痰黏稠不易咳出，以后呈阵要为干咳，痰黏稠不易咳出，以后呈阵发性咳嗽，痰量增多，有胸闷、憋气及呼吸困难发性咳嗽，痰量增多，有胸闷、憋气及呼吸困难等缺氧表现等缺氧表现汗腺：汗腺：汗液中汗液中NaCl含量增高含量增高男性患者伴先天性双侧输精管缺如男性患者伴先天性双侧输精管缺如囊性纤维样变囊性纤维样变第二节第二节 遗传性酶病遗传性酶病 是指编码酶蛋白的基因突变引起酶合成障碍，使机体的代谢过程不能正常进行而引起的疾病。遗传性酶病（遗传性代谢病）（先天性代谢缺陷）酶活性降低或缺
26、乏的原因酶完全不能合成 酶缺乏酶缺乏酶结构异常功能性缺乏酶稳定性 酶降解速率改变酶与辅助因子结合的部位结构基因突变结构基因突变酶活性酶活性调控基因变异 酶合成数量酶合成数量一、遗传性酶病的发病机理 EC D终产物 A B C EA A底物B EB C中间产物基因 酶代谢途径mRNAE 物质产生代谢底物和中间产物积累，代谢终产物缺乏，代谢旁路产物生成人体损害，引起异常临床表现二、遗传性酶病的分类（一）根据代谢途径阻断的发病机制不同，遗（一）根据代谢途径阻断的发病机制不同，遗传性酶病可分为以下几类：传性酶病可分为以下几类：1.酶缺陷导致酶缺陷导致代谢终产物缺陷代谢终产物缺陷。如白化病、家。如白化病
27、、家族性甲状腺肿等族性甲状腺肿等2.酶缺陷导致酶缺陷导致代谢中间产物积累代谢中间产物积累。如半乳糖血。如半乳糖血症、尿黑酸尿症等症、尿黑酸尿症等3.酶缺陷导酶缺陷导代谢底物积累代谢底物积累。如糖原贮积症、粘。如糖原贮积症、粘多糖贮积症等多糖贮积症等4.酶缺陷导致代谢酶缺陷导致代谢副产物积累副产物积累。如。如PKU等等5.酶缺陷导致酶缺陷导致反馈抑制减弱反馈抑制减弱。如自毁容貌综合征等。如自毁容貌综合征等6.酶活性增高导致酶活性增高导致代谢产物增加代谢产物增加。如痛风等。如痛风等7.酶缺陷导致酶缺陷导致对药物的异常反应对药物的异常反应。如。如G-6PD缺乏症等缺乏症等8.酶缺陷导致酶缺陷导致与维
28、生素（辅酶）相互作用受损与维生素（辅酶）相互作用受损。如。如甲基丙二酸尿症等甲基丙二酸尿症等（二）根据代谢物类型分类：（二）根据代谢物类型分类：糖代谢遗传病糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病氨基酸代谢遗传病 核酸代谢病核酸代谢病 脂代谢遗遗传传病脂代谢遗遗传传病 维生素代谢遗传病维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病金属代谢遗传病 药物代谢遗传病药物代谢遗传病 三、常见遗传性酶病苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 羟化酶羟化酶酪氨酸多巴黑色素苯丙酮酸苯乳酸、苯乙酸（血、汗、尿）基因突变蛋白质有特殊的腐臭味酪氨酸脱羧酶3，4二羟基苯丙氨酸去甲肾上腺素肾上腺素神经系统发育不可缺少的物质酪氨酸酶蛋白质尿黑酸尿黑酸乙酰乙
29、酸乙酰乙酸CO2+H2O尿黑酸氧化酶几种氨基酸代谢异常白化病（albinsm)终产物 遗传方式：AR 代谢途径：苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酶酪氨酸酶多巴黑色素基因突变苯丙氨酸 羟化酶酪氨酸 临床症状：临床症状：皮肤、毛发白色临床症状 出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在3-6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显 苯丙酮尿症 副产物（phenylketonuriaPKU）临床症状临床症状临床症状临床症状 遗传方式：遗传方式：常染色体隐性遗传（常染色体隐性遗传（AR）预防和治疗：预防和治疗：新生儿筛查新生儿筛查 饮食治疗：饮食治疗：由于苯丙氨酸是合成由于苯丙氨酸是合成蛋白质蛋白质的的必需必需氨基酸氨基
30、酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。主。至至6 6岁神经系统发育后，即可吃正常食物。岁神经系统发育后，即可吃正常食物。尿黑酸尿症尿黑酸尿症(alkaptonuria)遗传学遗传学 本病呈常染色体隐性遗传，本病呈常染色体隐性遗传，疾病基因定疾病基因定位于位于 3q21-q23，患者，患者尿黑酸氧化酶缺陷尿黑酸氧化酶缺陷。尿黑酸尿症尿黑酸尿症苯丙氨酸苯丙氨酸 羟化酶酪氨酸多巴黑色
31、素苯丙酮酸苯乳酸、苯乙酸（血、汗、尿）基因突变蛋白质酪氨酸脱羧酶3，4二羟基苯丙氨酸去甲肾上腺素肾上腺素酪氨酸酶蛋白质尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸CO2+H2O尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶临床表现临床表现 病人的尿中含有尿黑酸（病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，严重时可出现关节炎，并发心脏病。严重时可出现关节炎，并发心脏病。尿黑酸
32、沉积于结缔组织，表现为皮肤、耳廓、鼻、面尿黑酸沉积于结缔组织，表现为皮肤、耳廓、鼻、面颊等处色素沉着，变为褐色或蓝黑色颊等处色素沉着，变为褐色或蓝黑色 半乳糖激酶半乳糖激酶 半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶 磷酸葡萄糖变位酶磷酸葡萄糖变位酶半乳糖半乳糖1-1-磷酸半乳糖磷酸半乳糖1-1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖半乳糖醇半乳糖醇乳糖乳糖 晶状体晶状体（纤维变性、白内障）（纤维变性、白内障）积累 脑（智力低下）（智力低下）肝（肝硬化）（肝硬化）肾（肾功能损害）（肾功能损害）6-6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖糖酵解糖酵解己糖旁路己糖旁路 图：半乳糖代谢与半乳糖血症图：半乳糖代谢与半乳糖血症
33、半乳糖血症半乳糖血症发病机制发病机制 半乳糖和半乳糖和1-1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。尿排出。1-1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等 临床表现临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。诊断诊断实验室检查实验室检查测定酶活性测定酶活性血和尿中半乳糖浓度血和尿中半乳糖浓度红
34、细胞中半乳糖红细胞中半乳糖-1-1-磷酸的含量磷酸的含量预防及治疗预防及治疗 一经确诊，患儿应立刻停用乳类(人乳、牛乳、奶粉)，改用豆浆、豆乳、米粉等，并辅以维生素、脂肪等营养必需物质,严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。糖原贮积症糖原贮积症 （glycogen storage disease，GSD）遗传学 糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为型，多数为常染色体隐性遗传，以型为最常见。糖原贮积症的几种类型糖原贮积症的几种类型病病 名名OMI
35、M缺陷的酶缺陷的酶基因定位基因定位症症 状状GSD 0240600肝糖原合酶肝糖原合酶AR,12p12.2GSD a232200葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶AR,17q21低血糖血症低血糖血症GSD b232220微体葡萄糖微体葡萄糖-6-磷酸转运磷酸转运AR,11q23巨舌，肌张力减退巨舌，肌张力减退GSD c232240微体磷酸吡咯转运微体磷酸吡咯转运AR,11q23GSD 232300-1，4-葡糖苷酶葡糖苷酶AR,17q25.2GSD b300257-1，4-葡糖苷酶葡糖苷酶XR,Xq24GSD 232400淀粉淀粉-1，6-葡糖苷酶葡糖苷酶AR,1p21与与I型相似型相似GSD 2
36、32500淀粉淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶转葡糖苷酶AR,3p12肝脾肿大，肝硬化肝脾肿大，肝硬化GSD 232600肌磷酸化酶肌磷酸化酶AR,11q13肌无力，肌痉挛肌无力，肌痉挛GSD 232700肝磷酸化酶肝磷酸化酶AR,14q21低血糖症生长迟缓低血糖症生长迟缓GSD 232800肌磷酸果糖激酶肌磷酸果糖激酶AR,12q13.3肌痉挛肌无力肌痛肌痉挛肌无力肌痛GSD 306000磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶XR,Xp22.2轻型低血糖症白内障轻型低血糖症白内障GSD c604549AR型糖原贮积症：型糖原贮积症：发病机制发病机制 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、磷酸
37、酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。及肠粘膜等组织中糖原蓄积。临床症状：巨大肝，低血糖，发育迟缓、酮血症、凝血功能障碍及高尿素血症等，严重时会出现酸中毒。预防和治疗：患儿多服高蛋白、多葡萄糖饮食 G-1-P糖原磷酸化酶变位酶G-6-PG6P酶酶葡萄糖基因突变丙酮酸和乳糖 代谢途径:糖酵解途径糖酵解途径酸中毒型糖原贮积症：型糖原贮积症：发病机制发病机制 基因定位于基因定位于17q25.2，溶酶体内，溶酶体内-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积积,病变累及全身肌肉。病变累及全身肌肉。临床表现临床表现 一般在儿童期
38、即发病，患者因心肌无力、心一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。脏扩大而最终死于心力衰竭。型糖原贮积症引起心脏扩大粘多糖贮积症（粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）发病机制发病机制 粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。粘多糖贮积症的几种类型粘多糖贮积症的几种类型综合症
39、名综合症名缺缺 陷陷 的的 酶酶基因基因遗传遗传主要症状主要症状MPS-艾杜糖醛酸酶艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPS磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾肿大，智力低下，肝脾肿大，骨骼异常骨骼异常MSPA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神经紊乱肝脾肿大神经紊乱肝脾肿大MSPBN-乙酰乙酰-氨基葡糖苷酸氨基葡糖苷酸17q21ARMSPCN-乙酰乙酰-氨基葡糖苷酸氨基葡糖苷酸14ARMSPDN-乙酰乙酰-氨基葡糖苷酸氨基葡糖苷酸12q14ARMPSA硫酸软骨素硫酸酯酶硫酸软骨素硫酸酯酶16q24.3AR发育迟缓发育迟缓,骨骼异常骨骼异常MPS
40、B硫酸软骨素硫酸酯酶硫酸软骨素硫酸酯酶ARMPS-半乳糖苷酶半乳糖苷酶3p21.33AR与与Hurler相似相似MPS软骨素软骨素-4-硫酸酯酶硫酸酯酶5q11AR与与Huarler相似但症状相似但症状MPS-葡糖苷酸酶葡糖苷酸酶7q21-11AR与与Sanfilippl类似类似n遗传学临床表现临床表现 患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。患儿骨骼异常粘多糖贮积症患儿Lesh-Nyhan综合症综合症 也称也称自残综合症自残综合症 遗传学：遗传学：XR，基因定位于，基因定位于Xp2
41、6-p27.2。发病原因：发病原因：遗传性缺乏遗传性缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（基转移酶（HGPRT），），HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。代谢途径GMP 鸟嘌呤IMPAMP次黄苷次黄嘌呤 HGPRTHGPRT：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶；GMP：鸟苷酸；IMP：次黄嘌呤核苷酸；AMP：腺黄嘌呤核苷酸腺苷腺嘌呤尿酸PRPPPRPP代谢紊乱而致病代谢紊乱而致病（一）（一）（一）5-磷酸核糖磷酸核糖PRPP-Syn 临床症状：临床症状：患者一般为男性，
42、出生患者一般为男性，出生3-4个月开始出现神经个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；肢呈剪刀样交叉；约约2-3岁起，表现强迫性自我摧残行为岁起，表现强迫性自我摧残行为（咬嘴（咬嘴唇和手指）唇和手指），多数智商低于，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑瘫痪。患儿精神发育迟滞，强直性大脑瘫痪。患者多死于感染和肾功能衰竭。患者多死于感染和肾功能衰竭。诊断诊断红细胞、皮肤成纤维细胞测定红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRTHGPRT酶活性酶活性
43、测晨尿的尿酸测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段肌酐比值可作筛选手段利用羊水细胞检查可行产前诊断利用羊水细胞检查可行产前诊断治疗治疗 现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂化酶的抑制剂别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。饮食尽量无嘌呤摄入。饮食尽量无嘌呤摄入。痛风痛风 又称“高尿酸血症”，属于关节炎一种 分类（按病因分）分类（按病因分）：原发性痛风和继发性痛风 发病原因：发病原因：PRPP酶活性增强，导致代谢产物尿酸积累，并从尿中排
44、出，由于尿酸的溶解度低，过多的尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起局部炎症反应和形成痛风石，形成痛风性关节炎，日久引起关节变形，大量尿酸在尿中沉积，可形成尿路结石。代谢途径GMP 鸟嘌呤IMPAMP次黄苷次黄嘌呤 HGPRTHGPRT：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶；GMP：鸟苷酸；IMP：次黄嘌呤核苷酸；AMP：腺黄嘌呤核苷酸腺苷腺嘌呤尿酸PRPPPRPP代谢紊乱而致病代谢紊乱而致病（一）（一）（一）5-磷酸核糖磷酸核糖PRPP-Syn临床表现临床表现 急性单关节或多关节疼痛通常是首发症状，常在夜间发作（急性发作期）。疼痛进行性加重，呈剧痛。体征类似于急性感染，有肿胀，局部发热，红
45、及明显触痛等。局部皮肤紧张，发热，有光泽，外观呈暗红色或紫红色。大趾的跖趾关节累及最常见(足痛风)，足弓，踝关节，膝关节，腕关节和肘关节等也是常见发病部位。全身表现包括发热，心悸，寒战，不适及白细胞增多。如果不进行预防，每年会发作数次（间歇期），出现慢性关节症状（慢性关节炎期），并发生永久性破坏性关节畸形，手、足可出现增大的痛风石，并排出白垩样尿酸盐结晶碎块。痛风石痛风病在任何年龄，都可以发生。但最常见的是40岁以上的中年男人。根据最新统计，男女发病比例是20 1。脑力劳动者，体胖者发病率较高。关节畸形诊断与治疗 诊断：结合病人年龄、性别、临床症状和血尿酸增高，诊断并不困难 治疗：卧床休息、低
46、嘌呤饮食、多饮水、碱化尿液、戒酒等 治疗原则：纠正高UA血症、预防急性发作、防治肾脏及慢性关节并发症蚕豆病（葡萄糖蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）磷酸脱氢酶缺乏症）遗传学遗传学 X连锁不完全显性，基因定位于连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。缺陷。分布具有世界性，我国主要分布在长江以分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。南，尤其是广东。发病机制发病机制 G6PD6-p-glucose GSH（谷胱甘肽）G6PD缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降
47、，破坏出现溶血。蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。临床表现：临床表现：常见于10岁以下小儿，15岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后12天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后12天内就会死亡。p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后感谢聆听不足之处请大家批评指导Please Criticize And Guide The Shortcomings结束语讲师：XXXXXX XX年XX月XX日
