1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素Beta-Lactam Antibiotics抗菌药物发展简史 n19291929年，弗来明年，弗来明 (Alexander Fleming)(Alexander Fleming)发现青霉素。发现青霉素。194O194O年，弗劳雷年，弗劳雷 (Florey(Florey)分离提纯青霉素成功。分离提纯青霉素成功。19501950年年:链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。6060年代年代:1959:1959年英国年英国 Beecham Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核提纯
2、青霉素母核6 6氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)(6-APA)成功。半合成青霉成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。素迅速发展，头孢菌素萌芽。7070年代年代:头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。素。8080年代年代:第三代头孢菌素类、单环类、第三代头孢菌素类、单环类、B-B-内酰胺酶抑制剂、内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。喹诺酮类抗菌药崛起。9090年代年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻-内酰胺内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。类抗生素和喹诺酮类抗菌药。分类分类Classifica
3、tionClassification nPenicillinsnCephalosporinsnOther-Lactam Antibioticsn-lactamase inhibitors mechanismsmechanisms 作用于青霉素结合蛋白（作用于青霉素结合蛋白（penicillin-penicillin-binding proteinsbinding proteins，PBPsPBPs），抑制细菌），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶（autolysinsautolysins）溶解
4、而产生抗菌作用。）溶解而产生抗菌作用。肽聚糖合成中的交叉连接 Resistance Mechanisms n(1)Producing-lactamase:nearly all bacteria can produce-lactamase after contacting with-lactams;n(2)The affinity of drug to PBPs decreases;n(3)The concentration in target site is too low:a)Lack of porin protein,such as Omp F,decreases drug permeab
5、ility.b)Increasing of active efflux reduces the drug in bacteria;n(4)Lack of autolytic enzyme or PBPs.penicillins n基本结构均含有母核-6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid,6-APA）penicillins窄谱青霉素类窄谱青霉素类 nPenicillin G(Benzylpenicillin)Penicillin G-Antimicrobial spectrum nG cocci:nGram-positive bacilli:nGram-negati
6、ve cocci:nSpirochetes:Penicillin G-Clinical usesn主要用于各种球菌，革兰氏阳性杆菌，螺旋体所致的感染1首选用于溶血性链球菌、肺炎双球菌、螺旋体感染；2也可用于革兰氏阳性杆菌感染、炭疽、气性坏疽等；3金黄色葡萄球菌、淋球菌感染需经药敏实验证明为敏感菌株方可使用。Penicillin G-adverse reactionsn1 1allergic reactionallergic reaction n2.Herxheimer2.Herxheimer reaction reaction n3 3HyperkalemiaHyperkalemia4 4肌肉
7、疼痛肌肉疼痛5 5青霉素脑病青霉素脑病6 6菌群失调菌群失调Acid stable(oral administration)-lactamase non-stable penicillins n青霉素青霉素V V（phenoxymethypenicillinphenoxymethypenicillin,penicillin Vpenicillin V）本类药物耐酸，口服吸收好，但不本类药物耐酸，口服吸收好，但不耐酶，抗菌谱与耐酶，抗菌谱与penicillin Gpenicillin G相同，抗相同，抗菌活性较弱，故不宜用于严重感染。菌活性较弱，故不宜用于严重感染。Penicillinase-r
8、esistant penicillinsn苯唑西林苯唑西林(oxacillin(oxacillin)、氯唑西林、氯唑西林(cloxacillin(cloxacillin)、双氯西林、双氯西林(dicloxacillin(dicloxacillin)与与氟氯西林氟氯西林(flucloxacillin(flucloxacillin)耐酶、耐酸主要用于耐耐酶、耐酸主要用于耐penicillin Gpenicillin G的的金黄色葡萄球菌感染不良反应较少金黄色葡萄球菌感染不良反应较少 Broad spectrum penicillins n氨苄西林氨苄西林(ampicillin)n阿莫西林阿莫西林(
9、amoxycillin)n匹氨西林匹氨西林(Pivampicillin)Antipseudomonal penicillins (carbenicillin，羧苄青霉素)哌拉西林（piperacillin，氧哌嗪青霉素）Anti-G bacilli penicillins n美西林（美西林（mecillinammecillinam）和替莫西林）和替莫西林（temocillintemocillin），供口服用的有匹美西林），供口服用的有匹美西林（pivmecillinampivmecillinam）本类药对本类药对G-G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对菌无效，对G
10、+G+菌作用弱。菌作用弱。本类药为抑菌药，若与作用于其他PBPs的抗菌药合用可提高疗效。CephalosporinsnCephalosporins are the semisynthetic antibiotics from 7-amino cephalosporanic acid(7ACA)the cephem nucleus of cephalosporins.First-generation Cephalosporinsn对对G G菌包括对菌包括对penicillinpenicillin敏感菌及对敏感菌及对penicillinpenicillin耐耐药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二、三代
11、头孢菌素，药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二、三代头孢菌素，对对G G菌的作用较弱，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效；菌的作用较弱，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效；对青霉素酶稳定，但对对青霉素酶稳定，但对G G菌产生的菌产生的-lactamase-lactamase不不稳定；稳定；某些品种有不同程度的肾毒性。某些品种有不同程度的肾毒性。头孢氨苄（头孢氨苄（cefalexincefalexin，先锋霉素，先锋霉素）头孢羟氨苄（头孢羟氨苄（cefadroxilcefadroxil）Second-generation CephalosporinsSecond-generation Cephalosporins
12、n对对G G菌的作用不如第一代头孢菌素，而对菌的作用不如第一代头孢菌素，而对G G菌菌的抗菌作用明显增强，对奈瑟菌属及厌氧菌均有效，的抗菌作用明显增强，对奈瑟菌属及厌氧菌均有效，但对铜绿假单胞菌无效；但对铜绿假单胞菌无效；对多种对多种-内酰胺酶较内酰胺酶较稳定；稳定；肾毒性比第一代头孢菌素低。肾毒性比第一代头孢菌素低。头孢克洛头孢克洛(cefaclor(cefaclor)Third-generation CephalosporinsThird-generation Cephalosporinsn对对G菌的抗菌作用不如第一、二代，而对菌的抗菌作用不如第一、二代，而对G杆杆菌有强大抗菌作用，明显超
13、过第一、二代，抗菌菌有强大抗菌作用，明显超过第一、二代，抗菌谱亦扩大，对铜绿假单胞菌、厌氧菌、消化球菌谱亦扩大，对铜绿假单胞菌、厌氧菌、消化球菌等有不同程度抗菌作用；对等有不同程度抗菌作用；对G菌产生的菌产生的-内酰胺内酰胺霉高度稳定；霉高度稳定；组织穿透力强，体内分布广，脑组织穿透力强，体内分布广，脑膜有炎症时在脑脊液中能达到有效药物浓度；膜有炎症时在脑脊液中能达到有效药物浓度；对肾脏基本无毒性。对肾脏基本无毒性。头孢噻肟头孢噻肟(cefotaxime(cefotaxime)头孢曲松（头孢曲松（ceftriaxoneceftriaxone）Fourth-generation Cephalos
14、porins n抗菌谱更广，对抗菌谱更广，对G G菌作用优于第三代，对某些第菌作用优于第三代，对某些第三代头孢菌素耐药菌有抗菌活性；三代头孢菌素耐药菌有抗菌活性；对大多数厌氧对大多数厌氧菌有抗菌活性；菌有抗菌活性；对对-内酰胺霉内酰胺霉(包括青霉素酶和包括青霉素酶和头孢菌素酶头孢菌素酶)高度稳定。高度稳定。头孢利定（头孢利定（cefclidincefclidin）头孢匹罗头孢匹罗(cefpirome(cefpirome)。Other-lactams n一、碳青霉烯类一、碳青霉烯类（carbopenems）n二、头霉素类二、头霉素类（cepharmycins）n三、氧头孢烯类三、氧头孢烯类（ox
15、acephalosporins）n四、单环四、单环-内酰胺类内酰胺类（monobactams）-lactamase inhibitors n一、-lactamase inhibitors 克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）-内酰胺酶抑制药及其复方制剂二、-内酰胺类抗生素的复方制剂广谱青霉素与广谱青霉素与-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药：如氨苄西林和舒巴坦，阿莫西林和克拉维酸；抗铜绿假单孢菌广谱青霉素与-内酰胺酶抑制药：如哌拉西林和他巴唑坦、替卡西林和克拉维酸；第三代头孢菌素与-内酰胺酶抑制药：如头孢哌酮与舒巴坦、头孢噻肟与舒巴坦；碳青霉烯类与肾脱氢肽酶抑制药：如亚胺培南与西司他丁；碳青霉烯类与氨基酸衍生物：如帕尼培南与倍他米隆；广谱青霉素与耐酶青霉素：如氨苄西林与氯唑西林。复方制剂 抗菌药 辅助药 给药途径 优立新奥格门汀,安灭菌他唑星替门汀,特美汀舒普深新治菌泰能克倍宁氨唑西林,白萝仙新灭菌氨苄西林 阿莫西林哌拉西林 替卡西林 头孢哌酮 头孢噻肟 亚胺培南帕尼培南 氨苄西林阿莫西林舒巴坦克拉维酸他唑巴坦 克拉维酸舒巴坦 舒巴坦西司他丁 倍他米隆氯唑西林 氟氯西林常用的复方制剂 im,ivpoivim,ivim,ivim,iviv imim,ivpopo,im,iv
