1、（）（）一、癌分子遗传学概述一、癌分子遗传学概述二、肿瘤发生的遗传因素二、肿瘤发生的遗传因素三、肿瘤的染色体异常三、肿瘤的染色体异常四、肿瘤发生的基因控制四、肿瘤发生的基因控制五、癌的多阶段演化五、癌的多阶段演化六、端粒和端粒酶六、端粒和端粒酶一、癌分子遗传学概述一、癌分子遗传学概述、概念、概念 每一个正常细胞中有一种特每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂，殊的排列可以抑制细胞分裂，假定存在一些抑制分裂的染色体，假定存在一些抑制分裂的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长生长，另一方面，假定还存在，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体，促进分裂的染色体
2、，当受到某当受到某种刺激激活时，细胞就发生分种刺激激活时，细胞就发生分裂裂，由此可推断恶性肿瘤细胞，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所促进分裂的染色体的持久优势所致。致。，至今，大量的科学证据表明：至今，大量的科学证据表明：促进细胞生长的染色体癌基因促进细胞生长的染色体癌基因 抑制细胞生长的染色体肿瘤抑抑制细胞生长的染色体肿瘤抑 制基因制基因 自年起人们把癌肿瘤称为体细胞遗传病。自年起人们把癌肿瘤称为体细胞遗传病。它是具有遗传基础的。它是具有遗传基础的。肿瘤遗传基础的证据最初来自于三方面：肿瘤遗传基础的证据最初来自于三方面
3、：第一第一 突变引起癌的发生；突变引起癌的发生；第二第二 肿瘤常常出现特异性染色体异常；肿瘤常常出现特异性染色体异常；第三第三 在罕见的肿瘤特异性综合征中，肿瘤发在罕见的肿瘤特异性综合征中，肿瘤发生、发展的遗传易感性。生、发展的遗传易感性。如何揭示肿瘤发生的遗传机制呢？如何揭示肿瘤发生的遗传机制呢？遗传学家与临床肿瘤学家们从（群遗传学家与临床肿瘤学家们从（群体、细胞、生化、免疫）遗传学和分子体、细胞、生化、免疫）遗传学和分子遗传学不同角度探讨肿瘤与遗传的关系，遗传学不同角度探讨肿瘤与遗传的关系，就逐渐形成了一门新学科就逐渐形成了一门新学科癌分子遗癌分子遗传学。传学。简言之，就是应用遗传学的基本
4、原理、简言之，就是应用遗传学的基本原理、方法研究肿瘤的发生、发展与遗传的关方法研究肿瘤的发生、发展与遗传的关系及规律，揭示肿瘤发生机理。系及规律，揭示肿瘤发生机理。、癌与肿瘤的概念、癌与肿瘤的概念 单细胞生物为了生长，必须对环境的单细胞生物为了生长，必须对环境的变化产生反应，细胞为了营养的来源和变化产生反应，细胞为了营养的来源和生长、分裂，与周围的细胞竞争，直至生长、分裂，与周围的细胞竞争，直至营养供应被耗尽。营养供应被耗尽。进化创造了多细胞生物进化创造了多细胞生物多细胞机多细胞机体，高等生物。体，高等生物。从受精卵开始从受精卵开始 多细胞机体多细胞机体 （繁殖后代）繁殖后代）多细胞共同协作多
5、细胞共同协作 （信号传导机制进化了，细信号传导机制进化了，细 胞生长，胞生长，分化得以协调，分化得以协调，执行生执行生物学功能）物学功能）如果一个细胞或若干细胞发生突变如果一个细胞或若干细胞发生突变 （该细胞竞争（该细胞竞争空间和营养，空间和营养，扰乱了细扰乱了细胞分裂和细胞协作）胞分裂和细胞协作）某些细胞形成克隆某些细胞形成克隆肿瘤（，良肿瘤（，良 性）。性）。就形成癌（，恶性）就形成癌（，恶性）通常在文献中见到：通常在文献中见到：泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。：泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。：恶性肿瘤的总称：恶性肿瘤的总称，癌肿。，癌肿。：源于间叶组织（肌肉、骨、软骨、：源于间叶组织（
6、肌肉、骨、软骨、纤维）的恶性肿瘤，如骨肉瘤、纤维）的恶性肿瘤，如骨肉瘤、纤维肉瘤。纤维肉瘤。：来源于上皮的恶性肿瘤来源于上皮的恶性肿瘤癌。癌。来源于鳞状上皮来源于鳞状上皮鳞癌。鳞癌。来源于腺上皮来源于腺上皮 腺癌。腺癌。例如：例如：胃粘膜上皮恶变胃粘膜上皮恶变胃癌。胃癌。另外：另外：肝癌、皮肤癌、肠癌等。肝癌、皮肤癌、肠癌等。良、恶性肿瘤的基本区别：肿瘤是由连续无休止生长，且分化差的细胞组成的，一般有良、恶性之分。）良性肿瘤的特征（异形性与周围组织差异不显著）;)细胞被周围正常组织所局限，常有一层纤维结缔组织包围；）生长缓慢，呈膨胀性，对周围组织不具侵袭破坏性,不发生远处转移。）恶性肿瘤的特征
7、（异形性与周围组织相差大、显著）细胞呈侵润性生长，周围无结缔组织 包围；）生长速度快，侵袭和 破坏周围正常组 织；向远处转移和播散，)形成 继发性肿瘤。细胞水平看：组织培养中的正常细胞需要外源性生长因子，使得细胞得以增殖。它们具有明显的接触抑制，所以，一旦细胞生长成单形层，增殖停止。与此相反，培养的癌细胞有一些或全部下列的特征：）减少对生长因子的需求。）丧失接触抑制，所以细胞倾向于堆积和形成集落（病灶）具有无限期分裂的能力，既细胞永生化）不依赖锚定生长，具在软琼脂中生长的能力。上述我们提到肿瘤或癌形成的前提是细胞突变：生殖细胞突变：生殖细胞突变遗传给后代，在后代机体中成为肿瘤发生的始祖细胞，累
8、及机体的某一部分。体细胞突变：突变的细胞具有增殖优势，而形成实质性的细胞克隆。总之，突变影响整个组的稳定性，使细胞增殖优总之，突变影响整个组的稳定性，使细胞增殖优势形成肿瘤。势形成肿瘤。、癌发生的环境因素、癌发生的环境因素 所有生物生存于自然界中和环境有着千丝万缕的联系，密不可分，人们所处的环境之中有：过量 物理因素 电离辐射 白血病、皮肤 病等。如：血疑 日本长崎、广岛 前苏联契尔诺贝利核电站核泄漏。多环芳烃化合物（如，苯并芘）化学因素 肺癌 黄曲霉素 肝癌 亚硝胺 各种消化道肿瘤生物因素 某些病毒（、）动物 肿瘤。某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病）然而，尽管人们都接触各种致癌因子，然而
9、，尽管人们都接触各种致癌因子，并不一定都发生肿瘤，这表明，肿瘤的发生并不一定都发生肿瘤，这表明，肿瘤的发生是环境因素和遗传因素共同决定的。是环境因素和遗传因素共同决定的。引用一个哲学观点，引用一个哲学观点，“外因是变化的条外因是变化的条件，内因是变化的根椐，外因通过内因而起件，内因是变化的根椐，外因通过内因而起作用作用”。环境因素只有改变遗传物质环境因素只有改变遗传物质()()的结构或功能的结构或功能才能使正常细胞转变为癌细胞。才能使正常细胞转变为癌细胞。对于不同的个体不同的肿瘤，环境因素与遗对于不同的个体不同的肿瘤，环境因素与遗传因素对其作用的大小各异。传因素对其作用的大小各异。二、肿瘤发生
10、中的遗传因素二、肿瘤发生中的遗传因素 许多事实都说明遗传因素在肿瘤发生中的作用如：、肿瘤的家族聚集现象 癌家族（）是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，肿瘤按常染色体显性方式遗传。典型的癌家族家族：历经余年（），次调查，传代共个支系，名后裔中分析，符合常染色体显性遗传特点：、双亲之一是患者；、同胞中发病，男女发病几率均等；、连续传递；、双亲无病后代则不发病。家族性癌（）是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤。是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤。这类癌的遗传方式虽然还不清楚，但表明有这类癌的遗传方式虽然还不清楚，但表明有家族聚集现象。家族聚集现象。这种家族集聚现象提示，遗传因素在肿
11、瘤发这种家族集聚现象提示，遗传因素在肿瘤发生中的作用。生中的作用。、肿瘤发病率的种族差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差不同种族中某些肿瘤发病率有明显差 。如：。如：鼻咽癌：中国人：马来人：印度鼻咽癌：中国人：马来人：印度 发病率：发病率：:（居住在新加坡）（居住在新加坡）移居到美国的华人比美国人高倍。移居到美国的华人比美国人高倍。黑人易患黑人易患 骨瘤、睾丸癌、皮肤癌。骨瘤、睾丸癌、皮肤癌。日本妇女乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其日本妇女乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其它民族高倍。它民族高倍。提示：不同种族的差异主要是遗传差异，这种提示：不同种族的差异主要是遗传差异，这种差异在肿瘤发生种起作
12、用差异在肿瘤发生种起作用遗传因素的作用。遗传因素的作用。、遗传性肿瘤、遗传性肿瘤 某些肿瘤是按孟德尔方式遗某些肿瘤是按孟德尔方式遗传的，亦即单基因的异常决定的，传的，亦即单基因的异常决定的，它们通常以常染色体显性遗传方式它们通常以常染色体显性遗传方式传递，常为双侧性，多发性，发病传递，常为双侧性，多发性，发病早于早于 散发型，具有不同程度的恶散发型，具有不同程度的恶变倾向。如：变倾向。如：家族性结肠息肉（）家族性结肠息肉（）患者表现为青少年时结肠和直肠患者表现为青少年时结肠和直肠有多发性息肉，继发性恶变，未经治有多发性息肉，继发性恶变，未经治疗的患者死于结肠癌。该病称为遗传疗的患者死于结肠癌。
13、该病称为遗传性癌前病变。性癌前病变。定位于（癌基因突定位于（癌基因突变）。变）。型神经纤维瘤（）型神经纤维瘤（）患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤，皮肤上可见多个浅棕色的维瘤，皮肤上可见多个浅棕色的牛奶咖啡牛奶咖啡斑斑，腋窝有广泛的雀斑，（少数）患者有，腋窝有广泛的雀斑，（少数）患者有恶变倾向性。发生与肿瘤抑制基因密切相关，恶变倾向性。发生与肿瘤抑制基因密切相关，定位于（定位于（突变缺失）突变缺失）。此外，基底细胞痣综合征，恶性黑色素此外，基底细胞痣综合征，恶性黑色素瘤等也属于遗传性肿瘤。瘤等也属于遗传性肿瘤。还有一些肿瘤既有遗传性的也有散发的。如：还有一
14、些肿瘤既有遗传性的也有散发的。如：视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤眼球、视网膜的恶性肿瘤，随血液眼球、视网膜的恶性肿瘤，随血液循环转移，侵入颅内引起死亡。循环转移，侵入颅内引起死亡。遗传型 散发型 显性遗传 生殖 突变 散发（两次 体 突变 体突变）发病年龄早（岁前就诊）发病晚 双侧、多瘤 单侧、单瘤 神经母细胞瘤常见于儿童的恶性常见于儿童的恶性 胚胎瘤，起源胚胎瘤，起源 于神经于神经脊，并发纤维瘤、节瘤、嗜铬细胞瘤等。脊，并发纤维瘤、节瘤、嗜铬细胞瘤等。遗传型遗传型 散散发型发型 散发散发 发病早发病早 发发病晚病晚 是一种婴幼儿肾脏的恶性胚胎瘤。遗传型 散发型 散发 发病早 发病晚 双侧 多为
15、单侧 如何解释同一种肿瘤既有遗传型的又如何解释同一种肿瘤既有遗传型的又 有散发型，有散发型，而且发病年龄不同哪？而且发病年龄不同哪？早在年，早在年，以研究视网膜母细胞瘤的发生为基础，提以研究视网膜母细胞瘤的发生为基础，提出二次打击假说（二次突变学说）。出二次打击假说（二次突变学说）。恶性肿瘤的发生涉及二次以上的突变，在遗传型的恶性肿瘤的发生涉及二次以上的突变，在遗传型的恶性肿瘤中，遗传的是一次生殖细胞的突变，在此恶性肿瘤中，遗传的是一次生殖细胞的突变，在此基础上再发生一次体细胞突变即可完成始动，从正基础上再发生一次体细胞突变即可完成始动，从正常细胞转化为恶性细胞。恶性细胞在一定条件下形常细胞转
16、化为恶性细胞。恶性细胞在一定条件下形成增殖优势，既可建立恶性细胞克隆而形成肿瘤。成增殖优势，既可建立恶性细胞克隆而形成肿瘤。在散发的恶性肿瘤中，二次突变都是体细胞突变，在散发的恶性肿瘤中，二次突变都是体细胞突变，而且同时发生在一个细胞中才能完成始动。这种机而且同时发生在一个细胞中才能完成始动。这种机会很少，需要漫长过程的积累，所以散发型肿瘤多会很少，需要漫长过程的积累，所以散发型肿瘤多为单侧发病，发病年龄晚。为单侧发病，发病年龄晚。、染色体不稳定综合征 染色体是遗传物质（）的载体。某些隐性遗传病患者有全身性染色体容易断裂或对紫外线特别敏感的特点，这表明肿瘤与染色体不稳定性之间有某种联系，这一类
17、疾病称为染色体不稳定综合征。例如：疾病 染色体异常 易患肿瘤 贫血 单体断裂、裂隙、儿童期的骨髓疾 双着丝粒、病表现为全 染色体自发断裂 血细胞减少 增高 转变为白血病 又称先天性全 血细胞减少 综合征 四射体、比 易患肿瘤、患者身材矮小，正常人高倍、或白血病 对日光敏感,各种类型染色体 面部血管扩张性 畸变 红斑 毛细血管扩张性毛细血管扩张性 染色体断裂、染色体断裂、细胞白血病细胞白血病共济失调共济失调 表现小脑表现小脑 易位、易位、修复能力修复能力 淋巴瘤、网淋巴瘤、网性共济失调性共济失调 下降下降 织细胞瘤等织细胞瘤等着色性干皮病着色性干皮病 染色体自发断裂染色体自发断裂 血管瘤、基底血
18、管瘤、基底（）对（）对 修复酶缺乏修复酶缺乏 细胞癌等肿瘤细胞癌等肿瘤敏感、皮疹、色敏感、皮疹、色素沉着素沉着 疾病 染色体异常 易患肿瘤三、肿瘤的染色体异常三、肿瘤的染色体异常 肿瘤细胞遗传学研究表明：几乎所有肿瘤肿瘤细胞遗传学研究表明：几乎所有肿瘤细胞都有染色体异常，因之染色体异常被认为细胞都有染色体异常，因之染色体异常被认为是癌细胞的特征，也说明了肿瘤与遗传的关是癌细胞的特征，也说明了肿瘤与遗传的关系。系。、基本概念、基本概念 克隆演化：研究表明，大多数肿瘤都有染色克隆演化：研究表明，大多数肿瘤都有染色体异常，同一种肿瘤细胞的染色体常发生有许体异常，同一种肿瘤细胞的染色体常发生有许多共同
19、的异常表现，它们都来源于一个共同的多共同的异常表现，它们都来源于一个共同的突变细胞，这可以突变细胞，这可以 用肿瘤发生的单克隆学说用肿瘤发生的单克隆学说来解释来解释。肿瘤单克隆起源证据：体细胞突变和克隆选择模式判定，肿瘤在组成上是单克隆。在女性连锁基因分析提供了首要证据。如:胚胎发育早期，染色体随机失活，女性就细 胞的组成上具有两种不同的染色体的嵌合体。，例如：（葡萄糖磷酸酶）位于染色体上的基因。野生型在一条染色体上（）杂合子个体 突变型在另一条染色上（）根据 活性，应用细胞化学染色方法检测，杂合个体（正常组织）有活性与无活性的嵌合体，肿瘤组织中是单一形式，既阳性阴性。如如:子宫纤维肌瘤（一种
20、常见的子宫纤维肌瘤（一种常见的良性子宫平滑肌瘤）研究表明，良性子宫平滑肌瘤）研究表明，在杂合子女性中，每一个子宫纤在杂合子女性中，每一个子宫纤维肌瘤仅表达型或型的，从不同维肌瘤仅表达型或型的，从不同时表达两种，提示每个肿瘤可能时表达两种，提示每个肿瘤可能起源于单个细胞。起源于单个细胞。但是，癌细胞群体受内外环境的影响但是，癌细胞群体受内外环境的影响而处于不断的变异之中，这就决定了各癌而处于不断的变异之中，这就决定了各癌细胞核型的多样性。其结果，同一肿瘤各细胞核型的多样性。其结果，同一肿瘤各个细胞的核型常常不完全相同，不仅如此，个细胞的核型常常不完全相同，不仅如此，不同核型的细胞生存、繁殖能力不
21、同，有不同核型的细胞生存、繁殖能力不同，有的在选择过程中逐渐被淘汰，有的则形成的在选择过程中逐渐被淘汰，有的则形成增殖优势，因此，细胞群体处于选择之中。增殖优势，因此，细胞群体处于选择之中。这种类似物种进化的过程，称为克隆演化这种类似物种进化的过程，称为克隆演化（）。）。、干系（）和众数（）在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的克隆，就构成干系。克隆，就构成干系。干系的染色体数目称众数。干系的染色体数目称众数。干系以外有时还存在一些非主导地位的克干系以外有时还存在一些非主导地位的克隆，称为旁系（隆，称为旁系（）条件改变条件改变 干系干系 旁系旁系、肿瘤染色体数
22、目异常、肿瘤染色体数目异常 （）肿瘤细胞染色体大多数为非整倍体，例如：亚二倍体，超二倍体亚三倍体，超三倍体高异倍体亚四倍体，超四倍体 在培养的肿瘤细胞、实体瘤、癌性腹水中常见。、染色体数目异常产生的机制、染色体数目异常产生的机制 基因突变基因突变 基因扩增基因扩增 基因过表达基因过表达 中心体异常中心体异常 纺锤体异常纺锤体异常 染色染色体分离异常体分离异常 细胞分裂异常细胞分裂异常 基因组不基因组不稳定稳定 肿瘤发生。肿瘤发生。、肿瘤染色体结构异常（、肿瘤染色体结构异常（）结构异常是由于染色体断裂重接，形成特殊结构的染色体，称为标记染（）：非特异：只见于某种肿瘤的少数肿瘤细胞 中，对该肿瘤不
23、具有代表性 特 异：经常见于某种肿瘤的大多数或全部 细胞，对该肿瘤具有代表性，并以 其为特征。特异性标记染色体的存在，支持了肿瘤起源一个突变细胞的设想。人类系统：人类系统：现已阐明，人类基因编码的错配修复蛋白可相互作用，形成一种多聚复合物，参与细胞错配修复反应。修复：修复复制过程中出现的碱 作用 基错配。消除：消除由于简单重复序列之间的 遗传重组出现的不配对基碱序列。目的目的从而有效地防止复制差错的产生。从而有效地防止复制差错的产生。人体细胞中人体细胞中 错配修复反应过程依赖于几错配修复反应过程依赖于几种人类基因产物，因此，其中任何一种基种人类基因产物，因此，其中任何一种基因发生突变导致其产物
24、的功能丧失，将造因发生突变导致其产物的功能丧失，将造成错配，修复功能的异常、缺陷、或丧失。成错配，修复功能的异常、缺陷、或丧失。人类基因定位：人类基因定位：产物?人类系统与肿瘤人类系统与肿瘤 错配修复基因的完整性对确保复制的精确性极为重要。错配修复基因的完整性对确保复制的精确性极为重要。系统系统 突变突变 系统缺陷系统缺陷 修复功能下降修复功能下降 肿瘤易感性增强肿瘤易感性增强微卫星不稳定（微卫星不稳定（）微卫星不稳定（微卫星不稳定（）是指组织和组织相比，其等位结构发生简单重复序是指组织和组织相比，其等位结构发生简单重复序列的改变，这种改变表现在肿瘤组织与其对应的正常组织列的改变，这种改变表现
25、在肿瘤组织与其对应的正常组织产物经电泳后，电泳带出现增加或减少、位置及带的密度产物经电泳后，电泳带出现增加或减少、位置及带的密度变化。变化。基因的作用方式类似于肿瘤抑制基因.基因功能丧失需要两次突变事件。例如：在家族性遗传性非息肉型结肠癌（）形成过程。第一次突变（生殖）突变，个体对结肠癌易患倾向 第二次突变（体）另一等位基因突变 纯合子，功能丧失 原癌基因、抑癌基因突变快速积累 细胞增殖失调 例家系中研究表明，复制差（）阳性率高达说明 发生突变。.肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制因肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制因某些肿瘤发展到一定阶段可发生转移，恶性肿瘤的转移是一个复杂的过程，包括癌细胞由原发性脱落，进
26、入细胞外基质和血管或淋巴管，并在远处适宜的组织中生长。近年来研究发现，存在着促进肿瘤转移的转移基因（）和转移抑制基因（）肿瘤转移基因）肿瘤转移基因 年从转移性小鼠乳腺癌细胞中分离出一种与转移年从转移性小鼠乳腺癌细胞中分离出一种与转移相关的基因相关的基因(又称为又称为、)。编码编码 结合蛋白促进运动，影响细胞与细胞外基结合蛋白促进运动，影响细胞与细胞外基质粘附，改变蛋白水解活性促进转移。质粘附，改变蛋白水解活性促进转移。表达与人乳腺癌、结肠直肠癌的侵袭转移能力表达与人乳腺癌、结肠直肠癌的侵袭转移能力呈正相关。呈正相关。）肿瘤转移抑制基因）肿瘤转移抑制基因又在人和小鼠中发现基因的表达与乳腺癌等又在
27、人和小鼠中发现基因的表达与乳腺癌等肿瘤的转移密切相关。表达降低与人类的某肿瘤的转移密切相关。表达降低与人类的某些肿瘤转移力增强有关。些肿瘤转移力增强有关。，编码蛋白。，编码蛋白。五、癌的多阶段演化（五、癌的多阶段演化（）肿瘤的发生肿瘤的发生涉及多阶涉及多阶段、多基因段、多基因参与的复杂参与的复杂过程，以结过程，以结肠直肠癌为肠直肠癌为例说明其过例说明其过程：程：癌的多阶段演化癌的多阶段演化 低甲基化正常结肠细胞 生长增强 早期腺瘤 基因激活 中期腺瘤 晚期腺瘤 癌 转移 其它 上述过程表明，正常细胞经过多次遗传损伤事件，涉及癌基因激活、抑癌基因失活多个的变化，经过相应的多阶段演化 而形成恶性表
28、型的过程。在癌的演化中，不存在一个不变的突变序列，而可在癌的演化中，不存在一个不变的突变序列，而可能是每个连续的阶段都有一生长优势上的序列。能是每个连续的阶段都有一生长优势上的序列。、一个拷贝丢失一个拷贝丢失产生腺瘤样息肉，的丢失或突变产生腺瘤样息肉，的丢失或突变其早期事件。其早期事件。、约的中、晚期腺瘤，早期腺瘤有的突变、约的中、晚期腺瘤，早期腺瘤有的突变与早、与早、中期腺瘤演进有关。中期腺瘤演进有关。、约晚期腺瘤与癌有杂合丢失（这在早期、中期腺、约晚期腺瘤与癌有杂合丢失（这在早期、中期腺瘤是不常见的）。即（瘤是不常见的）。即（）的丢失突变有关。）的丢失突变有关。、直肠癌有高频率的的突变，同
29、时由于、直肠癌有高频率的的突变，同时由于“增变基因增变基因”的作用。通过其一般突变率使其每一转化成为可能，的作用。通过其一般突变率使其每一转化成为可能，而不与此每个特殊阶段直接相。而不与此每个特殊阶段直接相。六、端粒和端粒酶六、端粒和端粒酶端粒（）：是真核细胞染色体末端的一种特端粒（）：是真核细胞染色体末端的一种特殊结构，由端粒和蛋白质组成。其端粒是富殊结构，由端粒和蛋白质组成。其端粒是富含的高度含的高度 保守的重复核苷酸序列。对染色体保守的重复核苷酸序列。对染色体具有保护作用。具有保护作用。不同物种的端粒不同物种的端粒 序列并不一致，人和其它哺序列并不一致，人和其它哺乳动物的端粒序列由乳动物
30、的端粒序列由方向的（）反方向的（）反复串联组成。在人类大约有，是非结构基复串联组成。在人类大约有，是非结构基因，不编码蛋白质。因，不编码蛋白质。端粒的端粒的末端较末端较末端伸出末端伸出 的一段弯曲呈的一段弯曲呈帽状结构，保护染色体，防止断裂、重组或帽状结构，保护染色体，防止断裂、重组或降解，促进染色体与核膜粘着，以及减数分降解，促进染色体与核膜粘着，以及减数分裂时同源染色体配对。裂时同源染色体配对。端粒被认为是细胞有丝分裂的端粒被认为是细胞有丝分裂的“生物钟生物钟”，随着细胞分裂的不断进行，端粒逐渐缩短。随着细胞分裂的不断进行，端粒逐渐缩短。当其长度减小到一定临界值时，细胞趋向衰当其长度减小到
31、一定临界值时，细胞趋向衰老、死亡。老、死亡。端粒端粒 逐渐变短的主要原因：逐渐变短的主要原因：、细胞分裂过程中线形染色体的末端端粒不能完全被指导多聚酶所复制；、末端的特异性和非特异性降解；、细胞异源端粒之间的不均匀重组。影响端粒长度的因素很多，其中主要有：影响端粒长度的因素很多，其中主要有：端粒结合蛋白端粒结合蛋白端粒帽蛋白端粒帽蛋白端粒酶及端粒酶及复制酶等复制酶等其中端粒酶是最主要因素。其中端粒酶是最主要因素。端粒酶（）：端粒酶（）：是一种逆转录酶，能延长端粒末端，由蛋白质和是一种逆转录酶，能延长端粒末端，由蛋白质和 组成，可以其为模板指导合成，向端粒末端添加（）组成，可以其为模板指导合成，
32、向端粒末端添加（）序列，使端粒延长，延长细胞的寿命甚至使其永生化。序列，使端粒延长，延长细胞的寿命甚至使其永生化。端粒合成机制端粒合成机制细胞进入期，端粒酶活性逐渐增高，而在期细胞进入期，端粒酶活性逐渐增高，而在期活性最高，在期期端粒酶活性逐渐消失。活性最高，在期期端粒酶活性逐渐消失。利用（利用（）技术检测正常动物、植物细胞时）技术检测正常动物、植物细胞时发现，除个别增生活跃的组织有微弱的端粒发现，除个别增生活跃的组织有微弱的端粒酶活性外，其他组织都没有端粒酶活性，但酶活性外，其他组织都没有端粒酶活性，但在肿瘤细胞、永生型细胞及干细胞（如造血在肿瘤细胞、永生型细胞及干细胞（如造血干细胞）中，端
33、粒酶可被激活，活性增强。干细胞）中，端粒酶可被激活，活性增强。端粒酶与肿瘤端粒酶与肿瘤 在恶性肿瘤中，端粒酶活性明显增高，在恶性肿瘤中，端粒酶活性明显增高，以延长端粒，弥补因细胞分裂而造成的以延长端粒，弥补因细胞分裂而造成的端粒缩短，从而使细胞无限增殖恶化，端粒缩短，从而使细胞无限增殖恶化，甚至使癌细胞永生化。甚至使癌细胞永生化。报道（，报道（，.），在恶性肿瘤中端粒酶活性增），在恶性肿瘤中端粒酶活性增强。强。，报道，妇科肿瘤中端粒酶活性增强的。，报道，妇科肿瘤中端粒酶活性增强的占。占。上述情况表明，绝大多数肿瘤细胞中都呈端上述情况表明，绝大多数肿瘤细胞中都呈端粒酶阳性，而在正常组织中却无表达
34、。揭示，粒酶阳性，而在正常组织中却无表达。揭示，端粒酶可能是一个广泛的肿瘤标致，可用于端粒酶可能是一个广泛的肿瘤标致，可用于肿瘤的诊断。肿瘤的诊断。（，），通过检测胰腺肿瘤得出：胰腺（，），通过检测胰腺肿瘤得出：胰腺癌中端粒酶活性增强，而在良性胰腺瘤中为。癌中端粒酶活性增强，而在良性胰腺瘤中为。哪么能否应用抑制端粒酶的手段来治疗肿瘤呢？哪么能否应用抑制端粒酶的手段来治疗肿瘤呢？这这个问题正是目前人们关注的问题，也是研究的热点。个问题正是目前人们关注的问题，也是研究的热点。研究者们建议利用端粒酶抑制剂进行肿瘤治疗。研究者们建议利用端粒酶抑制剂进行肿瘤治疗。（脱氮脱氧腺苷酸）和（脱氮脱氧腺苷酸）和
35、 （脱氮脱氧鸟苷酸）是潜（脱氮脱氧鸟苷酸）是潜在的端粒酶抑制剂，二者都可通过端粒酶的催化作在的端粒酶抑制剂，二者都可通过端粒酶的催化作用惨入到端粒中，由于它们的掺入使端粒过早地缩用惨入到端粒中，由于它们的掺入使端粒过早地缩短，开僻了肿瘤治疗的新途径。短，开僻了肿瘤治疗的新途径。制备一种锤头核酸酶，作用于人类端粒酶的 成分，对已合成的端粒酶成分具有特异分解作用，对端粒酶有明显的抑制作用。应用反义核酸治疗方法，人工合成反义 抑制端粒酶的作用。核酶核酶 癌基因激活综上所述 癌变 抑癌基因失活（）转座（）到活性染色质区而激活（）转座（）到活性染色质区而激活如：如：（；）（；）（；）（；），患者。，患者
36、。号染色体上的基因易位至号染色体长臂上基号染色体上的基因易位至号染色体长臂上基因旁，在细胞该区是活性转录区，导致基因因旁，在细胞该区是活性转录区，导致基因过度表达。过度表达。（）启动子插入（）启动子插入一个细胞原癌基因附近一旦被插入一个强有力的启动子即被激活。鸟类白细胞增生病毒 （）例如：日龄鸡 产生细胞淋巴瘤 没有癌基因只有一个强有力的启动子，当前病毒（）一旦整合到细胞的癌基因旁，即可诱导细胞癌基因的表达。年等证明：年等证明：整合整合 旁旁 表达高于正常细表达高于正常细胞胞 倍倍年研究证明：年研究证明：转化转化 克隆鼠细胞的基因克隆鼠细胞的基因 细胞不转化细胞不转化 转化转化 基因基因 细胞
37、转化细胞转化 （病毒长末端重复序列）（病毒长末端重复序列）癌基因癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤抑制基因（）存在于正常细胞中能够抑制细胞恶性转化，对细胞的增殖起负性调节作用的基因，其失活使正常细胞增殖失控，进而转化形成肿瘤细胞。其作用恰好与癌基因相反，失活的（突变、丧失功能）常发现于人类肿瘤样本中。这些基因编码抑制细胞增殖的蛋白,形成肿瘤细胞。：在正常情况下对细胞的繁殖具有负调节作：在正常情况下对细胞的繁殖具有负调节作用，抑制癌基因。用，抑制癌基因。于年指出，在癌的发生过程中，需要基因改于年指出，在癌的发生过程中，需要基因改变，即癌基因的激活和抑癌基因的失活或丢变，即癌基因的激活和抑癌基因的失活或丢
38、失，二者在细胞繁殖的调控中起着正负信号失，二者在细胞繁殖的调控中起着正负信号的调节作用。的调节作用。现有抑癌基因多种。现有抑癌基因多种。抑癌基因的发现和深入研究乃是癌分子遗传抑癌基因的发现和深入研究乃是癌分子遗传学的一重大突破，很大程度上回答了癌发生学的一重大突破，很大程度上回答了癌发生这个长期难以解答的问题。这个长期难以解答的问题。）的发现及其研究途径（存在的证）的发现及其研究途径（存在的证据）据）肿瘤的发生不仅仅涉及显性癌基因激活，而且还涉及其它隐性基因的功能丧失，这其它基因就是抑癌基因。细胞融合实验细胞融合实验（年）和等年前实验（年）和等年前实验 鼠正常细胞鼠正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞 丧
39、失成瘤性丧失成瘤性 鼠鼠 杂种细胞（表型正常）杂种细胞（表型正常）继续培养继续培养 形成肿瘤形成肿瘤 鼠鼠 出现逆分化（肿瘤表出现逆分化（肿瘤表型）型）肿瘤的抑制与正常染色体存在着相关性，正肿瘤的抑制与正常染色体存在着相关性，正常染色体上有抑制肿瘤效应的遗传物质常染色体上有抑制肿瘤效应的遗传物质。逆向发生肿瘤现象可能是杂种细胞中携带抑逆向发生肿瘤现象可能是杂种细胞中携带抑癌基因丢失。癌基因丢失。和微细胞转移实验和微细胞转移实验 微细胞（含单个染色体）转移 肿瘤细胞 肿瘤生长抑制。证明抑制基因存在于单个染色体上，并将 在染色体上定位。肿瘤细胞 转移染色体 肿瘤生长抑制 视网膜母瘤 神经母细胞瘤
40、家族性癌的研究家族性癌的研究。视网膜母细胞瘤。视网膜母细胞瘤 是最早发现的是最早发现的，证据来自于对视网膜母细胞瘤，证据来自于对视网膜母细胞瘤的研究。的研究。遗传型遗传型 散发型散发型、瘤瘤在瘤患者中发现，在瘤患者中发现，定位于定位于 区域，认为为区域，认为为 。个外显子，传录本个外显子，传录本 ，编码的蛋白质。，编码的蛋白质。、家族性腺瘤样息肉家族性腺瘤样息肉（家族性腺瘤样息肉（）定位于，即定位于，即 基因，转录本基因，转录本,编码的蛋白编码的蛋白 质，质，其突变引起家族性腺瘤样息肉其突变引起家族性腺瘤样息肉 癌基因被认为是。癌基因被认为是。杂合性丢失杂合性丢失杂合性丢失（杂合性丢失（,）应
41、用于检测、鉴定应用于检测、鉴定 。：杂合时某一等位基因片段丢失。：杂合时某一等位基因片段丢失。：杂合时某一等位基因片段丢失：杂合时某一等位基因片段丢失视网膜母细胞瘤的遗传分析视网膜母细胞瘤的遗传分析 选择遗传标记跨基因（），遗传标记与侯选 相邻，遗传标记的缺失就意味着丢失，在肿瘤细胞中 提示 的存在，在染色体某一区域频率高，可能为 的侯选位点。的方法坚定了，位于、；位于 等。（）的功能 细胞粘附分子，、周期调控，、参与细胞周期复杂调控，即作为一种负性调节因子（）。其中基因和基因在细胞周期调控进展中起重要作用，它们的产物在肿瘤细胞中经常同时失活。产物的功能产物的功能 转录 翻译 (核蛋白)调控
42、细胞增殖 广泛表达，编码核蛋白。对控制细胞增殖起重要作用。失 控复制终止过度增殖直至修复癌变 磷酸化正常情况 激活 失活 去磷酸化 、磷酸化是由一套、激酶、控制，即控制细胞周期中重要的检 控点（）。、癌基因与结合并抑制，而有利细胞周期进展。、某些病毒癌基因蛋白、抗原，人乳头了瘤病毒蛋白相结合，使降解，或直接使基因突变功能丧失。与细胞凋亡与细胞凋亡 在在 控制下细胞程序化死亡。控制下细胞程序化死亡。、停止细胞复制损伤的。、参于细胞周期阶段的（细胞缺少或含有其突变时，就不能停止于期），而损伤的复制可导致遗传的变化。、与细胞死亡有关，调节细胞凋亡。这是高水平的细胞结构自然选择的防御。癌的发生就是这一
43、控制功能的丧失。证明缺乏的细胞不能进行凋亡。现已发现有多种，近年发现的有、（）等。、增变基因、增变基因增变基因：在确保遗传信息的完整性上起一定作增变基因：在确保遗传信息的完整性上起一定作用，其突变导致复制和修复障碍。用，其突变导致复制和修复障碍。长期以来，肿瘤表现遗传不稳定性：长期以来，肿瘤表现遗传不稳定性：结构异常结构异常都和增变基因突变相关。都和增变基因突变相关。数目异常数目异常核型异常核型异常增变基因增变基因 年在和中发现有现象。并将此基因称为年在和中发现有现象。并将此基因称为 。这。这些基因编码一种错误改正系统些基因编码一种错误改正系统检查错配的检查错配的碱基对。碱基对。增变基因突变会
44、导致增变基因突变会导致倍突变率的增加。故倍突变率的增加。故现在又称为错配修复基因。现在又称为错配修复基因。等克隆了人的这一同源基因，等克隆了人的这一同源基因，,并定位于，并并定位于，并迅速鉴定了另三个这样基因。迅速鉴定了另三个这样基因。结肠癌的结肠癌的 。人 染色体的位置 与一样，这类基因突变是隐性的，亦需要两次打击机制。错配修复 基因（，）错配修复系统（首先是在原核生物中发现)系统 也称 途径。该系统的修复机制主要依赖于 、，基因所编码的蛋白、酶分子来完成。其蛋白的作用是识别错配的碱基位点并与 之结合。而后 和基因产物依次与形成复合物 进行协同作用。另外，该系统还需要其它酶和因子参与另外，该系统还需要其它酶和因子参与 DNADNA聚合酶聚合酶IIIIII；如：如：DNADNA连接酶；连接酶；单链结合蛋白；单链结合蛋白；外切酶等，从而共同完成修复反应。外切酶等，从而共同完成修复反应。
