1、心肌标志物第一个问题第一个问题急性心肌梗死？还是心绞痛？还是肺栓塞？心电图？心肌酶？肌钙蛋白？D-二聚体？第二个问题第二个问题心衰？COPD?支气管哮喘？胸片？肺功能？心电图？心肌酶？血气分析？BNP？心内科常见病心内科常见病心衰 占16.3%-17.9%，15%-20%为首诊心衰心绞痛心肌梗死心肌炎心肌病怎样诊断？标志物：标志物：表明某种特征的物品表明某种特征的物品 怎样选择心肌标志物怎样选择心肌标志物肌红蛋白肌钙蛋白CK-MB心肌酶BNPCRP.?2010急性心肌梗死指南：肌钙蛋白是发现心肌坏死最特异和敏感的首选标志物 CK-MB判断心肌坏死的临床特异性较高。2010急性心衰指南：BNP和
2、N-proBNP是公认的诊断心衰客观指标我们常用心肌标志物我们常用心肌标志物心梗三项心肌酶谱BNPCRP.心心 肌肌 钙钙 蛋蛋 白白 Cardiac Troponin 肌钙蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白T肌钙蛋白I肌钙蛋白肌钙蛋白“金标准金标准”的更替的更替 CK-MBCK-MB曾一度被认为是诊断曾一度被认为是诊断AMIAMI的的“金标准金标准”已广泛应用多年已广泛应用多年 （1979 WHO）随着对心肌肌钙蛋白随着对心肌肌钙蛋白(cTn(cTn)深入研究深入研究 无论是对心肌的特异性还是诊断敏感性无论是对心肌的特异性还是诊断敏感性 cTncTn被认为是目前最好的确定标志物被认为是目前最好的确定标志物
3、 正逐步取代正逐步取代CK-MBCK-MB成为成为AMIAMI的诊断的诊断 金标准金标准 肌钙蛋白的生化特点肌钙蛋白的生化特点 心肌肌钙蛋白细胞内结构心肌肌钙蛋白细胞内结构 心肌肌钙蛋白的组织含量心肌肌钙蛋白的组织含量 心肌肌钙蛋白释放形式心肌肌钙蛋白释放形式 外周血中存在形式外周血中存在形式 肌钙蛋白的生化特点肌钙蛋白的生化特点 心肌肌钙蛋白细胞内结构心肌肌钙蛋白细胞内结构 cTncTn由三种亚基组成由三种亚基组成 参与调节肌肉收参与调节肌肉收缩活动缩活动 肌钙蛋白肌钙蛋白I I 肌原纤维肌原纤维ATPATP酶的抑制性亚基酶的抑制性亚基 分子量分子量 22.5kDa22.5kDa肌钙蛋白肌钙
4、蛋白T T 原球蛋白结合亚基原球蛋白结合亚基 分子量分子量 34kDa34kDa肌钙蛋白肌钙蛋白C Ca2+C Ca2+结合亚基结合亚基 主要调节钙离子依赖型的肌肉收主要调节钙离子依赖型的肌肉收缩缩 分子量分子量 18kDa18kDacTn 结构结构cTn 结构结构cTn 结构结构 Troponin T(39.7 kd)binds the troponin complex to the tropomyosin strand Troponin C(18 kd)binds calcium and initiates contraction Troponin I(22.5 kd)inhibits c
5、ontraction in the resting state 心肌肌钙蛋白的组织含量心肌肌钙蛋白的组织含量 cTnIcTnI 5mg/g 5mg/g湿重组织湿重组织 cTnTcTnT 10.8mg/g 10.8mg/g湿重组织湿重组织 CK-MB CK-MB 仅仅1.4mg/g1.4mg/g湿重组织湿重组织 心肌肌钙蛋白释放形式心肌肌钙蛋白释放形式 心肌细胞损伤后心肌细胞损伤后 游离游离cTnTcTnT较早释放形成第一个峰较早释放形成第一个峰 随后结合于肌纤维中的随后结合于肌纤维中的cTnTcTnT逐渐释放而出现第二逐渐释放而出现第二个峰个峰 由于细胞液中的含量较少由于细胞液中的含量较少 c
6、TnIcTnI释放通常只有一释放通常只有一个峰个峰 cTncTn一般在心肌损伤后一般在心肌损伤后4-6h4-6h外周血中出现增高外周血中出现增高 最高值在最高值在12-24h12-24h 增高可持续增高可持续5-105-10天（天（cTnIcTnI）或）或10-1410-14天（天（cTnTcTnT）外周血中存在形式外周血中存在形式 cTncTn释放主要是以释放主要是以TnCTnCcTnIcTnIcTnTcTnT复合物形式复合物形式 随后降解随后降解 外周血中的外周血中的cTnIcTnI既有游离形式既有游离形式 又有不同复合物的形式又有不同复合物的形式 （cTnIcTnITnCTnC、cTnI
7、cTnIcTnTcTnT以及以及 cTnTcTnTcTnIcTnITnCTnC）在在AMIAMI病人中以病人中以cTnIcTnITnCTnC复合物形式居多数（复合物形式居多数（90%90%以上）以上）cTnIcTnIcTnTcTnT复合物仅在不到复合物仅在不到50%50%病人的血中被发现病人的血中被发现 检测重要性远不如检测重要性远不如cTnIcTnITnCTnC复合物复合物 其他形式的其他形式的cTnIcTnI较少较少 cTnTcTnT游离形式较多见游离形式较多见cTn 临床应用临床应用 心肌细胞损伤敏感性和特异性最强心肌细胞损伤敏感性和特异性最强 的标志物的标志物 急性心肌梗塞（急性心肌梗
8、塞（AMIAMI）急性冠脉综合症（急性冠脉综合症（ACSACS）AMI orAMI or不稳定不稳定心绞痛心绞痛 急性心力衰竭急性心力衰竭 其他其他 各种心肌损伤各种心肌损伤cTn 临床应用临床应用微小心肌损伤微小心肌损伤（MMDMMD）诊断诊断 cTnIcTnI较较cTnTcTnT分子小分子小 对心肌细胞损伤的检测更加灵敏对心肌细胞损伤的检测更加灵敏 尤其对心肌炎尤其对心肌炎 甲状腺功能减退者心肌损伤的诊断有价甲状腺功能减退者心肌损伤的诊断有价值值 冠状动脉分流术造成的缺血性损伤冠状动脉分流术造成的缺血性损伤肿瘤肿瘤 白血病化疗可能伴有的心肌损伤白血病化疗可能伴有的心肌损伤 非缺血性心衰心肌
9、溶解的检测非缺血性心衰心肌溶解的检测cTn I 临床应用临床应用监测心脏手术监测心脏手术 心脏移植造成的心肌损伤心脏移植造成的心肌损伤AMIAMI后溶栓治疗的指示物后溶栓治疗的指示物AMIAMI后介入治疗的指示物后介入治疗的指示物病毒性心肌炎的诊断病毒性心肌炎的诊断充血性心衰充血性心衰化疗化疗 放疗等引起的心肌损伤放疗等引起的心肌损伤心肌损伤血清标志物的应心肌损伤血清标志物的应用原则用原则 cTnIcTnI 或或cTnTcTnT是检出心肌损伤的首选是检出心肌损伤的首选标准标准 临床检验中只需开展一项临床检验中只需开展一项cTncTn测定（测定（cTnTcTnT或者或者cTnIcTnI）肌红蛋白
10、肌红蛋白肌红蛋白基础临床检验临床意义 肌肉中运载氧的蛋白质，由153个氨 基酸残基组成，含有血红素，和血红蛋白同源，与氧的结合能力介于血红蛋白和细胞色素氧化酶之间，可帮助肌细胞将氧转运到线粒体 本质：是由一条肽链和一个血红素辅基组成的结合蛋白分子量：16.7KD形状：呈紧密球形，多肽链中氨基酸残基上的疏水侧链大都在分子内部,亲水侧链多位于分子表面,因此其水溶性较好 分布：广泛存在于人及哺乳动物心肌和横纹肌，在胸腺及甲状腺也有少量存在，占肌肉总蛋白的2 组织组织MbMb含量含量 组织组织含量含量(g(gg)g)骨骼肌骨骼肌 3000-9000 3000-9000 心肌心肌 1400-2500 1
11、400-2500 甲状腺甲状腺 40-110 40-110 胸腺胸腺 10-50 10-50 产生和代谢产生和代谢心肌或骨骼肌损伤时Mb可以从肌肉组织 迅速地释放入周围血管间隙，不经淋巴循环直接进入血液循环中去大部分以游离状态存在，小部分与血清蛋白结合，并且结合能力很弱。血Mb半衰期仅为1-3小时。主要经肾脏排泄，少量由单核巨噬细胞系统清除生理功能生理功能 能可逆地与氧结合，是一种氧合结合蛋白，参与葡萄糖氧化，在细胞内主要具有运输氧和储氧功能。与氧的亲和力比Hb 强，在极低的氧张力情况下，肌肉缺氧时，可以放出氧供肌肉收缩的急需，还能缓冲细胞内氧浓度，使细胞内氧浓度相对稳定 Mb对于维持正常的肌
12、肉发育和功能是必需的；结合并清除NO，其过氧化物酶活性可以调节细胞内氧化还原状态，清除活性氧Cardiovasc Res,2010,87(1),22-29Adv Exp Med Biol,2007 618,181-193临床检验临床检验Mb早上9时最高，下午6至12时最低Mb含量因性别、年龄、种族而有变化。通常男性高于女性，黑人男性明显高于白人男性，而女性不存在这种种族差异。除黑人外，其他种族高年龄者Mb都较高临床应用临床应用心血管疾病：急性心梗骨骼肌疾病横纹肌溶解症其他AMIAMI时时动态变化：发病后0.5-1小时即可升高，升高幅度超过150ng/ml或增幅大于25%，4-8小时升高可达90
13、0ng/ml以上，8-12小时升至峰值，峰值为参考值10-30倍，24-48小时恢复正常。诊断价值：AMI诊断敏感性为83.3%，特异性为88.6%，阴性预测率为99.5%Am J Cardiol 2004 94（7）864-7 估测心梗范围：可根据其动态变化曲线早期估计，Mb峰值小于参考值上限10倍，高峰期持续时间短的患者，心梗范围较小，而Mb峰值大于参考值上限10倍，高峰期持续时间较长或呈双峰、多峰的患者，心梗范围较大疗效判断：溶栓再通的判断，准确性可达95%以上（用Mb判断冠脉再通的指标是：溶栓开始后2小时内，Mb增加的数值超过150ng/ml小时；溶栓后第一次Mb和2小时后Mb相比，增
14、加4.6倍；Mb到达峰值时间6小时）梗死范围扩大：如峰值期持续时间较长，超过24小时，恢复正常缓慢，超过4天以上，或下降过程再度升高形成双峰、多峰，则提示可能发生心梗延展或新的部位又发生心梗预测预后：升高程度及持续时间与心梗预后密切相关，其中峰值升高显著，在血液中持续72-96小时的患者预后不良，死亡率较高；而峰值低，发病24小时即恢复正常的，预后良好心血管病实验诊断学 215-227不足及对策不足及对策 Mb与心肌特异性标志物联合使用Mb是肌肉组织特有的蛋白，分子量小，出现快、清除快，具有氧合等生理功能，过量引起氧化应激损伤和肾损伤应用于急性心梗的早期诊断，宜联合特异性强和阳性预测率高的CK
15、-MB和CTnI，Mb有助于溶栓再通的判断心梗三项Mb增高见于肌病、横纹肌溶解等心肌酶谱心肌酶谱组成：乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、谷草转氨酶（AST）、-羟丁酸脱氢酶（-HBD）心肌酶谱检测天门冬氨酸氨基转移酶天门冬氨酸氨基转移酶天门冬氨酸氨基转移酶（AST），又称谷草转氨酶（GOT）,广泛存在人体各组织（心，肝，骨骼，肾，胰，红细胞内AST约为血清10倍，故轻度溶血就会使测定结果升高）。心肌酶谱检测临床意义:在AMI发生后6-12小时升高，24-48小时达峰值，持续5天或一周。但不具备组织特异性，而且敏感性不高（AST诊断AMI敏感性77.7,特异性
16、53.3）,故单纯AST升高不能诊断心肌损伤，而且分子较大，612h才升高，24h才达峰值，远不能满足尽早干预，恢复血液灌注的要求，当今医学界已不主张AST用于AMI诊断。心肌酶谱检测肌酸激酶 CK：CK是心肌中重要的能量调节酶，主要存在于需大量耗能的器官物质中，红细胞中几乎没有，是由M和B两个亚基组成的二聚体。其同工酶有：CK-MB、CK-BB、CK-MM。不同肌肉内同工酶的比例不同，CK-MB占心肌总CK的15-25。各个同工酶存在的分布表:心肌酶谱检测组织CK-MM(%)CK-MB(%)CK-BB(%)骨骼肌98.91.10.06脑02.797.3心脏78.7201.3胃4.3095.7
17、小肠12880肾2.8097.2肝00100 日常中经常会碰到CK-MB大于CK的情况，主要是由于抑制法检测CK-MB活性原理,当血清中CK-BB升高或存在巨CK1、巨CK2（巨CK1、巨CK2其活性不受抗CK-M单体的抗体抑制）时，其B亚基活性同CK-MB中B亚基一起被检测，检测活性结果自然明显高于真实值，甚至出现CK-MB活性大于CK总活性的可能。现在推荐用抗CK-MB单克隆抗体测定CK-MB同工酶。心肌酶谱检测心肌酶谱检测心肌酶谱检测临床意义：uCK-MB对AMI的敏感性和特异性均较高，是诊断AMI的最佳血清酶指标。AMI发病后38小时血清中CK、CK-MB增高，24h达到高峰，23日恢
18、复正常。CK-MB的特异性和敏感性都高于总CK，故CK-MB和CK常同时测定，这样更有助于疾病的诊断和病情进展的分析。u用于较早期诊断AMI，也可以用于估计梗死范围大小或再梗死。CK升高的程度与梗死的面积成正比。而且CK-MB高峰出现时间是否提前有助于判断溶栓是否成功。u肌营养不良，多发性肌炎CK-MB活性也升高。心肌酶谱检测CK作为AMI标志物的缺点：早期诊断阳性率不高,AMI患患者入院 后6h内，总CK活性最佳临界点仅能达到58%的敏感性和62%的特异性，CK-MB可用于AMI早期诊断 特异性较差，特别难别难以与骨骼肌疾病、损伤鉴别鉴别对心肌微小损伤不敏感乳酸脱氢酶（LDH）：乳酸脱氢酶（
19、LDH）是无氧酵解中调节丙酮酸转化为乳酸的极重要的酶，广泛存在于肝脏、心脏、骨骼肌、肺、脾脏、脑、RBC、血小板等组织细胞的胞浆和线粒体中。其同工酶有五种见表格：命名亚单位组成主要分布组织及细胞LD1H4心肌、红细胞、肾、白细胞、肝LD2H3M1白细胞、肾、红细胞、心肌、肝LD3H2M2白细胞、脾、肺、血小板、肝、淋巴细胞LD4H1M3肝、骨骼肌、白细胞、血小板LD5M4骨骼肌、肝、血小板心肌酶谱检测心肌酶谱检测 总LD活性的主要测定方法为：LDH催化乳酸形成丙酮酸,同时使氧化型辅酶(NAD+)受氢形成还原型辅酶(NADH),后者在340nm波长下吸光度的增加与LDH的活力成正比.而测定LD1
20、同工酶的活性是先测定总LD，以抗M亚单位抑制除LD1的其他同工酶，测出的即为LD1活性。还可以通过电泳法，扫描区带可以计算出各同工酶的比例。临床上还常选用a-羟丁酸脱氢酶（HBDH）作为急性心肌梗死诊断指标。由于H亚单位和a-羟丁酸脱氢酶有较高亲和力，含H亚单位的LD同工酶可催化a-羟丁酸脱氢。所以a-羟丁酸脱氢酶可以代表除LD5外的其他同工酶（主要LD1和LD2）活性。心肌酶谱检测 临床意义：LDH增高主要见于急性心肌梗塞。在诊断急性心肌梗塞时，LDH水平的升高常于发作后6-10小时,2-3天达高峰，1-2周恢复正常.如果连续测定LDH，对于就诊较迟CK已经恢复正常的AMI病人有一定的参考价
21、值，故临床上常作为CK-MB的补充检测。急性心肌梗死发作早期，血清中LD1和LD2活性均增高，但LD1增高更早，更显著，导致LD1/LD2比值升高。因而LD1/LD2 1作为诊断心肌梗塞的特异性指标。C反应蛋白（CRP）：心肌蛋白检测 CPR是一种急性时相反应蛋白,肝脏是其主要的合成器官,最近研究表明,人体其他部位如冠状动脉平滑肌细胞、神经元细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞、肾小管上皮细胞等在炎症刺激或病理状态下都能合成和分泌CRP。心肌蛋白检测临床意义：CRP在急性心肌梗塞的早期即可出现异常增高。CRP能预测稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛再发缺血和死亡的危险性。心衰、急性心肌梗塞后心脏破裂CRP升
22、高。CRP升高还见于发热、肿瘤、细菌感染、组织损伤、风湿、外周血管病、移植排斥等多种疾病急性时，是全身炎症反应的一部分。特异性差。新标志物除了以上物质可以反映AMI，新新的标志物也出现1.肌球蛋白轻链链（MLC）：比较稳定，发病后3-6h即可升高，4天达高峰，持续10天左右左右，曲曲线也呈双呈双峰2.糖原磷酸化酶（GP）：胸痛2-4h开始升高，特性与CK-MB较相似许似许多3.脂肪酸结合蛋白（FABP）：分子量（14-15KD）小，心肌中含量比骨骼肌含量丰富，丰富，敏感性跟跟Mb相似似，但特异性比其高。利钠肽（Natriuretic Peptide,NP）BNP：脑钠素(Brain NP)、称
23、B型利钠肽2孕ANP：心钠素(Atrial NP)3 1CNP：C型利钠肽 (C-type NP)3 3V-型利钠肽(VNP)4树根眼镜蛇D-型利钠肽(DNP)3 5利钠肽NP:起源和分泌刺激利钠肽心钠肽(AtrialnatriuretiePeptide，Anp）由心房分泌心房压增加，或心房扩张时刺激ANP分泌 脑内一些特定神经元、肺、肾上腺、唾液腺、神经节、垂体、消化道和泌尿生殖系统也可合成、分泌利钠肽临床意义:舒血管作用:ANP可使血管平滑肌舒张，且具有量效关系。具有强大的利钠、利尿作用。ANP对下丘脑室旁核(PvN)等处的神经元起明显的抑制效应，部分神经元表现为放电间期明显延长，部分神经
24、元放电活动完全消失。抑制肾素分泌，阻滞醛固酮的合成，拮抗醛固酮的钠储留作用另外与黄体生成素、生长素、孕酮和催产素等内分泌激素的分泌调节均有关，其具体机理尚待进一步阐明.利钠肽B-Type Natriuretic Peptide(BNP)(临床应用比较多)由心室分泌心室压增加，或心室扩张时刺激BNP分泌 具有强大的利钠、利尿、扩血管作用利钠肽BNP的主要作用机制鸟苷三磷酸 BNP+NPR-A cGMP(环鸟苷单磷酸）血管扩张 NPRB主要作用于脑NPR-C结合BNP 使其从血循环中清除利钠肽临床意义：辅助心力衰竭诊断和心功能分级及疗效评估：BNP500ng/L,心衰可能性极大,其阳性预测值为90
25、%。心衰预后与监视的评估急性冠脉综合征的危险分类早期/轻度心脏功能不全利钠肽AMI的血清心肌标志物及其检测时间MbcTnIcTnTCK CK-MB AST 出现时间（h）124-64-6634612100敏感时间（h）48812812812 峰值时间（h）4810241024 24 1024 2448 持续时间（d）0.51 510 514 342435 综述 无论是传统的心肌酶谱，还是高特异性、高敏感性的心肌蛋白，导致其异常的因素是多方面的，出现异常结果时临床医生应结合临床综合分析。而且，建议心肌蛋白和心肌酶谱同时检测，因为单一的心肌酶或心肌蛋白有一定的局限性,同时检测更有助于疾病的诊断、疗
26、效观察、预后以及病情进展的分析。综述心脏标志物的评价心脏标志物的评价心脏标志物升高是心肌梗死吗？心脏标志物的来源？心脏标志物的评价心脏标志物的评价坏死的心肌细胞会释放某些蛋白质进入血液，如肌红蛋白、肌钙蛋白、LDH等，但是这些标志物并不能指明心肌坏死的原因。到底哪些原因引起的心肌坏死呢？这是我们临床医生必须关注的！比如，肌钙蛋白升高，并没有心肌缺血的证据时？怎么办？肌钙蛋白升高的非缺血性心脏病的原因肌钙蛋白升高的非缺血性心脏病的原因心脏挫伤，或由手术、消融、起搏器等引起的心脏创伤急慢性充血性心力衰竭主动脉夹层主动脉瓣膜病肥厚性心肌病快速性或缓慢性心律失常，或心脏传导阻滞心尖球形综合征横纹肌溶解
27、伴心肌损伤肺栓塞、严重肺动脉高压肾衰竭急性神经系统疾病，包括卒中或蛛网膜下腔出血侵润性疾病，如淀粉样变性、血色病、肉状瘤病、硬皮病炎症性疾病，如心肌炎、心肌扩张性疾病、心内膜炎、心包炎药物毒性或毒素危重患者，尤其是呼吸衰竭或脓毒症患者烧伤患者，尤其烧伤大于30%的患者过度劳累者肌钙蛋白肌钙蛋白是评价心肌坏死的首选标志物是评价心肌坏死的首选标志物即使心肌组织发生微小区域坏死也能检测到肌钙蛋白升高。但是，高度怀疑AMI，肌钙蛋白阴性，怎麽办？肌钙蛋白的测定时间肌钙蛋白的测定时间怀疑AMI应在初诊及69小时后重复测定如果初检阴性，则应在12-24小时后再次测定没有条件的，CK-MB为最佳替换指标。CK-MB可检测再发梗死可检测再发梗死心肌梗死患者应在再发梗死症状时及3-6小时重复检测BNP、CRP也被认为是心肌梗死危险分层的标志物不论肌钙蛋白是否升高，入院时BNP、CRP升高的患者，其死亡率高于正常者时间就是心肌时间就是心肌思考题：思考题：1.为什么CK-MB会大于CK？2.NT-proBNP中文意思和主要诊断什么？
