1、FeNOFeNO 在哮喘诊治及管理中的应用FeNOFeNO在哮喘诊治及管理中的应用 辅助哮喘诊断辅助哮喘诊断 评估监测患者依从性评估监测患者依从性 FeNOFeNO哮喘管理策略降低急性发作哮喘管理策略降低急性发作FeNOFeNO在哮喘诊治及管理中的应用 辅助哮喘诊断辅助哮喘诊断 评估监测患者依从性评估监测患者依从性 FeNOFeNO哮喘管理策略降低急性发作哮喘管理策略降低急性发作哮喘的免疫应答类型呼出气一氧化氮 (NO)(NO)的产生 NO NO 内源性调节分子 NONO的合成是由一系列酶调节 ：NO NO 合成酶(NOS)(NOS)由iNOSiNOS产生的NONO主要由支气管壁上皮细胞生成
2、Th2(Th2(过敏性)引发的炎症伴随呼出气NONO的增高，通常和嗜酸性炎症相关FeNO-Th2FeNO-Th2驱动的气道炎症标记物驱动的气道炎症标记物ICSICS OCSOCSOlin et al.,Chest,2006Smith et al.,AJRCCM,200416162 2200200Figures in white=median and 95%C.I.Figures in orange=mean and S.D.ppb525286861818“Healthy”Untreated asthma部分哮喘病人为非非EOSEOS的气道炎症,用FeNO来诊断哮喘诊断哮喘其敏感性及特异性不可能
3、是100%健康人和未经治疗哮喘患者的健康人和未经治疗哮喘患者的FeNOFeNO值范围值范围临床试验结果并不一致；临床试验结果并不一致；研究一：研究一：FeNOFeNO 15ppb 15ppb 作为诊断的预测值，特异性作为诊断的预测值，特异性90%90%，敏感性敏感性91%91%；研究二：研究二：FeNOFeNO 19ppb 19ppb 作为诊断阈值，作为诊断阈值，特异性特异性85.2%85.2%，敏感性，敏感性52.4%52.4%；研究三：研究三：FeNOFeNO 20ppb 20ppb 作为诊断阈值，作为诊断阈值，特异性特异性61%61%，敏感性敏感性49%49%；50ppb 50ppb 作
4、为诊断阈值，作为诊断阈值，特异性特异性96%96%，敏感性敏感性19%19%。Andrew D.Smith,Jan O.Cowan,Sue Filsell,et al,.Thorax,2005;60:383388.。Lieven J.Dupont MD,PhD;Maurits G.Chest 2003;123;751-756 Schneider A,Tilemann L,Schermer，et al.Respir Res.2009;10:15.Andrew D.Smith,Jan O.Cowan,Sue Filsell,et al,Am J Respir Crit Care Med 2004,
5、169:473-478 N Berkman,A Avital,R Breuer,E Bardach,et al.Thorax,2005;60:383388.。FeNOFeNO诊断哮喘的临床研究诊断哮喘的临床研究Andrew D.Smith,Am J Respir Crit Care Med 2004 FeNOFeNO对哮喘的诊断价值对哮喘的诊断价值小结：FeNOFeNO可用于辅助哮喘诊断目前诊断与监测哮喘的主要方法目前诊断与监测哮喘的主要方法l临床表现：反复发作喘息、咳嗽、气促、胸闷l肺功能：支气管舒张试验 支气管激发试验 PEF变异率、ATS 2011We suggest that FeNO
6、 may be used to support the diagnosis of asthma in situations in which objective evidence is needed(weak recommendation,moderate quality of evidence)我们建议，在需要客观证据的情况下可我们建议，在需要客观证据的情况下可使用使用FENOFENO支持哮喘诊断支持哮喘诊断（一般建议，证据质量中等）（一般建议，证据质量中等）FeNOFeNO在哮喘诊治及管理中的应用 辅助哮喘诊断辅助哮喘诊断 评估监测患者依从性评估监测患者依从性 FeNOFeNO哮喘管理策略
7、降低急性发作哮喘管理策略降低急性发作FeNO FeNO 是评估监测气道炎症疾病的重要生物标志物 Over 2,7512,751 papers published on FeNO The ATS has developed guidelines which were endorsed by the AAAAI and ACAAIJ Allergy Clin Immunol.2011 Nov;128(5):927-34;FENO年月日周肺功能异常(气道阻塞)出现症状气道高反应性(支气管激发试验)(Piacentini et.al.JACI 1999)FeNO症状肺功能异常气道高反应阳性FeNOFe
8、NO是最早出现是最早出现异常的气道炎症标志物异常的气道炎症标志物FeNO FeNO 常于其他参数如肺功能和嗜酸粒细胞发生明显改变之前就出现增高，常于其他参数如肺功能和嗜酸粒细胞发生明显改变之前就出现增高，可作为哮喘失去控制的早期预警指标可作为哮喘失去控制的早期预警指标FeNO是最快速的抗炎反应指标2013 Aerocrine Inc.EMD-000643-00.FeNO与依从性的相关性Positive correlation between adherence and reduction in FeNO levels*Adherence determined by calculating nu
9、mber of doses taken per day/doses prescribed x 100.Delgado-Corcoran et al.Pediatr Crit Care Med.2004;5(1):48-52.FeNO,ppbFeNO,ppb100100120120Adherence,Adherence,*%2002003003000 010010080806060404020200 0-20-20Severe asthma(n=5)Severe asthma(n=5)Moderate asthma(n=17)Moderate asthma(n=17)n=41 visitsn=4
10、1 visitsr=-0.76r=-0.76R R2 2=0.56=0.56P P=0.001=0.001使用FeNO识别难治性哮喘患者的依从性The Utility of Fractional Exhaled Nitric Oxide(FeNO)Suppression in the Identification of Non-adherence in Difficult Asthma Am J Respir Crit Care Med，2012；186：11021108非依从性组加强药物干预后FeNO值下降更明显Am J Respir Crit Care Med,186:11021108,2
11、012依从性组依从性组非依从性组非依从性组47ppb47ppb21%21%79ppb79ppb26%26%Am J Respir Crit Care Med,186,:11021108,2012Non-Adherence group FeNO可以识别病人对激素的依从性病人自知FeNOFeNO水平对配合改善依从性的研究Clinical and Translational Allergy，2013,3:37高FeNOFeNO水平的患者依从性明显低于低、中FeNOFeNO水平组的患者明确自己是处于高FeNOFeNO水平的患者配合改善依从性百分比明显高于低、中FeNOFeNO水平的患者FENOFENO
12、作为量化指标-评估依从性差导致炎症水平升高 10 ppb 20%2011年ATS FeNO临床实践指南 Am J Respir Crit Care Med 2011，l 184.：602615,小结进行抗炎治疗时，FeNO可以作为炎症指标对患者进行跟踪管理FeNO可以作为评估依从性的客观证据，患者的依从性差，FeNO会显著增高当医生和患者都知道FeNO处于高水平的情况下，有助于提升患者的依从性FeNOFeNO在哮喘诊治及管理中的应用 辅助哮喘诊断辅助哮喘诊断 评估监测患者依从性评估监测患者依从性 FeNOFeNO哮喘管理策略降低急性发作哮喘管理策略降低急性发作FeNO对临床线索的解读*增高定义
13、为从前次监测水平上升高 10ppb焦虑-高通气状态，支气管扩张，心血管疾病，胃食管反流，鼻窦炎，声带功能障碍FeNO：评估炎症控制，监测&管理哮喘患者的策略ATS指南 2011炎症得到控制炎症部分控制&未得到控制FeNO指导过敏性哮喘的抗炎治疗The Journal of Allergy and Clinical Immunology,639-648,2013研究随访依据FeNO指标调整抗炎药物的升降级FeNO策略显著优于对照组症状评分症状评分急性发作率急性发作率Managing asthma in pregnancy(MAP)study FeNO策略管理孕妇哮喘患者的双盲、随机、对照研究 P
14、owell et al.Lancet.2011;378(9795):983-990Powell et al.Lancet.2011;378(9795):983-990.Powell et al.Lancet.2011;378(9795):983-990Powell et al.Lancet.2011;378(9795):983-990.研究设计FeNO16-29ppbICS1 step29ppbNo changeNo changeICS1 stepICS1 step ACQ1.5 1.5ACQ 1.5ACQ ACQ1.5 ICS剂量剂量调整调整No change LABA 1 stepLABA
15、 1 stepNo changeLABA剂剂量调整量调整No changeACQACQNANAFeNO策略组调整方案-依据FeNO和ACQ评分对照组调整方案-依据ACQ评分ACQ评分评分0.751.51.5Dose changes based on clinical assessment for the clinical algorithm(control)FeNO较常规策略管理妊娠哮喘患者更有效降低急性发作率，减少吸入激素用量7550150Time,weeksExacerbations,nPowell et al.LancetPowell et al.Lancet，2011;378(9795
16、):983-990 2011;378(9795):983-990.Control group(n=109)FeNO group0510152025900800700600500VisitMean ICS dose,g/dControl group(n=109)FeNO group(n=111)123456P=0.043FeNOFeNO组急性发作率为组急性发作率为2 28.88.8%，对照组急性发作率为，对照组急性发作率为 6 61 1.5.5%(P=0.011)(P=0.011)NNT=6;NNT=6;每6个基于FeNOFeNO策略治疗的患者，有1名哮喘未急性发作与对照组(17%)相比，新生儿
17、住院率显著降低(8%;P=0.046)更少的更少的激素吸入量激素吸入量降低疾病的降低疾病的急性加重急性加重以FeNO联合症状为基础的哮喘管理策略，减少孕妇哮喘急性发作率50%，ICS使用率增加，但ICS使用量降低，可以推广至一般哮喘患者。Powell et al.Lancet.2011;378(9795):983-990Powell et al.Lancet.2011;378(9795):983-990.结论结论 FeNO StrategyControl StrategyStudyExacerbation RateTotal No.PatientsExacerbation RateTotal
18、No.PatientsWeightRelative Rate(95%CI)Shaw 20070.33520.425122.1%0.79(0.43,1.44)Smith 20050.49460.9488.1%0.54(0.20,1.46)Powell 20110.2881110.61510944.8%0.50(0.33,0.76)Combined0.312090.58208100.0%0.56(0.42,0.74)RR0.1 0.2 0.5 1.0 2 5 10Favors FeNO Favors Control急性发作急性发作率降低率降低47%47%Donohue,J.F.and N.Jain
19、.Exhaled nitric oxide to predict corticosteroid responsiveness and reduce asthma exacerbation rates.Respiratory Medicine,2013.107(7):p.943-952综合综合3 3个研究，显示与传统临床管理方法相比，个研究，显示与传统临床管理方法相比，FeNOFeNO指导的管理组哮喘急性指导的管理组哮喘急性发作发作率降率降低低47%47%ICSICS剂量在剂量在FeNOFeNO管理组和对照组基本相同，或者倾向于管理组和对照组基本相同，或者倾向于FeNOFeNO策略组更低策略组更
20、低成人哮喘加重发生率的成人哮喘加重发生率的Meta分析分析FeNOFeNO作为量化指标作为量化指标-预测急性发作预测急性发作*成人成人=50 ppb（儿童（儿童50 ppb（儿童（儿童35 ppb）较上次（或基线）上升较上次（或基线）上升 40%哮喘可能失控，有急性发作风险哮喘可能失控，有急性发作风险炎症即将失去控制*成人：1212岁2011ATS指南建议 40%小结 FeNOFeNO可以作为患者炎症得到控制与否的指标 （成人F FeNO25PPbeNO25PPb，儿童FeNO20PPbFeNO20PPb）提示患者炎症还未得到完全控制 使用FeNOFeNO策略来管理哮喘患者能进一步的降低急性发
21、作达50%50%FeNOFeNO可以作为预测哮喘复发的临床指标 F FeNOeNO的大幅度升高40%40%（较基线或上次值），提示疾病可能失控，有急性发作风险控制良好的哮喘患者持续高控制良好的哮喘患者持续高FeNOFeNO水平和肺功能下降的临床研究水平和肺功能下降的临床研究研究人群及分组以以FeNOFeNO水平水平40ppb40ppb分为两组分为两组入组：250名哮喘稳定期患者过去4年中使用ICS，和/或LABA、孟鲁斯特或茶碱排除：吸烟10包/年依从性45ppb45ppb可考虑为嗜酸性粒细胞哮喘评估监测：-嗜酸性粒细胞炎症控制与否，F FeNOeNO25PPb,25PPb,提示炎症还未完全控制 -患者的依从性：依从性差，FeNOFeNO会显著增高 -控制良好但FeNOFeNO持续高水平（FeNOFeNO40ppb),40ppb),可预见其肺功能下降更显著 -FeNOFeNO可预测哮喘复发 -F FeNOeNO较基线或上次值大幅度升高40%40%，提示疾病可能失控，有急性加重风险管理策略：-使用FeNOFeNO策略管理哮喘患者（成人、儿童、孕妇）能进一步的降低恶化达50%50%Thanks!Thanks!
