1、NCCN成人癌痛指南更新要点及用药选择安徽省立医院肿瘤科季楚舒 教授NCCN成人癌痛临床实践指南简介阿片控缓释剂型的维持治疗NSAID和对乙酰氨基酚和对乙酰氨基酚复杂癌痛综合征的治疗复杂癌痛综合征的治疗潜在有效的抗肿瘤治疗专科会诊和介入治疗策略专科会诊和介入治疗策略疼痛的全面筛查和评估检查或治疗相关性疼痛与焦阿片未耐受患者的初始剂量滴定阿片耐受患者的初始剂量滴定滴定后的疼痛评估和治疗NCCN 2011 疼痛再评估和随访疼痛再评估和随访 止痛药物副作用的防治止痛药物副作用的防治 必要的社会心理支持必要的社会心理支持 患者与家属宣教患者与家属宣教NCCN成人癌痛临床实践指南评估滴定快速止痛给药途径
2、阿片转换辅助止痛特殊疼痛专科会诊维持治疗癌痛的筛查和评估“无论患者疼痛程度如何，都应进行心理评估和患者及亲属宣教”强调心理支持、患者及亲属宣教在癌痛治疗中的重要性12评估不仅包括性质、程度，还包括患者对止痛治疗的预期和目标，对舒适度的要求和功能要求为全面掌握程度，评估时不仅要了解患者就诊时的疼痛程度，还应询问过去24小时的一般疼痛程度以及最轻和最重程度 即使疼痛满意控制，治疗后疼痛程度降至0-3分，也要进行再评估，主要目的为减轻治疗相关副作用疼痛程度评估时要重视语言、文化对评估结果的影响，确保医患之间能有效沟通、确保准确掌握患者的疼痛程度345癌痛的评估更重视患者的感受与需求NCCN指南：癌痛
3、的评估 奥施康定是一个更为广谱的止疼药药 物受体类型 吗啡+羟考酮+芬太尼+美沙酮+-+派替定+-Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)act at all receptors K受体与内脏痛和神经病理性疼痛相关 羟考酮对受体作用更强，因此对于内脏痛，神经病理性疼痛及炎性痛的疗 效优于其它阿片类药物 结果显示：奥施康定 有效缓解各种性质癌痛对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%）*混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛 88.191.193.678.190
4、.496.6020406080100120内脏痛骨转移痛神经痛皮肤粘膜痛混合痛其他疼痛有效率(%)奥施康定奥施康定 有效缓解各种性质癌痛有效缓解各种性质癌痛2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究Ref：2006年奥施康定上市后临床研究滴定前应明确有无阿片耐受滴定前应明确有无阿片耐受 Opioid nave vs.Opioid tolerance FDA关于关于Opioid tolerance的定义的定义 已按时服用阿片类药物至少一周以上，且每日已按时服用阿片类药物至少一周以上，且每日总量至少为：口服吗啡总量至少为：口服吗啡50mg50mg、羟考酮、羟考酮30mg30mg、氢吗
5、、氢吗啡酮啡酮8mg8mg、羟吗啡酮、羟吗啡酮25mg25mg或其他等效药物；用芬太或其他等效药物；用芬太尼贴剂止痛时，其剂量至少为尼贴剂止痛时，其剂量至少为25ug/h25ug/h。不能满足上述持续止痛时间、剂量要求时则不能满足上述持续止痛时间、剂量要求时则定义为阿片未耐受（定义为阿片未耐受（Opioid nave ）。）。明确阿片耐受的临床定义明确阿片耐受的临床定义 为确定短效阿片滴定起始剂量提供依据为确定短效阿片滴定起始剂量提供依据 为选择不同阿片类药物提供参考为选择不同阿片类药物提供参考 轻度疼痛的治疗有区别轻度疼痛的治疗有区别 明确指出芬太尼贴剂不能用于未耐受患者明确指出芬太尼贴剂不
6、能用于未耐受患者更好的体现了指南的特点，避免了不必要的争议。更好的体现了指南的特点，避免了不必要的争议。阿片耐受患者的滴定方法 适合国情的滴定方法和策略适合国情的滴定方法和策略Regular opioid doseFrequency of doseBreakthrough doseFrequency of BT episodesTotal opioidDose in 24hrsNew titrated dose10mg morphine(immediate release)Four hourly10mg morphine3 times daily10 x 6+10 x 3=90mg15mg q
7、4h15mg for BT 2005版NCCN指南阿片滴定方法 SIGN 2008版短效阿片药物滴定方法控缓释阿片类药物的直接滴定 控释阿片类药物直接应用的适应症：除外肿瘤急症 除外疼痛危象 依从性差或门诊患者 剂量确定（谨慎选择起始剂量）：规律口服弱阿片类药物止痛不满意：1030mg 老年体弱患者：5-10mg（控释羟考酮）单一药物镇痛原则 即释羟考酮(非复方制剂)作为一种高效阿片类镇痛药具有独特的药代动力学优点：口服生物利用度高、清除半衰期短，不易蓄积，无重要脏器毒性。滴定成功后，给予控缓释制剂如长效羟考酮制剂(奥施康定)维持奥施康定片独特AcroContin控释技术羟考酮ACROCONT
8、IN技术奥施康定快速起效持续起效38%药物即释62%药物控释双相释放模拟图AcroContin控释技术 血药浓度特点及优势ACROCONTIN技术使血药浓度独具优势：达峰迅速、药效持久即释部分：使血药浓度迅速提高；控释部分：使血药浓度持续平稳 Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.即释型药物普通控释型药物奥施康定(含ACROCONTIN技术)血药浓度奥施康定片目前可满足快速与持续镇痛的双重需要2006年中国1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究2006年中国奥施康定上市后临床研究近89.1%的患者首次用药起效时间在1小时之内13.
9、253.689.199.602040608010012030分钟 30 45分钟 45 60分钟 60分钟百分比(%)患者比例%应按时、按需增加剂量，关注量效关系和剂量末期疼痛。疼痛强度考虑剂量增加7-104-62-350-100%25-50%0-25%如何正确增加剂量？爆发痛的治疗 应给予短效阿片药物治疗；剂量选择：一般为日剂量的10-20%或1/6;药物选择：常用口服即释阿片 国内治疗爆发痛常见的问题：缺乏病因评估 多采用有创途径 剂量不合理 药物、剂型单一 NCCN成人癌痛临床实践指南评估滴定快速止痛给药途径阿片转换辅助止痛特殊疼痛专科会诊维持治疗关于给药途径的选择 口服是癌痛治疗的最佳
10、选择 能口服的患者尽量选择口服NCCN癌痛指南：关于给药途径 原则：尽量采用创伤小、简便、安全的给药途径与口服或透皮贴剂相比，静脉或皮下持续给药能较快达到有效止痛所需的血药浓度1234口服途径仍是最常用的给药途径首选口服途径给药，除非需要采用更快起效的给药途径控制疼痛，或出现口服不能耐受的副作用静脉给药的达峰时间为15分钟，口服为60分钟 NCCN成人癌痛临床实践指南评估滴定快速止痛给药途径阿片转换辅助止痛特殊疼痛专科会诊维持治疗慢性疼痛和不充分镇痛 慢性疼痛是一种疾病，而不是急性疼痛的延续 由慢性疼痛或者由于不充分镇痛造成的持续性的疼痛不仅可以导致抑郁或者精神障碍，甚至可以使人的躯体发生永久
11、性的损毁 由于重复性疼痛的刺激会造成神经系统的持续性重塑(Neuroplasticity)阿片维持治疗的几项原则阿片维持治疗的几项原则疗效疗效/副作用平衡原则副作用平衡原则给药途径的选择原则给药途径的选择原则增量及减量的原则增量及减量的原则停止使用复合剂型原则停止使用复合剂型原则阿片药物之间的转换原则阿片药物之间的转换原则既强调核心作用，又重视规范使用既强调核心作用，又重视规范使用阿片类药物的维持治疗原则最好按时给予阿片类药物，同时处方短效药物治疗爆发痛短效更换为长效以控制慢性持续性疼痛给予解救剂量的短效阿片类药物解救治疗可增加缓释阿片类药物的剂量持续性疼痛持续使用短效阿片类药物，或按时给药的
12、阿片类药物剂量在峰值或给药结束时无法缓解疼痛止痛剂量稳定时缓释阿片类药物无法缓解的疼痛控缓释阿片维持治疗一般原则增加按时及按需给药的剂量(爆发痛的剂量)，必要时停用复合剂型使用恰当的止痛剂量根据前24小时内使用药物的总剂量计算增量药物转换的原则：止痛效果差；不能耐受的副作用患者出现难治的副作用，且疼痛评分4分，考虑减量25%，再评估止痛效果5个半衰期内达到稳态123456控缓释阿片维持治疗 国内阿片药物维持治疗常见问题 副作用及晚期患者合并症状控制经验不足 药物转换比较随意，转换剂量不准确 同时使用两类阿片药物 剂量调整过于谨慎或盲目追求大剂量奥施康定显著提高患者顺应性1823例患者应用奥施康
13、定片治疗中至重度癌痛不良反应小，且随时间减少(除便秘外)；无呼吸抑制及“成瘾”的发生Yu SY,et al.Oncology.2008,74(suppl 1):46-51.坚持使用奥施康定片，显著提高患者生存质量QOL评分治疗开始第1周第2周第3周第4周家庭理解4.354.514.564.424.59睡眠2.494.104.274.214.32情绪3.083.833.943.834.03食欲3.243.733.843.774.03疲乏3.003.573.693.663.86日常活动3.053.363.423.343.65Hongming Pan,et al.Clin Drug Invest.2
14、007;27(4):259-267.奥施康定显著降低中度疼痛患者NRS分值(p0.01)；同时增加患者QOL评分值(p5%)l 主要发生在用药初期：暂时性或可耐受l 在长期维持治疗时，许多不良反应发生率 随时间延长有降低或 消失的趋势，或出现 某种程度的耐受 便秘、恶心 嗜睡、眩晕 呕吐、瘙痒 头痛、口干 出汗和无力奥施康定不良反应可耐受Martin E.Hale,et al.The Clinical Journal of Pain.1999;15(3):179-83.双盲、交叉、对照研究：奥施康定治疗57例慢性中重度腰背痛患者的不良反应结果423234291538136360153045恶心
15、嗜睡便秘滴定阶段(n=57)第一阶段(n=47)第二阶段(n=47)患者比例%NCCN成人癌痛指南新变化 使用非甾体抗炎药(NSAIDs)应定期测肝功 在使用非甾体类药物时，须定期测肝功能，当转氨酶 高于正常1.5倍时停用该类药物 新版指南还指出，应用加巴喷丁和普瑞巴林时，老年体弱者应缓慢滴定，肾功能不全剂量应调整，后者也需要剂量滴定的过程 关注抗抑郁药物对他莫昔芬代谢的影响非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚 原则 如果2种NSAIDs治疗无效，调整治疗方案 如果治疗有效，但由于出现不良反应，可考虑换用其它 NSAIDs 注意联合用药对不良反应发生的评估(化疗/抗感染)注意“天花板效应”胃肠道、肾毒性
16、或心脏毒性风险高的患者使用NSAIDs需谨慎 NSAIDs治疗的监测：基础血压、肾功能、血常规合理选择阿片类镇痛药物 最佳镇痛药的选择取决于：疼痛强度、现行的镇痛治疗以及伴随疾病 吗啡、氢吗啡酮、芬太尼与羟考酮是美国常用的阿片类药物 纯激动剂(如可待因、羟考酮、羟吗啡酮等)是最常用的癌痛治疗药物 首选半衰期短的阿片类受体激动剂(更易滴定)：吗啡、羟考酮等123开始治疗时，应尽量明确潜在的疼痛机制，并诊断是否存在疼痛综合征口服给药是慢性疼痛治疗的首选途径 NCCN成人癌痛临床实践指南评估滴定快速止痛给药途径阿片转换辅助止痛特殊疼痛专科会诊维持治疗合理选择阿片类药物最佳镇痛药的选择取决于疼痛强度、
17、现行的镇痛治疗和伴随疾病l 美国常用阿片类药物l 阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡l 不推荐用于癌症的药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足 吗啡 羟考酮 氢吗啡酮 芬太尼 丙氧氨酚 哌替啶 混合激动-拮抗剂 部分激动剂 安慰剂三种强阿片类药物的比较奥施康定美施康定芬太尼透皮贴起效时间1小时之内2-3小时起效8-12小时起效剂量滴定口服片剂滴定方便口服片剂滴定方便贴剂起效慢不易滴定结合受体，副作用恶心/呕吐/便秘较低，呼吸抑制轻恶心/呕吐/便秘呼吸抑制轻恶心/呕吐/便秘有呼吸抑制适应症中到重度疼痛重度癌
18、痛中到重度疼痛指南推荐符合口服首选符合口服首选二线用药NCCN一线首选重度癌痛金标准阿片药物耐受的患者阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡30mg/bid或口服羟考酮15mg/bid以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择。Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.梁文权生物药剂学与药物动力学奥施康定片血药浓度平稳且无“峰谷”现象 即释部分：初次使用使血药浓度迅速提高；重复使用使血药浓度平稳且持续12小时 缓释部分：维持12小时的有效血药浓度，使血药浓度平稳，避免“峰谷”现象 血药浓度模型曲线实际血药浓度曲
19、线中毒浓度有效浓度血药浓度小时不同强阿片类药物剂量转换芬太尼吗啡羟考酮(奥施康定)二氢吗啡酮可待因静脉皮下口服静脉皮下口服静脉皮下口服25mcg/h20mg60mg15mg30mg1.5mg 7.5mg130mg200mg静脉皮下口服不推荐使用有争议的阿片类药 NCCN成人癌痛临床实践指南评估滴定快速止痛给药途径阿片转换辅助止痛特殊疼痛专科会诊维持治疗癌痛病理生理学分类 伤害感受性 躯体和内脏结构遭受伤害并最终激活疼痛感受器引起 疼痛感受器分布于皮肤、内脏、肌肉和结缔组织 躯体伤害感受性疼痛：能精确定位，主诉为刀割样、搏动性和压迫样疼痛 内脏伤害感受性疼痛：常更加弥散，表现为钝痛和痉 挛痛 神
20、经病理性 外周或中枢神经系统遭受伤害引起 可形容为烧灼样痛、锐痛或电击样痛特殊疼痛的处理l 与炎症有关的疼痛试用NSAIDs或糖皮质激素l 不伴有肿瘤急症的骨痛l 神经压迫或炎症考虑NSAIDs或放疗等试用糖皮质激素l 预期对抗肿瘤治疗 可能有效的疼痛病变试用放疗、激素或化疗l 神经病理性疼痛阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和局部药物合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用神经病理性疼痛止痛处方建议 抗惊厥药物 加巴喷丁 100mg-300 mg/d起始(900-3600 mg/d)普瑞巴林
21、的剂量改为150-300 mg/d，分3次给药 抗抑郁药物 阿米替林 25mg qd 起始 文法拉辛的剂量改为50-75 mg/d，分2-3次给药(75 225)mg/d 度洛西汀的剂量改为30-60 mg/d(60-120mg/d)局部药物 利多卡因贴剂 1%双氯芬酸钠凝胶或贴剂180mg qd or BID 小小 结结 全面准确的评估是止痛治疗的前提；全面准确的评估是止痛治疗的前提；明确有无阿片耐受是滴定的首要步骤；明确有无阿片耐受是滴定的首要步骤；选择切实可行的滴定策略是关键；选择切实可行的滴定策略是关键；阿片维持治疗需坚持几项原则；阿片维持治疗需坚持几项原则；辅助镇痛药物及副作用的防治；辅助镇痛药物及副作用的防治；重视多科协作和完善会诊机制。重视多科协作和完善会诊机制。谢 谢！
