1、G G+菌感染的药物选择策略菌感染的药物选择策略1、Vincent JL et al.JAMA.2009;302(21):2323-2329 2、汪复等。中国感染与化学杂志。2010;10(5):325-334。2010年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的47850株细菌，了解临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2009判断结果。共分离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占71.6%。检出率(%)北京医院甘肃省人民医院安徽医科大学附属第一医院北京协和医院上海儿童医院上海华山医院昆明医科大学附属第一医院武汉同济医
2、院上海瑞金医院重庆医科大学附属第一医院浙江医科大学附属第一医院新疆医科大学附属第一医院广州医科大学附属第一医院复旦大学附属儿童医院 G+球菌已成为ICU患者感染主要致病菌，其检出率高达46.8%1G+球菌46.8%一项对75个国家1265个ICU机构的14414例ICU患者进行的研究，结果显示：G+球菌已成为ICU患者感染主要致病菌，其检出率高达46.8%MRSA 感染死亡率明显高于感染死亡率明显高于 MSSA ICU 呼吸内科呼吸内科 神经内科神经内科 血液内科血液内科 肾内科肾内科ICUICU获得性感染的好发部位获得性感染的好发部位一项来自于一项来自于EPICEPIC研究项目，对研究项目，
3、对1717个国家个国家1417ICU1417ICU中心的中心的1003810038例患者例患者感染调查研究结果，感染调查研究结果，44.5%44.5%患者感染，患者感染，20.6%20.6%为为ICUICU获得性感染获得性感染 Vincent JL,et al.JAMA.1995;274:639-44 Vincent JL,et al.JAMA.1995;274:639-44药物在组织中的穿透性显得尤为重要药物在组织中的穿透性显得尤为重要脏器受累，药物在全身各脏器受累，药物在全身各组织的穿透力组织的穿透力原发疾病、药物相互作用原发疾病、药物相互作用脏器受累，药物在肺组织的脏器受累，药物在肺组织
4、的穿透力穿透力需要使用利奈唑胺需要使用利奈唑胺、糖肽类等药物、糖肽类等药物经验性抗感染治疗经验性抗感染治疗ICUICU患者的特点患者的特点感染率高感染率高G G+菌耐药率高菌耐药率高肝肾功能异常肝肾功能异常呼吸存在问题呼吸存在问题循环存在问题循环存在问题呼吸存在问题呼吸存在问题循环存在问题循环存在问题KDIGO AKI 指南指南重症病人主要器官功能损伤的发生率Murugan R,Kellum JA.Nat Rev Nephrol.2011导致非特异性导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素的损伤因素和易感因素1*CPB:心肺分流术HA-MRSA对常见抗菌药物的平均对常见抗菌药物的平均MIC值值
5、Nichol KA et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2011;69:320325.1.Graziani 1988;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 2000;9.Stahl 1987;10.Wise 1986;11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.SmPC;14.Gee 2001;15.Gendjar 2001.Cruciani M
6、 et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.Cruciani M et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.肺组织浓度肺组织浓度血清浓度血清浓度仅为仅为0.360.36万古霉素在肺组织中的穿透性万古霉素在肺组织中的穿透性01020304050607080901000.1250.150.250.380.50.7511.5234疗程超过疗程超过1414天天2222治疗医院获得性治疗医院获得性MRSAMRSA感染感染2121按照指南建议使用万古霉
7、素需要面对的问题按照指南建议使用万古霉素需要面对的问题大剂量、长疗程使用万古霉素可明显增加肾毒副反应大剂量、长疗程使用万古霉素可明显增加肾毒副反应万古霉素万古霉素万古霉素的肾脏毒性万古霉素的肾脏毒性不到不到3小时，血药浓度低于小时，血药浓度低于10mg/L替考拉宁替考拉宁替考拉宁在组织中的穿透性替考拉宁在组织中的穿透性他格适说明书替考拉宁的肝肾安全性替考拉宁的肝肾安全性1.A.Gupta1 et al.Neth JMed.2011 Sep;69(9):379-83.2.Dieterich C et al.Toxicol Sci.2009 Jan;107(1):258-69.3.Epub 200
8、8 Oct 16.4.Le Moyec L et al.Crit Care Med.2002，Jun;30(6):1242-5.最新版希氏内科学最新版希氏内科学(24版版),认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关66，Lee Goldman,ANDREW I SCHAFER,CECIL MEDICINE 24th.万古霉素治疗时间是诱发万古霉素治疗时间是诱发肾毒性的重要因素肾毒性的重要因素另有研究发现：当万古另有研究发现：当万古霉素达到高谷浓度（霉素达到高谷浓度（15-20mg/l）时，随着万古）时，随着万古霉素治疗时间的延长，霉素治疗时间的延长，肾毒性的
9、风险递增：肾毒性的风险递增：7天，肾毒性发生率天，肾毒性发生率6%；8-14天，肾毒性发生率：天，肾毒性发生率：21%；14天，肾毒性发天，肾毒性发生率生率30%有研究显示：超过有研究显示：超过10天天的治疗，肾毒性发生率的治疗，肾毒性发生率由由12%增加至增加至22%其它情况其它情况万古霉素诱发肾毒性的危万古霉素诱发肾毒性的危险因素包括：险因素包括：万古霉素大剂量使用万古霉素大剂量使用 高谷浓度水平高谷浓度水平 入住入住ICUICU 高高APACHE(APACHE(急性急性 生理学和慢性健康生理学和慢性健康)评分评分 应用应用血管加压药血管加压药 肥胖肥胖ICU多种危险因素伴随情多种危险因素
10、伴随情况下况下万古霉素毒性增加与其用万古霉素毒性增加与其用药剂量有关药剂量有关：来自各种研究的回顾性数据来自各种研究的回顾性数据显示：共显示：共307例患者被评估，例患者被评估，在没有其它肾毒性危险因素在没有其它肾毒性危险因素情况下，应用大剂量万古霉情况下，应用大剂量万古霉素的患者，肾毒性发生率为素的患者，肾毒性发生率为6.6%，应用标准剂量万古霉应用标准剂量万古霉素的患者肾毒性发生率为素的患者肾毒性发生率为 2%没有其它肾毒性危险因没有其它肾毒性危险因素的情况下素的情况下 现有研究提示现有研究提示,万古霉素肾毒性风险增加的因素如下：万古霉素肾毒性风险增加的因素如下：A.Gupta1 et a
11、l.Neth JMed.2011 Sep;69(9):379-83.总病例数总病例数N=33例例AKI发生率：发生率：45.5%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%替考拉宁10.83%5.73%0.64%RiskInjuryFaliure总病例数总病例数N=157例例AKI发生率：发生率：17.2%一项由台北医学院WAN-CHEN SHEN,等人进行的研究，目的是根据RIFLE标准评估万古霉素和替考拉宁的肾毒性研究纳入2003-2008年MRSA菌血症患者，33例接受万古霉素，157例接受替考拉宁治疗结果如图。AKI发生率发生率%AKI发生率发生率%利奈唑
12、胺可有效治疗各部位感染临床有效率临床有效率(%)(%)32/3712/1515/227/1015/1611/1413/169/1413/148/1310/14研究结果显示：利奈唑胺治疗各部位感染的临床有效率均优于替考拉宁研究结果显示：利奈唑胺治疗各部位感染的临床有效率均优于替考拉宁C.Tascini.et al.Journal of Chemotherapy.2009;21:311-316.利奈唑胺抑制蛋白质合成，与利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S50S亚基的亚基的23S23S位点结合而阻止位点结合而阻止70S70S核糖体复合核糖体复合物的形成，从而阻断蛋白质合成的起始阶段。其独特的结合位置为
13、蛋白质合物的形成，从而阻断蛋白质合成的起始阶段。其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段。成的核糖体装配阶段。利奈唑胺与其它药物有无交叉耐药性？利奈唑胺与其它药物有无交叉耐药性？利奈唑胺与其它药物没有交叉耐药性利奈唑胺与其它药物没有交叉耐药性利奈唑胺的肝肾安全性利奈唑胺的肝肾安全性分组情况为：1组：健康志愿者，无肾功能损害（CLCR80ml/min).组2：中度肾损害的非透析患者（CLCR40-80ml/min），组3：重度肾损害的非透析患者（CLCR10-39ml/min），4组：维持血液透析的终末期肾病结果显示：Cmax,T max,AUC 0-,Vd和CL TOTAL 在肾功能减退患
14、者中没有变化；CLR（肾排泄途径）减少，但 CLNR(非肾排泄途径）增加,因此,建议肾功不全患者无需调整剂量本研究24位成年人分为4组，均给予单一剂量利奈唑胺600mg,研究其PK参数的变化情况.Alasdair P.MacGowan.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17ii25.抗菌药相关肾损伤发生率抗菌药相关肾损伤发生率一项多中心、回顾性对照性队列研究，目的是评估利奈唑胺和万古霉素对ICU肾衰患者肾功能的影响。研究对入住ICU的确诊或疑似多重耐药G+球菌感染的肾衰患者，分别接受利奈唑胺（79例）和万古霉素（6
15、8例）治疗，其对ICU肾衰患者肾功能影响的评估结果如图Rodriguez Colomo O,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2011 May;30(5):635-43.不良事件不良事件利奈唑胺利奈唑胺(n=597)n(%)万古霉素（万古霉素（n=587)n(%)贫血30（5.2）42（7.2）肾衰竭肾衰竭/肾损害肾损害/氮质血症氮质血症22（3.7）43（7.3）心脏骤停11（1.8）13（2.2）血小板减少症8（1.3）13（2.2）胰腺炎5（0.8）1（0.2）多发性神经病-1（0.2）全血细胞减少/中性粒细胞减少4（0.6）2（0.4）感觉异常
16、-1（0.2）Wunderink RG et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-29.重症感染（重症感染（SIRSSIRS伴伴1 1个器官功能受损）个器官功能受损）;高高 MRSA MRSA 发生率且糖肽类疗效不佳的发生率且糖肽类疗效不佳的 ICU ICU 内感染内感染;危重患者伴细胞外体液分布改变或抗菌药物排泄增加（如危重患者伴细胞外体液分布改变或抗菌药物排泄增加（如高动力综合征）者高动力综合征）者;潜在或已有肾功能损害，或血流动力学改变（如休克）等潜在或已有肾功能损害，或血流动力学改变（如休克）等 可能影响肾功能的病理状态可能影响肾功能的病理状态;需要或预
17、计需要联合肾毒药物者如两性霉素需要或预计需要联合肾毒药物者如两性霉素B B等；等；MRSAMRSA对万古霉素对万古霉素 MIC1 mg/L;MIC1 mg/L;HA-MRSA HA-MRSA肺炎肺炎,特别是特别是VAP;VAP;重症重症CA-MRSACA-MRSA患者。患者。利奈唑胺主要用于以下几种情况利奈唑胺主要用于以下几种情况MRSA:经验性治疗具有特殊地位经验性治疗具有特殊地位MRSA早期诊断和治疗明显改变预后早期诊断和治疗明显改变预后等待病原学诊断，延误经验性治疗等待病原学诊断，延误经验性治疗升阶梯治疗并不能改善预后升阶梯治疗并不能改善预后需要改变的抗感染策略需要改变的抗感染策略具有高危因素的重症患者具有高危因素的重症患者经验性治疗应覆盖经验性治疗应覆盖MRSA积极寻求病原学证据，靶向治疗积极寻求病原学证据，靶向治疗Rubinstein E et al.Clinical Infectious Diseases 2008;46:S37885 利奈唑胺利奈唑胺ICU患者患者G+菌感染的抗生素选择菌感染的抗生素选择
