1、RAAS系统多态性与CKD蒋更如 黄海东 李慧凛上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科2012-08-17内 容RAAS多态性RAAS多态性与CKD我们的工作汇报RAAS多态性一次PCR反应二次PCR反应 DI DI DD II490bp190bp335bpDD:190bpDI:190bp,490bpII:490bp DI DI DI DI DDACE I/D 基因型分析AT1R A1166C基因型分析AA:277bpCC:171bp,106bpAC:277bp,171bp,106bpDde277bp171bp106bp AC AA AA AC AA AA AA AAAARestriction
2、enzymeAGT M235T基因型分析 MM:165bpTT:141bp,24bpMT:165bp,141bp,24bpTth111165bp141bp24bp MT MT TT MT TT MM TTRestriction enzymeCYP11B2 344C/T基因型分析 Hae 152bpCC:97bp,56bpTT:152bpCT:152bp,97bp,56bp97bp56bp CC CT CT TT TT CTRestriction enzymeACE基因多态性与CKD易感性目前研究较多，但结论不一致ACE-D等位基因型可能具有不利影响，ACE-I等位基因可能具有保护作用，但肯定结
3、论多见于亚洲人，与种族、性别有关ACE基因多态性与基因多态性与DNMeta分析 1994-2004期间47项研究，14727例患者分组 病例组：8663例糖尿病肾病（微量、大量蛋白尿及ESRD）对照组：6064例无肾损害的糖尿病患者结果 I I 型 较 D 等 位 基 因 型 患 肾 病 的 风 险 低 2 2%（OR=0.78）亚组分析：仅2-DM亚洲人有此关系(OR=0.65)，而患有1-DM或2-DM的高加索人无此关系Hadjadj报道 1057例患1-DM肾病的高加索人，1127例非肾病的1-DM为对照；分别来自法国、芬兰、丹麦结果 ACE-D等位基因与发生糖尿病肾病风险显著相关，OR
4、=1.13；其中法国人亚组OR=1.36，但在丹麦和芬兰亚组，无显著相关ACE基因多态性与基因多态性与DNMeta分析11项研究，1339例IgAN和1881例对照者结果在亚洲人群，ACE-DD基因型与IgAN易感 和 疾 病 进 展 显 著 相 关，分 别 为OR=2.37和1.75在高加索人群，ACE-DD基因型与IgAN易感性无显著相关，但与疾病进展显著相关，OR=1.9ACE基因多态性与基因多态性与IgANWang报道 1281例中国2-DM患者结果 ACE-DD基因型发展为ESRD的风险显著高于II型，HR=2.8，校正年龄、糖尿病史、血压等因素后亦显著相关 心血管事件的发生与ACE
5、基因型无显著相关ACE基因多态性与CKD进展Frishberg 报道：ACE-I等位基因是儿童FSGS的保护性因素，可以作为预后判断的指标，而ACE-D等位基因是预后不良的指标Oktem报道：ACE-DD基因型是儿童FSGS肾损伤进展的危险因素ACE基因多态性与CKD进展陈强等报道：慢性肾功能不全早期的IgAN及FSGS患者中DI型最多(47.6%)，D等位基因频率显著高于正常人群ACE-DD型Ccr下降速度较II型快，DI介于DD、II之间，但无统计学差异ACE基因多态性与CKD进展ACE基因多态性与高血压多数研究表明，ACE活性和ACE基因多态性影响高血压的发生但亦有相反报道 Harrap
6、等报道了170例年轻高加索人，按照有无高血压家族史分为两组，两组I和D等位基因频率无明显差异。在高或低尿钠排泄组未见等位基因频率分布的差异 尽管DD基因型者其ACE活性显著升高，但AngII和醛固酮活性无显著差异国内Meta分析 评价中国人ACE I/D基因多态性与原发性高血压EH的关系 包括67项研究,21058 例参与者结果 EH组D等位基因频率0.45，对照组0.40 在汉族、哈萨克、藏族、壮族等D等位基因型与EH危险显著相关(P 0.05)结论 中国人D等位基因型与EH易感性显著相关，而在一些少数民族中I/D多态性与EH的关系尚未明确ACE基因多态性与高血压ACE基因多态性与心血管疾病
7、Staessen的Meta分析 包括145项研究，共49959例白人、黑人和亚洲人结果 ACE-DD基因型与冠心病、心梗、猝死、糖尿病肾病的发病显著相关 分析全部种族时，未发现DD型与高血压相关，而进行亚组分析时，发现仅在亚洲人和女性中，二者为显著相关 未发现D基因型与LVH、肥厚性心肌病、缺血性心肌病相关Jeunemaitre报道：AGT多态性与高血压显著相关，其中M235T基因多态性通过高血浆AGT水平增加患原发性高血压的风险Rogus等报道：M235T基因多态性与I-DM者患肾病和ESRD的风险增加有关有报道：M235T多态性仅在男性肾病患者中存在相关性另有报道：M235T多态性与糖尿病
8、者患肾病的风险无关AGT基因多态性慢性肾功能不全早期的IgAN及FSGS患者AGT基因中TT、MT及MM型比例分别为35.7%、52.4%和11.9%，T等位基因频率显著高于肾功能正常的IgAN患者（分别为27.6%、44.8%和27.8%）AGT基因TT、MT型速度相近，略高于MM，但无统计学差异。AGT基因多态性AT1R基因多态性Bonnardeaux等报道 高血压组AT1R C1166等位基因分布频率较非高血压组显著增加 AT1R A1166C多态性与2-DM发生有关，并增加微量蛋白尿发生风险 在高加索人和亚洲人群，AT1R A1166C多态性与ESRD风险增加显著相关。在IgAN、FS
9、GS、ADPKD等肾脏疾病中未发现与AT1R C1166基因多态性有关RAAS多态性与多态性与IgAN上海地区147例IgA肾病患者，均接受肾穿刺活检，病理经免疫荧光、光镜、电镜确诊为IgA肾病，并排除继发性IgA肾病其中100例非终末期IgA肾病患者，47例终末期IgA肾病患者RAAS多态性与IgANP0.05P0.05P0.05P0.05HUANG Hai-dong,et al.Chin Med J,2010;123:3238P0.01*P0.01*P0.01*P0.05P0.05P0.05HUANG Hai-dong,et al.Chin Med J,2010;123:3238P=0.0
10、38*P0.05P0.05P0.05P0.05ACEI/DACEI/D多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系P0.05P=0.012*P0.05P0.05ACEI/DACEI/D多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系P0.05P0.05P0.05P=0.003*ACEI/DACEI/D多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系AGTM235TAGTM235T多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.
11、05AGTM235TAGTM235T多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系P0.05P0.05P0.05P0.05AGTM235TAGTM235T多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系 AT1R A1166C AT1R A1166C多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05 AT1R A1166C AT1R A1166C多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系P0.05P0.05P0.05P0
12、.05 AT1R A1166C AT1R A1166C多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系CYP11B2-344C/TCYP11B2-344C/T多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05CYP11B2-344C/TCYP11B2-344C/T多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系P0.05P0.05P0.05P0.05CYP11B2-344C/TCYP11B2-344C/T多态性与多态性与IgANIgAN患者临床表现的关系患者临床表现的关系小结和思考小结和思考RAAS是CKD进展的重要因素，是目前延缓CKD进展的重要干预靶点RAAS存在基因多态性，影响体内RAAS活性，可能是影响RAAS阻断剂疗效的因素由于RAAS的许多组分存在基因多态性，给研究和分析带来复杂性，有必要研究RAAS单一组分基因多态性不同而其他组分基因多态性相同的情况下，RAAS基因多态性对CKD发生和进展的影响，但研究样本会很大We will do better!
