1、阿司匹林用于心血管一级预防获益及其机制分析 目目 录录心血管疾病一级预防简介抗血小板药物一级预防的循证证据阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险阿司匹林，超越抗血小板作用1234 预计未来非传染性疾病呈上升趋势 2004年全球疾病负担评估报告(WHO)图图16：预计某些疾病未来死亡情况：预计某些疾病未来死亡情况：2004-2030年份年份死亡人数死亡人数(百万百万)癌症癌症缺血性心脏病缺血性心脏病脑血管疾病脑血管疾病急性呼吸道感染急性呼吸道感染围手术期围手术期HIV/AIDS道路交通事故道路交通事故结核结核疟疾疟疾预计糖尿病患病情况Wild et al.Diabetes Care 2004;2
2、7:1047-53排名排名 预计预计2000年和年和2030年糖尿病患者人数最多的国家年糖尿病患者人数最多的国家国家国家 糖尿病患者人数糖尿病患者人数(百万百万)国家国家 糖尿病患者人数糖尿病患者人数(百万百万)印度印度中国中国美国美国印度尼西亚印度尼西亚日本日本巴基斯坦巴基斯坦俄罗斯联邦俄罗斯联邦巴西巴西意大利意大利孟加拉国孟加拉国印度印度中国中国美国美国印度尼西亚印度尼西亚巴基斯坦巴基斯坦巴西巴西孟加拉国孟加拉国日本日本菲律宾菲律宾埃及埃及中国人群心脑血管病年龄标化死亡率近20年变化(1990 to 2008)2009中国卫生统计年鉴中国卫生统计年鉴 西方心血管疾病死亡近年显著减少BMJ
3、2009;339:b3513老年人死亡老年人死亡年龄年龄70-79的所有血管疾病死亡的所有血管疾病死亡年龄年龄35-69的所有血管疾病死亡的所有血管疾病死亡中年人死亡中年人死亡每千人死亡率，年龄调整每千人死亡率，年龄调整每千人死亡率，年龄调整每千人死亡率，年龄调整年龄年龄70-79的所有非血管疾病死的所有非血管疾病死亡亡年龄年龄35-69的所有非血管疾病死亡的所有非血管疾病死亡综合危险因素控制对冠心病死亡减少贡献最大N Engl J Med 2007;356:2388-98治疗治疗风险因素风险因素其它其它冠心病死亡减少（冠心病死亡减少（%）美国，美国，1968-76新西兰，新西兰，1974-8
4、1新西兰，新西兰，1978-85美国，美国，1980-90IMPACT 苏格兰，苏格兰，1975-94IMPACT 新西兰，新西兰，1982-93IMPACT 英格兰和威尔士，英格兰和威尔士，1981-2000IMPACT 美国，美国，1980-2000IMPACT 芬兰，芬兰，1972-92IMPACT 芬兰，芬兰，1982-97美国胸科医师学会抗栓指南美国胸科医师学会抗栓指南第九版（第九版（ACCP9）u 2012年2月7日颁布u 刊登在Chest2月supplement血栓性疾病预防、治疗和长期管理最全面综合的建议 Grade 1（1级推荐）获益明确大于或不大于风险、负担、成本，则采用强
5、烈推荐（文中用词为推荐或不推荐）Grade 2（2级推荐）对获益和风险、负担、成本的权衡不甚明确者，则采用较弱的推荐（文中用词为建议）证据级别 高质量：A 中等质量：B 较低质量：CACCP9支持证据的方法学力度支持证据的方法学力度一级预防的优势所在一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施美国哈佛大学的一项研究显示，改善高危因素：卒中全球发生率 缺血性心脏病全球发生率85%75%Majid ezzati.Lancet;2003.11心血管疾病一级预防，指疾病尚未发生或疾病处于亚临床阶段时采取预防措施，控制或减少心血管疾病危险因素，预防心血管事件，减少群体发病率。什么是心血管疾病一级预防？心血管
6、疾病一级预防中国专家共识预防为先，上医之道上医医上医医未病未病之病之病中医医欲病之病中医医欲病之病下医医已病之病下医医已病之病 一级预防的定义心血管疾病一级预防措施包括一级预防改善生活方式降压调脂抗栓降糖目录目录心血管疾病一级预防简介阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险阿司匹林，超越抗血小板作用134抗血小板药物一级预防的循证证据2阿司匹林：阿司匹林：唯一推荐用于一级预防的抗血小板药物唯一推荐用于一级预防的抗血小板药物一级预防二级预防稳定阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代ACS/PCI阿司匹林+氯吡格雷PCI阿司匹林+GP，阿司匹林+氯吡格雷+GPPAD卒中/TIA阿司匹林+缓释潘生丁氯吡格雷急性期
7、CAD阿司匹林+氯吡格雷（多种危险因素）（确诊的血栓性疾病）西洛他唑缓解症状英国男性医生试验英国男性医生试验BMD 高血压最佳治疗研究高血压最佳治疗研究HOT 美国内科医师健康研究美国内科医师健康研究PHS 一级预防方案一级预防方案PPP 血栓预防试验血栓预防试验TPT 女性健康研究女性健康研究WHS 糖尿病视网膜病变早期治疗糖尿病视网膜病变早期治疗研究研究ETDRS总死亡率下降总死亡率下降10%心血管事件下降心血管事件下降15%，心梗下降，心梗下降36%首次心梗下降首次心梗下降44%，致死性心梗下降，致死性心梗下降66%DM者首次心梗下降者首次心梗下降61%心血管死亡下降心血管死亡下降44%
8、，心血管事件降低，心血管事件降低23%IHD发病率降低发病率降低20%首次脑梗死下降首次脑梗死下降24%，老年女性，老年女性MI/IS均显著降低均显著降低 心梗发生率降低心梗发生率降低28%循证数载循证数载 坚实之据坚实之据 J-PAD 致死性心脑血管事件显著降低致死性心脑血管事件显著降低 阿司匹林一级预防试验162011年5月18日在线发表2011年7月在Am J Med上发表Effect of Aspirin on Mortality in the Prevention of Cardiovascular Disease纳入9项随机对照试验，包括英国医师研究(BMD),医师健康研究(PHS
9、),血栓预防研究(TPT),高血压最佳治疗研究(HOT),一级预防方案(PPP),女性健康研究(WHS),阿司匹林用于无症状性动脉粥样硬化研究(AAAT),动脉疾病和糖尿病进展预防研究(POPADAD),及日本阿司匹林用于糖尿病患者动脉粥样硬化一级预防研究(JPAD)。共100,076例参与者Am J Med.2011 Jul;124(7):621-9.阿司匹林显著降低一级预防人群阿司匹林显著降低一级预防人群死亡率死亡率17风险率，风险率，95%CI风险率，风险率，95%CIBDT0.89 0.74,1.08PHS0.96 0.79,1.15HOT0.93 0.79,1.09TPT1.03 0
10、.80,1.32PPP0.81 0.58,1.13WHS0.95 0.85,1.06POPADAD0.93 0.72,1.21JPAD0.91 0.57,1.43AAA0.95 0.78,1.15总体0.94 0.88,1.00P=0.050.50.711.526%Am J Med.2011 Jul;124(7):621-9.为何该荟萃分析证明了阿司匹林对死亡为何该荟萃分析证明了阿司匹林对死亡率的积极影响？率的积极影响？Am J Med.2011 Jul;124(7):621-9.Epub 2011 May 17研究之所以证明了以往分析未能证明的积极死亡率影响的原因很可能是因为这项分析“纳入了
11、更多的患者和更多的结果事件，因此提高了治疗效应评估的精确性。”大样本、细分析提高效应评估精确性最新国内外指南仍一致唯一推荐阿司匹林用于一级预防AHA/ASA 2010脑卒中一级预防指南（I，A）2011ADA糖尿病指南（C）中国脑卒中一级预防指南2010（I，A）ADA/AHA/ACCF阿司匹林一级预防糖尿病患者心血管事件联合声明（C）2010版中国2型糖尿病治疗指南中国心血管病预防指南2010中国高血压指南目录目录心血管疾病一级预防简介阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险阿司匹林，超越抗血小板作用134抗血小板药物一级预防的循证证据2疗效可能发生的不良反应获益风险是临床治疗的基本原则3.1
12、 危险分层糖尿病222011 ADA 指南Diabetes Care June 2010 33:1395-14023.1 危险分层糖尿病232010版中国2型糖尿病治疗指南高危心血管风险的2型糖尿病患者10年心血管风险10%血管风险增加的成人糖尿病患者包括大部分男性50岁或女性60岁合并至少以下一项危险因素者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿 常规服用小剂量阿司匹林(75-150 mg/d)一级预防中度心血管风险的2型糖尿病患者10年心血管风险5%10%的患者具有一个或多个危险因素的年轻患者即男性50岁或女性50岁或女性60岁考虑服用小剂量阿司匹林(75-150 mg/d)一
13、级预防心血管危险水平较低的2型糖尿病患者10年心血管风险5%男性50岁或女性65岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管反流病症状 是是是否评估消化道出血风险 抗血小板治疗的适应证共识推荐减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程 共识不推荐氯吡格雷替代阿司匹林+PPI阿司匹林导致的消化道出血在内镜下止血后治疗停药组阿司匹林联合PPI治疗心脑血管事件总死亡率氯吡格雷替代治疗溃疡复发及出血增加Castroenterology，2006，130（Suppl 2）：A134Am Heart J,2000,140:67-73N Engl J Med,2001,344:967-73.专家共识对于长期服用阿司匹林的建议
14、注意有无黑便定期行便潜血检测中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜普通阿司匹林，30-40min血浆水平达峰值肠溶阿司匹林，3-4h血浆水平达峰值注：血小板无细胞核，不能重新合成COX-1血药浓度达峰时间延长中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期Proc Natl Acad Sci USA.1975;72:3073-3076.3.3 最佳剂量和最佳剂型阿司匹林肠溶片最佳剂量：100mg拜阿司匹灵在100mg时抑制血小板聚集作用最明显，随着剂量进一步增加，血小板聚集并无明显减少。预防心脑血管事件最佳剂量100mg/d(75-150mg/d)小于75mg疗效不确
15、定，而目前有许多医师还在处方50甚至25mg的阿司匹林。BMJ.2002;324:71-86阿司匹林的获益远远大于风险阿司匹林的获益远远大于风险Antithrombotic Trialists Collaboration.Lancet 2009;373:1849602009ATT荟萃分析6个一级预防试验，95000例低危患者，660000患者年心血管事件(%每患者年)主要冠脉事件主要冠脉事件非致死性非致死性心梗心梗任何严重任何严重血管性事件血管性事件缺血性卒中缺血性卒中 出血出血 获益风险P0.01 只有预防心血管病事件获益明显超过出血风险时，阿司匹林一级预防才有意义。美国预防服务专家组（US
16、PSTF）目录目录心血管疾病一级预防简介阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险阿司匹林，超越抗血小板作用134抗血小板药物一级预防的循证证据2阿司匹林抗栓外的心血管保护作用阿司匹林抗栓外的心血管保护作用 阿司匹林有效阿司匹林有效抑制血管炎症因子抑制血管炎症因子n=5Circulation 2002,106:1282-1287:评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30 mg/L)治疗*P0.001n=5 阿司匹林抑制阿司匹林抑制高胆固醇诱导的炎症反应高胆固醇诱导的炎症反应C
17、hin Med J 2006;119(21):1808-1814 利用高胆固醇饮食引起的动脉粥样硬化模型，评价阿司匹林对抑制动脉粥样硬化和炎症过程的有效性 将18只建立起动脉粥样硬化模型的新西兰雄兔随机分为三组：对照组，高胆固醇未治疗组，高胆固醇+阿司匹林治疗组。12周后，观察主动脉的病理学形态变化，同时对COX-2与巨噬细胞进行免疫组织化学分析。主动脉巨噬细胞染色部分主动脉COX-2染色部分A:高胆固醇未治疗组;B:高胆固醇+阿司匹林治疗组;C:对照组阿司匹林有效抑制巨噬细胞和COX-2表达 阿司匹林通过抑制COX-2活性，从而控制炎症介质的产生COX-2表达最强COX-2表达较弱未见COX
18、-2表达RAM-11 表达最强RAM-11表达较弱未见RAM-11表达 阿司匹林抑制阿司匹林抑制高胆固醇介导的氧化应激高胆固醇介导的氧化应激动脉组织中丙二醛含量血清中丙二醛含量主动脉组织化学发光检测白细胞化学发光检测丙二醛含量和主动脉化学发光检测是衡量机体抗氧化调控作用的指标。其中，主动脉化学发光检测值增加说明抗氧化调控作用下降，反之亦然。J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 8(1):61-69,2003 研究显示：阿司匹林延缓动脉粥样硬化进程高达研究显示：阿司匹林延缓动脉粥样硬化进程高达47%47%*19只新西兰雌兔分为三组:对照组(n=6):喂食典型的实验室食
19、物0.5%chol组（n=7):喂食0.5%胆固醇+典型的实验室食物0.5%chol+0.068%ASA组(n=6):喂食0.5%胆固醇+0.068%ASA+典型的实验室食物*与0.5%chol组相比，0.5%chol+0.068%ASA组斑块面积减少47%阿司匹林抑制阿司匹林抑制血小板聚集血小板聚集1111例健康男性志愿者（年龄例健康男性志愿者（年龄23-3923-39岁）每岁）每3 3天按照剂量递增方式服用阿天按照剂量递增方式服用阿司匹林司匹林1313天天 Heart Vessels(2011)26:267273血小板最大聚集速度0 81 162 330 660 阿司匹林剂量（mg/天）*
20、P0.01 VS 基线 n=11 阿司匹林改善阿司匹林改善ASAS患者患者血管内皮功能血管内皮功能Circulation.1998;97:716-720FVRI:股骨血管阻力指数FVRI=动脉压（mmHg)血流速度（cm/s)入选14例冠状动脉粥样硬化患者和5例具有心血管危险因素患者，评估患者使用阿司匹林治疗前后对内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱和非内皮依赖性血管舒张剂硝普钠 引起的内皮功能的作用 动脉粥样硬化患者服用阿司匹林治疗后，内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱诱发的血管舒张功能改善显著 血管阻力指数随剂量的增加而降低 当剂量增加至最大时，血管阻力指数降低达19%（p=0.002)动脉粥样硬化患者
21、服用阿司匹林治疗后，非内皮依赖性血管舒张剂硝普钠诱发的血管舒张功能改善不明显，血管阻力指数变化不大n=14（均为动脉粥样硬化患者）阿司匹林治疗前阿司匹林治疗后 与非动脉粥样硬化患者相比，动脉粥样硬化患者对内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱诱发的血管舒张功能改善作用不明显n=19 阿司匹林可能通过保护患者内皮功能，从而改善舒张功能，抑制动脉粥样硬化进程，为改善动脉粥样硬化奠定病理学基础 阿司匹林阿司匹林改善高血压患者改善高血压患者血管内皮功能血管内皮功能FMD（%）Clin.Cardiol.24,705-709(2001)1818例高血压患者服用例高血压患者服用162mg/d162mg/d阿司匹林阿司
22、匹林8 8周，评估阿司匹林对高血压患者周，评估阿司匹林对高血压患者内皮功能的作用内皮功能的作用 FMD:血流介导的舒张功能，用于评估血管内皮功能 阿司匹林促进阿司匹林促进血管内皮细胞血管内皮细胞NONO释放释放British Journal of Pharmacology(2004)143,159165n=58 L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用于抑制NO合酶（NOS），可排除安培传感计信号反应是由其它氧化反应产物产生的，而不是NO indomethacin（消炎痛吲哚美辛）：为非选择性环氧合酶抑制剂。研究发现，吲哚美辛并未促进血管内皮细胞NO释放，也不影响阿司匹林对NO的作用 评估阿司
23、匹林对血管内皮NO释放的作用 使用NO-选择性安培传感计监测猪冠状动脉腔内NO释放情况 阿司匹林有效阿司匹林有效逆转血管重构逆转血管重构Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology(2009)36,162168 评估长期服用阿司匹林对高果糖餐大鼠(FFR)肾颈动脉血管重构的作用。（果糖餐大鼠(FFR)为代谢综合症试验模型）大鼠随机分为4组，每组8只。其中对照组大鼠随意饮用食物和水；对照+阿司匹林组大鼠于试验最后6周在饮用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR组大鼠饮用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林组大鼠饮用10%果糖溶
24、液12周，同时于试验最后6周在饮用水中加入阿司匹林L/M ratio:为管腔内径/中膜厚度的比值，用于衡量颈动脉血管重构的指标 左侧颈总动脉管腔内径/中膜厚度的比值对照组对照+阿司匹林组FFR组FFR+阿司匹林组与对照组相比，FFR组颈动脉L/M比值发生显著变化 FFR+阿司匹林组L/M比值与对照组相似，表明阿司匹林可有效逆转颈动脉血管重构 阿司匹林有效抑制阿司匹林有效抑制血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖Circulation 2000,102:2124-2130水杨酸盐有效抑制血管平滑肌细胞增殖，且随着剂量增加抑制作用增强10%FCS:10%胎牛血清培养基第4天，水洗细胞，且培养基采用水
25、杨酸盐的生长培养基 采用体外试验评估水杨酸盐对血管平滑肌细胞增殖的作用采用体外试验评估水杨酸盐对血管平滑肌细胞增殖的作用去除水杨酸盐后，血管平滑肌细胞重新以对照组相当的速度增殖 阿司匹林减少阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积动脉粥样硬化斑块面积Circulation 2002,106:1282-1287:评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠斑块组成、动脉粥样硬化形成的作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林30 mg/L)治疗*P=0.001n=9n=9 阿司匹林阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块稳定动脉粥样硬化斑块n=10n=
26、10巨噬细胞*P0.05平滑肌细胞胶原含量57%77%23%Circulation 2002,106:1282-1287:*稳定斑块：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少使用阿司匹林治疗后，斑块组成发生显著变化：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少炎症高血压 糖尿病 血脂异常 吸烟 肥胖 早发冠心病家族史 50岁以上 抑制血管炎症因子抑制血管炎症因子 抗抗氧化应激氧化应激 保护血管内皮功能保护血管内皮功能 促进促进NONO释放释放 抑制平滑肌细抑制平滑肌细胞增殖胞增殖 逆转血管重构逆转血管重构 减少心血管减少心血管事件，助力心血事件，助力心血管疾病一级预防管疾病一级预防减少斑块减少斑块 面
27、积面积稳定斑块稳定斑块 心肌梗死 卒中 心血管死亡作用于动脉粥样硬化作用于动脉粥样硬化-心血管事件链全程，有效心血管事件链全程，有效保护血管保护血管，减少心血管事件，减少心血管事件动脉粥样 硬化斑块血管重构 抑制血小板聚集 改善动脉血流速度 降低血液粘度氧化应激内皮受损血小板激活血流动力学变化心血管事件 平滑肌增殖阿司匹林阿司匹林阿司匹林预防肿瘤的可能作用机制Lancet 2009;373:1301-9.作用机制抑制环氧化酶（COX-2）抑制NF-B的激活DNA错配修复其 他研究纳入的人群：健康人群具有血管性疾病人群无血管性疾病但风险增加的人群TPT、BDATUK-TIAETDRS、JPAD、
28、SAPAT、POPADAD、AAALancet.2011 Jan 1;377(9759):31-41每天长期服用阿司匹林对癌症死亡风险的作用随机研究患者数据的分析分析8项心血管病预防临床研究，n=25570（其中674例患者死于癌症），阿司匹林vs安慰剂，治疗时间4年，以明确在此期间阿司匹林与癌症死亡风险之间的相关性。研究方法及目的：阿司匹林降低所有癌症患者死亡风险21%因癌症死亡阿司匹林组对照组风险比（95%CI）8项随机研究，共25570例患者，674例癌症死亡阿司匹林 vs.安慰剂对全部受试者癌症死亡风险的作用Lancet.2011 Jan 1;377(9759):31-41BDAT75
29、/342947/17100.79(0.55-1.14)UK-TIA21/162123/8140.45(.025-0.82）ETDRS16/185614/18551.14（0.56-2.35）SAPAT10/100919/10260.53（0.25-1.15）TPT87/2545104/25400.83（0.62-1.11）JPAD15/126219/12770.80（0.40-1.57）POPADAD25/63831/6380.80（0.47-1.37）AAA78/163590/16750.86（0.63-1.17）TOTAL327/14035347/115350.79（0.68-0.92）012Psig=0.003 Phot=0.84风险比（95%CI）小小 结结1.1.心脑血管疾病仍是我国首位死亡原因，一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施2.抗栓是心血管疾病一级预防措施之一，阿司匹林是目前唯一推荐用于一级预防的抗血小板药物3.阿司匹林用于一级预防，平衡获益风险的三个原则：危险分层（中，高危）评估消化道风险合适剂量和剂型4.阿司匹林，超越抗血小板作用51谢谢大家！
