1、合理使用磺脲类药物合理使用磺脲类药物2019IDF 和和2019ADA/EASD指南指南关于磺脲类药物的推荐关于磺脲类药物的推荐糖尿病危险因素的全面控制糖尿病危险因素的全面控制危险因素危险因素 控制目标控制目标HbA1c 6.5%BP 130/80mmHgLDL-c 2.5 mmol/l(95 mg/dl)TG 2.3 mmol/l(1.0 mmol/l(39 mg/dl)2019IDF口服降糖药口服降糖药-标准保健标准保健OA4加用格列酮类：二甲双胍或加用格列酮类：二甲双胍或 磺脲类药物基础上加用，或在二甲双胍联合磺脲类药物磺脲类药物基础上加用，或在二甲双胍联合磺脲类药物的基础上加用的基础上
2、加用(格列酮类在心衰及可能发生明显水肿禁忌格列酮类在心衰及可能发生明显水肿禁忌)OA5加用加用 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 有助进一步降糖有助进一步降糖OA6逐步增加药物剂量及联合其它口服药，直到血糖达到控制目标逐步增加药物剂量及联合其它口服药，直到血糖达到控制目标当饮食运动等方式干预失败当饮食运动等方式干预失败OA1HbA1c 6.5%正常体重的正常体重的2型糖尿病患者型糖尿病患者肥胖的肥胖的2型糖尿病患者型糖尿病患者无肾功能损伤无肾功能损伤有肾损害有肾损害eGFR6.5%首先开始首先开始二甲双胍二甲双胍治疗递治疗递增剂量增剂量 需要时加磺脲需要时加磺脲加用加用磺脲类药物磺脲类药物治疗
3、治疗开始开始及及/或或二甲双胍二甲双胍治疗治疗一天一次一天一次磺脲类药物磺脲类药物以改善依从性以改善依从性或采用或采用格列奈类格列奈类以适应生活方式的灵活性以适应生活方式的灵活性OA3OA2开始或调整开始或调整OAD时每时每2-6月监测反应月监测反应IDF 2019ADA/EASD：2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗ADA Goals for Glycemic Control in Type 2 DiabetesADA：2型糖尿病血糖控制的目标型糖尿病血糖控制的目标磺脲类降糖药的临床特性磺脲类降糖药的临床特性UKPDS 35.BMJ 2000;321:405412.UKPDS 35 平均平均HbA
4、1c每降低每降低1%的收益的收益 p0.0001p=0.016p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001相相对危险下降对危险下降(%)At 7.5 to 12.5 years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病任一糖尿病相关终点相关终点微血管病变微血管病变心肌梗死心肌梗死白内障白内障摘除术摘除术心衰心衰周围血管病变周围血管病变21%37%14%19%16%43%不同干预措施和不同干预措施和HbA1c下降幅度下降幅度 磺脲类药物仍是降糖能力最强的口服药物磺脲类药物仍是降糖能力最强的口服药物干预措施干预措施HbA1c下降幅度（）下降幅度（）磺脲类药物磺脲类药物1
5、.5-2.0双胍类药物双胍类药物1.5-2.0格列酮类药物格列酮类药物1.0-1.5格列奈类药物格列奈类药物0.5-1.5糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.5-1.0胰岛素胰岛素不等不等SMBGSMUG0.17SMBG0.4MNT(饮食治疗饮食治疗)1.0-2.0运动（不影响体重）运动（不影响体重）0.66磺脲类药物降糖作用的特点磺脲类药物降糖作用的特点空腹血糖越高，降糖幅度越大空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性依赖性 格列吡嗪控释片在药理剂量时，每日口服一次维持格列吡嗪控释片在药理剂量时，每日口服一次维持2424小时较低
6、的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型相似或更稳定的血进餐有关，因而可获得较普通剂型相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少糖控制，低血糖事件发生也少 葡萄糖依赖作用葡萄糖依赖作用磺脲药物对胰岛磺脲药物对胰岛细胞的刺激效应细胞的刺激效应 在一定程度上还受血糖浓度的影响在一定程度上还受血糖浓度的影响格列吡嗪具备开发控释制剂特点格列吡嗪具备开发控释制剂特点 格列吡嗪具有一定治疗血药浓度范围格列吡嗪具有一定治疗血药浓度范围500-1000ng/ml500-1000ng/ml最佳浓度范围：最佳浓度范围：50-300ng/ml
7、50-300ng/ml 格列吡嗪促泌作用形式为格列吡嗪促泌作用形式为“按需分泌按需分泌”，即有高血糖信号，即有高血糖信号时，增加胰岛素释放，无高血糖信号时并不过度增加血清时，增加胰岛素释放，无高血糖信号时并不过度增加血清胰岛素水平。胰岛素水平。尚具有胰外作用尚具有胰外作用抑制肝糖产生抑制肝糖产生增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性缓释及控释制剂释药量缓释及控释制剂释药量时间曲线理论图时间曲线理论图控释制剂为控释制剂为0级释放（等量释放）级释放（等量释放）缓释制剂为缓释制剂为1级释放（等比释放）级释放（等比释放）全天胰岛素分泌水平全天胰岛素分泌水平接近生理节律接近生理节律瑞易宁剂量 20 mg qd
8、Ref:Data on file,Pfizer Inc,New York,NY;N=20 male patients with type 2 diabetes.格列吡嗪水平格列吡嗪水平246810121416182022240507510012525小时小时07501000500250胰岛素胰岛素餐后时间餐后时间格列吡嗪格列吡嗪胰岛素水平胰岛素水平格列吡嗪胰岛素瑞易宁显著降低瑞易宁显著降低HbA1c治疗前后HbA1c比较HbA1c治疗前后差值的比较（治疗前治疗后）*p0.001*p0.05宁光、许曼音、陈家伦等宁光、许曼音、陈家伦等 中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志2019,14(3):1
9、93-1952019,14(3):193-195瑞易宁可显著降低空腹血糖瑞易宁可显著降低空腹血糖*:P0.05 与安慰剂比较*空腹血糖(mmol/L)Ref:J Clin Endocrine Metab,November 2019,88(11):5248-54瑞易宁有效降低餐后血糖瑞易宁有效降低餐后血糖(AUC5h)*+*+*:P0.05 compared to placebo +:P0.05 compared to nateglinideRef:J Clin Endocrine Metab,November 2019,88(11):5248-54（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改
10、善（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后负荷后早相早相胰岛素分泌）胰岛素分泌）第一时相（早相）胰岛素分泌与刺激后的血第一时相（早相）胰岛素分泌与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系糖水平之间存在很强的负相关关系 几乎所有的几乎所有的IGTIGT和糖尿病患者的第一相（早相）和糖尿病患者的第一相（早相）胰岛素分泌均消失胰岛素分泌均消失 磺脲类药物与早时相胰岛素分泌Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After
11、 a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2019 2型糖尿病和非糖尿病平均血糖水平格列吡嗪改善餐后血糖作用格列吡嗪改善餐后血糖作用与瑞格列奈相当与瑞格列奈相当Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2019 2型糖尿病和非糖尿病平均胰岛素水平格列吡嗪改善胰岛素早时相的分泌格列吡嗪改善胰
12、岛素早时相的分泌与瑞格列奈相当与瑞格列奈相当Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2019 瑞格列奈与格列本脲相比 P 0.05(),P 0.01(*).格列吡嗪与格列本脲相比P 0.05(),P 0.01().格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用与瑞格列奈相当与瑞格列奈相当对继发失效问题的不同观点对继发失
13、效问题的不同观点根据根据UKPDS,UKPDS,不论用任何药物（磺脲类，双胍类或外不论用任何药物（磺脲类，双胍类或外源性胰岛素）治疗，源性胰岛素）治疗，细胞功能的下降均相似。细胞功能的下降均相似。继发失效时撤走磺脲类血糖水平立即上升。继发失效时撤走磺脲类血糖水平立即上升。(Horm Metab Res,2019,28:440-444.Metabolism,2019,52:239-245.Diabetes Care,2019,25:330-336.)磺脲类并不加速磺脲类并不加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭Ref:UKPDS Group(UKPDS 16).Diabetes.2019;44:1249
14、-1258.01234567随机化以后的年数随机化以后的年数传统方法传统方法(饮食控制饮食控制)磺脲类磺脲类二甲双胍二甲双胍020406080100超重超重0204060801001234567-细胞功能细胞功能*(%)非超重非超重-UKPDS 16-细胞功能细胞功能*(%)0饮食饮食,磺脲类磺脲类,二甲双胍二甲双胍,或胰岛素或胰岛素控制血糖控制血糖*与二甲双胍治疗和饮食治疗相比，具有统计学意义与二甲双胍治疗和饮食治疗相比，具有统计学意义(P.001).UKPDS 49中达到中达到HbA1c 7%的超重患者百分比的超重患者百分比Turner RC et al.JAMA.2019;281:201
15、9-2019.治治疗疗 研研究究开开始始后后 3 年年 研研究究开开始始后后 6 年年 研研究究开开始始后后 9 年年 饮饮食食 23 11 11 胰胰岛岛素素 34 37 24 磺磺脲脲类类 45 28 21*二二甲甲双双胍胍 44 34 13 UKPDS=英国糖尿病前瞻性研究1慢性高血糖（葡萄糖毒性）：慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性，最重要因素，可逆性，可误为可误为细胞衰竭或细胞衰竭或继发失效继发失效 影响影响T2DMT2DM病情波动的因素病情波动的因素 饮食总量及组成的变化饮食总量及组成的变化（高热量、高脂肪）（高热量、高脂肪）体力活动强度的变化体力活动强度的变化（体力活动
16、（体力活动）急、慢性应激状态急、慢性应激状态神经刺激、组织创伤、感染（隐匿病灶）等神经刺激、组织创伤、感染（隐匿病灶）等 药物：加重高血糖：药物：加重高血糖：糖皮质激素、雌激素、噻嗪利尿剂、肾上腺素糖皮质激素、雌激素、噻嗪利尿剂、肾上腺素阻滞剂、阻滞剂、苯妥因钠、利福平苯妥因钠、利福平提高磺脲类药物降糖疗效提高磺脲类药物降糖疗效注意饮食、运动情况，注意饮食、运动情况，适时联合用药！适时联合用药！掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的
17、不足之处减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用一般联合应用2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3种药物种药物考虑费用考虑费用 效果因素效果因素 与磺脲类联合用药的原则与磺脲类联合用药的原则胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂（磺脲磺脲、格列奈类）、格列奈类）格列酮类格列酮类二甲双胍二甲双胍糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素胰岛素五类不同机制的抗高血糖药物五类不同机制的抗高血糖药物可单独或联合应用可单独或联合应用 与磺脲类联合用药与磺脲类联合用药 磺脲类加双胍：最常用，可使磺脲类加双胍：最常用，可使HbA1c再下降再下降1.5%，现已，现已有复方。有复
18、方。磺脲类加格列酮类：可使磺脲类加格列酮类：可使HbA1c再下降再下降1-1.4%，注意：，注意：体重增加体重增加 磺脲类格列酮双胍三联法：较易达标磺脲类格列酮双胍三联法：较易达标 磺脲类糖苷酶抑制剂；对老年便秘者可能有益磺脲类糖苷酶抑制剂；对老年便秘者可能有益 磺脲类胰岛素：睡前一次磺脲类胰岛素：睡前一次NPH或一天一次甘精胰岛素，或一天一次甘精胰岛素，注意：注意：体重问题体重问题 磺脲类双胍胰岛素注意：磺脲类双胍胰岛素注意：低血糖低血糖 磺脲类格列酮胰岛素：注意：磺脲类格列酮胰岛素：注意：心功能与体重心功能与体重可使空腹及餐后血糖、可使空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降皆显著下降对脂代谢
19、可起有益的作用对脂代谢可起有益的作用 体重的增加较单用体重的增加较单用SU明显减少明显减少 血浆胰岛素水平较低血浆胰岛素水平较低 对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究（对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究（UGDP及及UKPDS的结果仍应关注）的结果仍应关注）联合用药方法：联合用药方法：磺脲双胍评价最常用、最经济的方法磺脲双胍评价最常用、最经济的方法净变化净变化-80-70(p=ns)-60(n=81)150200250300350血糖血糖(mg/dl)单独治疗单独治疗联合治疗联合治疗301294224221227164格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片二甲双胍二甲双胍 格列吡嗪控释片格列吡
20、嗪控释片+二甲双胍二甲双胍p0.0001p0.0001(n=46)(n=45)p0.001二甲双胍二甲双胍+瑞易宁瑞易宁单独及联合治疗单独及联合治疗:Cefalu W et al;Diabetes Care 2019;25:2123-2128单独用药单独用药联合用药联合用药平均平均 HbA1c(%)HbA1c 下降下降 2.510.11.327.6 1.28Cefalu W et al;Diabetes Care 2019;25:2123-2128二甲双胍二甲双胍+瑞易宁瑞易宁:联合治疗联合治疗NEFA(mEq/L)瑞易宁瑞易宁 二甲双胍二甲双胍 0.00.20.40.60.81.0*0.71
21、0.480.390.290.500.600.0150200250*单独治疗单独治疗 联合治疗联合治疗基线基线*202.1165.8152.1162.7173.7200.7PAI-1(ng/ml)PAI-1NEFAs瑞易宁和二甲双胍联合治疗瑞易宁和二甲双胍联合治疗基线基线单独治疗单独治疗联合治疗联合治疗PAI-1:*P0.05,*P0.005,and*p0.001,NEFA:*p0.005,and*p0.001,全部与基线相比;数据以均数标准差来表示（游离脂肪酸）（纤溶酶原激活物抑制剂）Cefalu W et al;Diabetes Care 2019;25:2123-212891例年龄在35-
22、70岁 单一药物6周治疗（格列吡嗪GITS 5mg/d-q.i.d.或二甲双胍 850 mg/d-t.i.d.）单药控制不理想的给予联合治疗12周p0.0001p0.0001净变化净变化-84-32(n=46)(n=44)(n=35)-34p0.005单独治疗单独治疗联合治疗联合治疗葡萄糖葡萄糖(mg/dl)阿卡波糖阿卡波糖+瑞易宁瑞易宁单独和联用单独和联用:空腹血糖空腹血糖Kourudes I,rt al.Diabetes 2019.52(Suppl 1):A450(%)净变化净变化-1.5p0.0001所有患者接受联合治疗所有患者接受联合治疗(n=33)(n=33)HbA1c阿卡波糖阿卡波
23、糖+瑞易宁瑞易宁单独和联用单独和联用:HbA1cKourudes I,rt al.Diabetes 2019.52(Suppl 1):A450体重增加体重增加-恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，血小板减少，皮疹等血小板减少，皮疹等 -最常见最常见-格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显 或较其它第二代磺脲类药物低或较其它第二代磺脲类药物低 其它少见的不良反应其它少见的不良反应低血糖反应低血糖反应磺脲类药物安全性磺脲类药物安全性UKPDS UKPDS 低血糖事件发生率低血糖事件发生率格列本脲格列本脲0
24、.6%氯磺丙脲氯磺丙脲0.4%胰岛素胰岛素2.3%饮食治疗饮食治疗0.1%低低 血血 糖糖 反反 应应 诱因：高龄，饮酒，肝诱因：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用肾疾病，多种药物相互作用 长效磺脲类制剂长效磺脲类制剂低血糖反应低血糖反应格列本脲格列本脲氯磺丙脲氯磺丙脲格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列美脲格列美脲较严重较严重轻轻较严重较严重轻轻 564564例患者平均治疗时间例患者平均治疗时间 22.722.7月月（从（从9 9天至天至3939个月）个月）主要因为瑞易宁对胰岛刺激小主要因为瑞易宁对胰岛刺激小Data on file,Pfizer Inc.New York NY.平均体重(
25、lb)基值(n=564)终点(n=564)p=NS191.9 34.7191.4 35.0200150100500长期扩展研究进一步证实：长期扩展研究进一步证实：瑞易宁不增加体重瑞易宁不增加体重其他不良反应与禁忌其他不良反应与禁忌 妊娠时通常不用，但据报道用后并无损害。妊娠时通常不用，但据报道用后并无损害。(N Engl J Med 2000;343:1134-1138)(J Perinatol 2019;22:403-406)胃肠道不适胃肠道不适皮疹皮疹白细胞减少白细胞减少低钠血症低钠血症轻度体重增加轻度体重增加饮酒后反应饮酒后反应1-3%1%0.5%多见于氯磺丙脲多见于氯磺丙脲多见多见氯磺
26、丙脲氯磺丙脲 30-60%其他其他 0-20%瑞易宁用法推荐瑞易宁用法推荐 新诊断新诊断2型糖型糖尿病患者尿病患者#瑞易宁瑞易宁5mg Qd+原剂量二甲双胍原剂量二甲双胍或阿卡波糖或阿卡波糖 二甲双胍或二甲双胍或阿卡波糖阿卡波糖 促泌剂促泌剂+二二甲双胍甲双胍或阿卡波糖或阿卡波糖 促泌剂促泌剂 使用者使用者 瑞易宁瑞易宁 5mg Qd 瑞易宁瑞易宁 10mg Qd 瑞易宁瑞易宁 15mg Qd 瑞易宁瑞易宁10mg Qd+二甲双胍或阿卡波糖二甲双胍或阿卡波糖 瑞易宁瑞易宁 5mg Qd 瑞易宁瑞易宁5mg Qd+原剂量二甲双胍原剂量二甲双胍或阿卡波糖或阿卡波糖 瑞易宁瑞易宁10mg Qd+原剂
27、量二甲双胍原剂量二甲双胍或阿卡波糖或阿卡波糖 瑞易宁瑞易宁15mg Qd+原剂量二甲双胍原剂量二甲双胍或阿卡波糖或阿卡波糖瑞易宁剂量调整方案瑞易宁剂量调整方案停用其他停用其他促泌剂促泌剂*停用其他停用其他促泌剂促泌剂*治疗治疗2周后周后血糖控制不理想血糖控制不理想治疗治疗2周后周后血糖控制不理想血糖控制不理想血糖控制血糖控制不理想不理想血糖控制血糖控制仍不理想仍不理想血糖控制血糖控制仍不理想仍不理想#非肥胖2型糖尿病患者*因其他促泌剂疗效,安全性或其他方面原因停用瑞易宁的包装规格瑞易宁的包装规格 5mg X 14片片/盒盒 绝大多数病人每日需绝大多数病人每日需1-2片，就可达到满意片，就可达到满意血糖控制血糖控制 瑞易宁：总结瑞易宁：总结 一天一次，全程控制一天一次，全程控制 全面降低餐后血糖，空腹血糖和糖化血红蛋白；全面降低餐后血糖，空腹血糖和糖化血红蛋白；有效促进餐后胰岛素按需分泌，减少肝糖产生，有效有效促进餐后胰岛素按需分泌，减少肝糖产生，有效提高胰岛素敏感性提高胰岛素敏感性 更好的安全性表现更好的安全性表现 低血糖发生率低低血糖发生率低 不增加体重不增加体重 安全的保障来自于保持较低的空腹胰岛素水平安全的保障来自于保持较低的空腹胰岛素水平.
