1、强化降压需因人而异，因地制宜SPRINT研究带来的启示该研究由美国国家心肺血液研究所(NHLBI)、美国国立卫生研究院(NIH)等机构资助是迄今为止美国最大的高血压临床研究项目强化降压目标(收缩压降至120mmHg)与传统降压目标(收缩压降至140mmHg)相比，可使患者全因死亡率降低30%，心血管事件风险降低25%！该研究强化降压组获益显著，故提前终止试验一石激起千层浪：2015年9月11日，美国国立卫生研究院(NIH)官网宣布提前终止SPRINT研究！SPRINT研究之所以开展的背景？高血压是导致全球心血管疾病死亡的头号杀手 全球13%的死亡与高血压相关，位居引起死亡的十大危险因素之首 5
2、1%的脑血管病死亡、45%的缺血性心脏病死亡与血压控制欠佳有关2009WHO全球健康风险：特定危险因素导致的全球死亡和疾病负担报告：脑血管病死亡心脏病死亡高血压相关死亡其他因素相关死亡WHO reports:global health risks-mortality and burden of disease attributable to selected major risks51%45%既往研究已证实降压获益主要来自于降压本身1.Lewington S,et al.Lancet.2002,360(9349):1903-13.2.Adler AI,et al.BMJ.2000 Aug 12
3、;321(7258):412-9.3.Patel A,et al.Lancet.2007 Sep 8;370(9590):829-40.目前国内外指南均明确推荐降压治疗目标值140/90mmHg以下2010中国高血压防治指南在患者能耐受的情况下逐步降压达标，一般高血压患者应将血压降至140/90mmHg以下2013ESH/ESC高血压管理指南对于低危、有卒中及TIA病史、冠心病病史、糖尿病及非糖尿病CKD病史患者均应达标140/90mmHg，糖尿病患者应达标140/85mmHg2014ASH/ISH社区高血压管理指南对于高血压治疗，一般应达标140/90mmHg1.中国高血压防治指南2010.
4、中华心血管病杂志.2011,39(7):579-6162.European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/eht1513.J Clin Hypertens(Greenwich).2014 Jan;16(1):14-26.观察性研究显示，血压高于115/75mmHg，心血管疾病风险升高Lewington S,et al.;Lancet 2002;360:19031913.收缩压舒张压缺血性心脏病死亡率缺血性心脏病死亡率收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)既往众多大型研究证实：冠心病患者严格控制血压可显著降低终点事件研究研究BP change(c/w pla
5、cebo)primary end-pointPHOPE(ACEI)(2000,NEJM)1139/79136/76(3/1 mmHg)22%0.001EUROPA(ACEI)(2003,Lancet)2137/82132/80(5/2 mmHg)20%0.0003CAMELOT(CCB)(2004,JAMA)3129/78124/75(5/2.5 mmHg)31%0.003SPRINT旨在验证强化降压是否有更多心血管获益多中心、随机、对照试验纳入9361例高血压患者，来自全美和波多黎100多个临床中心受试者随机分配至收缩血压治疗控制标准低于120mmHg组(强化降压组)和低于140 mmHg组
6、(标准降压组)，两组患者分别服用三种和两种降压药物固定随访为，前两月每月随访一次，此后每三月随访一次SPRINT Study Research Group,Clin Trials.2014 Oct;11(5):532-46.主要目标：旨在验证强化降压策略是否有更多心血管获益，即强化降压至更低的血压目标(120mmHg)是否比降压至目前推荐的血压目标(140mmHg)更多降低心血管事件的发生SPRINT研究入组标准u 年龄50周岁u 基线血压130mmHg 未服药或服用1种降压药，SBP130-180mmHg 服用2种降压药，SBP130-170mmHg 服用3种降压药，SBP130-160mm
7、Hg 服用4种降压药，SBP130-150mmHgu 具有至少1项风险：u(a)具有卒中外的心血管疾病u(b)慢性肾病(肾小球滤过率：20-59 mL/min/1.73m2)u(c)Framingham10年心血管疾病风险率15%u(d)年龄75周岁(i)临床诊断CVD(卒中外)心梗(MI)、PCI术后、CABG术后、颈动脉内膜切除术(CE)后、颈动脉支架植入术后血运重建后外周动脉疾病急性冠脉综合征有/无静息心电图改变、分级运动试验(GXT)伴心电图改变、心脏影像学检查阳性结果冠脉、颈动脉、下肢动脉直径狭窄率50%腹主动脉瘤(AAA)修复前/后5cm(ii)亚临床诊断CVD近两年冠脉钙化评分4
8、00Agatston units近两年踝臂指数(ABI)0.90近两年ECG、超声心动图或其他心脏影像学诊断为左室肥大(LVH)SPRINT Study Research Group,Clin Trials.2014 Oct;11(5):532-46.卒中糖尿病充血性心力衰竭(有症状或射血分数35%)蛋白尿1g/d慢性肾脏病：eGFR 20 mL/min/1.73m2(MDRD)具有显著不依从特征的患者SPRINT研究排除标准SPRINT入组患者基线特征SPRINT Study Research Group,Clin Trials.2014 Oct;11(5):532-46.指标n(%)或平均
9、值(SD)SPRINT强化降压组标准降压组n=9,361n=4,678n=4,683性别(女性)3,331(35.6%)1,684(36.0%)1,647(35.2%)年龄(岁)67.9(9.4)67.9(9.4)67.9(9.5)年龄75岁2,636(28.2%)1,317(28.2%)1,319(28.2%)年龄75岁患者平均年龄(岁)79.8(4.0)79.8(3.9)79.8(4.1)诊室血压(mmHg)SBP139.7(15.6)139.7(15.8)139.7(15.4)DBP78.1(11.9)78.2(11.9)78.0(12.0)慢性肾脏病2,648(28.3%)1,331(
10、28.5%)1,317(28.1%)既往心血管疾病(卒中除外)1,877(20.1%)940(20.1%)937(20.0%)体重指数BMI(kg/m2)29.9(5.8)29.9(5.8)29.8(5.7)吸烟情况从不吸烟4,122(44.2%)2,050(43.9%)2,072(44.4%)以前吸烟3,973(42.6%)1,977(42.4%)1,996(42.8%)仍然吸烟1,239(13.3%)639(13.7%)600(12.9%)Framingham10年风险(%)20.1(10.9)20.1(10.9)20.1(10.8)研究分组及干预方案 强化降压组 (N=4,678)：SB
11、P120mmHg 起始给予2-3种降压药*，联合使用噻嗪类利尿剂*，和/或ACEI/ARB，和/或CCB随机分组 (N=9,361)SPRINT Study Research Group,Clin Trials.2014 Oct;11(5):532-46.标准降压组 (N=4,683)：SBP140mmHg 给予研究药物，包括利尿剂、ACEI、ARB、CCB、受体阻滞剂等*75岁，且入组时SBP140mmHg，未服药或服用1种降压药的患者，可起始给予1种降压药，1个月随访时，如果患者无症状且SBP130mmHg，则必须加用第2种降压药*晚期慢性肾脏病患者可使用袢利尿剂每月随访1次；若SBP 1
12、20 mmHg，则增加药物剂量或继续加用另一种降压药，直至SBP120mmHg随机随访；若单次随访SBP160mmHg或连续两次随访140mmHg，则增加药物剂量或继续加用另一种降压药主要研究终点 一级复合终点包括：心肌梗死 心力衰竭 卒中 急性冠脉综合征 心血管死亡 主要二级终点包括：总死亡 CKD的进展 痴呆 认知障碍 核磁共振检测到白质病变其他分析：血压达标率、不良事件、生活质量、医疗成本、各种实验室化验：空腹血糖,血脂SPRINT Study Research Group,Clin Trials.2014 Oct;11(5):532-46.预期主要结果的事件发生率基于ALLHAT研究结
13、果的数据，在基线无糖尿病患者的情况下，3个研究组均没有出现早期终止试验的情况，事件发生率是4.39%/年(使用心绞痛住院而不是非心梗急性冠脉综合征)，因SPRINT患者群不一样，所以需要修订预期事件发生率增加事件发生率的因素：SPRINT纳入患者年龄较大Framingham 危险评分 15%有CKD 3期及4期的患者降低事件发生率的因素：在其他研究中，心血管事件发生率有降低的趋势对非心梗急性冠脉综合征有更严格的定义由于各因素的影响不确定，保守估计，预期发生率为ALLHAT研究的一半，为2.2%/年与ACCORD研究的对比ACCORD研究中标准降压组事件发生率为2.09%/年，强化降压组为1.8
14、7%/年，ACCORD研究与SPRINT研究不一致的方面：排除CKD人群，由于二甲双胍对血糖的影响没有纳入年龄80岁的患者在降压试验中排除了低HDL的人群不包括非致死性心脏衰竭或非心梗急性冠脉综合征因此，SPRINT研究将比ACCORD研究的事件发生率更高SPRINT研究主要复合终点假设 标准降压组主要复合终点年发生率2.2%/年 eGFR 60 ml/min/1.73m2的标准降压组患者主要复合终点年发生率4.0%/年 年龄75岁的标准降压组患者主要复合终点年发生率3.5%/年结果：计划随访5年，实际平均随访3.26年 第一年 平均SBP136.2 mm Hg平均SBP121.4 mm Hg
15、 随访期间平均 SBP 标准治疗组:134.6 mm Hg强化治疗组:121.5 mm HgSPRINT Research Group.A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control.N Engl J Med.2015 Nov 26;373(22):2103-16.研究结果：高危高血压患者可以从强化降压治疗获益主要终点事件显著下降25%全因死亡显著下降27%P0.001P=0.003SPRINT Research Group.A Randomized Trial of Intensive versus
16、 Standard Blood-Pressure Control.N Engl J Med.2015 Nov 26;373(22):2103-16.备注：主要终点事件包括心肌梗死、其他ACS、卒中、心力衰竭、心血管死亡强化降压组，收缩压目标值120 mmHg；标准降压组，收缩压目标值 140 mmHg 强化降压组与标准治疗组相比众说纷纭：未来指南的降压目标值可能有所调整SPRINTs Impact on BP Management:Groundbreaking but Many Questions Remain.November 18,2015 “尽管研究中强化降压给老年高血压患者带来的获益似
17、乎非常令人信服，但这不意味着120 mmHg可以作为疗效指标，我们也没有说所有高血压患者都应将血压降到120 mmHg以下。”“该试验结果引人注目，希望未来AHA/ACC血压管理指南工作组能够仔细考虑降低收缩压目标值，并将这些结果广泛推广。”“虽然SPRINT研究结果惊人，但它依然存在很多问题，尤其是在结论的普遍适用性方面。”“我认为指南会进行相应调整，但只是猜测。”SPRINT研究作者Paul K Whelton(杜兰大学)Daniel Jones(密西西比大学)SPRINT研究联合作者、JNC8指南联合主席Suzanne Oparil(伯明翰阿拉巴马大学)“未来指南的措辞会非常谨慎，而且依
18、然会强调个体化治疗。”Sripal Bangalore(纽约大学医学院)Clive Rosendorff(纽约西奈山医学院)“SPRINT研究中很多特殊受试者比例高于其他试验，如老年人、黑人、肾病和心血管高危患者。研究发现强化降压对75岁患者的影响大于相对年轻的患者，这与当前指南推荐相悖，值得重新思考。”“基线SBP132 mmHg的受试者也能从强化降压获益。”中国的声音：结果解读趋于谨慎，尚需更多国人自己的证据张维忠教授(上海交通大学附属瑞金医院)张宇清教授(阜外医院)郭艺芳教授(河北省人民医院)多方解读SPRINT研究完整结果：强化降压更有利吗？中国医学论坛报.2015-12-15王继光教
19、授(上海交通大学附属瑞金医院)“强化血压控制并未降低卒中事件、心梗与ACS的发生率，其主要复合终点事件的减少主要由心衰与心血管死亡所驱动，这一现象令人费解。”“不宜将SBP120mmHg作为多数患者的降压治疗目标值。”“SPRINT结果无论对高血压指南制定、临床实践或人群防治都有重要影响。然而事关重大的决策还需要谨慎，强化血压控制目标这样重要的问题，至少需要3项以上的研究提供坚实的证据。”“SPRINT研究中的获益人群正如预期，主要是75岁以上老年人，而非慢性肾脏病患者，亦非有心血管病史的高心血管风险患者。出乎预料的是，获益事件并非脑卒中，而是心血管死亡与心衰。”“120mmHg SBP的强化
20、治疗目标可能过低，难以在未来的指南中给予系统性推荐，只能在个体水平上进行实践。”“我国高血压并发症与西方发达国家和地区有明显差异，在血压目标值方面须进行更有针对性的前瞻性随机干预试验。”2015AHA年会上公布的ACCORD随访研究ACCORDION研究 对3957例ACCORD受试者继续随访了54到60个月，期间强化降压组患者不再进行强化降压，因此两组患者的血压差异缩小，由试验结束时的14.5 mmHg变为随访结束时的4.2 mmHg。ACCORD/ACCORDION Study Group.Long-term Cardiovascular Effects of 4.9 Years of I
21、ntensive Blood Pressure Control in Type 2 Diabetes.Mellitus:The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-On Blood Pressure Study(ACCORDION).American Heart Association Scientific Sessions 2015.William C.Cushman教授，美国退伍军人事务医学中心，ACCORD/ACCORDION研究负责人平均随访 8.8 年结果显示：总体上强化降压未见显著长期获益，但标准降糖组人
22、群获益明显21%主要终点事件标准降糖组患者可从强化降压获益(HR=0.79，95%CI 0.650.96)ACCORD/ACCORDION Study Group.Long-term Cardiovascular Effects of 4.9 Years of Intensive Blood Pressure Control in Type 2 Diabetes.Mellitus:The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-On Blood Pressure Study(ACCORDION).American Hea
23、rt Association Scientific Sessions 2015.谨慎对比SPRINT研究和ACCORD随访研究 任何单项临床研究都难以对疾病的治疗决策产生根本性的影响，尚不能将120 mmHg确定为降压目标，更不能简单推广至所有高血压患者 因人而异-未来指南对降压目标的措辞会趋于谨慎，依然会强调个体化治疗 因地制宜-我国高血压并发症与西方人群有明显差异，降压策略须结合我国国情确定 早期干预-ACCORD研究纳入均为高危患者，强效降压未明显获益；SPRINT研究中患者的危险程度相对较低而获益明显，提示高血压患者需要早期干预，在心血管病变程度较轻的时候及早治疗才能最大获益回顾SPR
24、INT研究基础用药：氨氯地平为优选CCB氨氯地平：循证证据充分的CCB19931996199420002004200220032005TOMHS：苯磺酸氨：苯磺酸氨氯地平显著降低轻中氯地平显著降低轻中度高血压患者血压，度高血压患者血压，具有良好的安全性和具有良好的安全性和耐受性耐受性CAPE：苯磺酸氨：苯磺酸氨氯地平显著降低慢氯地平显著降低慢性稳定性心绞痛患性稳定性心绞痛患者有症状和无症状者有症状和无症状心肌缺血发作，作心肌缺血发作，作用可维持用可维持24小时小时以上以上PRAISE：苯磺酸氨：苯磺酸氨氯地平能安全用于伴氯地平能安全用于伴重度心衰的高血压患重度心衰的高血压患者者PREVENT：
25、苯磺酸氨：苯磺酸氨氯地平显著减缓氯地平显著减缓CAD患患者颈动脉者颈动脉IMT进展，降进展，降低冠脉心血管事件低冠脉心血管事件ALLHAT：苯磺酸氨氯：苯磺酸氨氯地平在广泛的高血压患地平在广泛的高血压患者群有一致的降压效果者群有一致的降压效果和心血管获益；苯磺酸和心血管获益；苯磺酸氨氯地平安全性得到最氨氯地平安全性得到最可靠的证实可靠的证实IDNT：苯磺酸氨苯磺酸氨氯地平明氯地平明显降低显降低2型糖尿病型糖尿病肾病患者肾病患者心肌梗死心肌梗死的发生率的发生率VALUE：苯磺酸氨氯地平降压作：苯磺酸氨氯地平降压作用优于新型用优于新型ARB缬沙坦，并可显缬沙坦，并可显著减少心肌梗死发生率著减少心肌
26、梗死发生率CAMELOT/NORMALISE：苯磺：苯磺酸氨氯地平对稳定酸氨氯地平对稳定CAD的患者能的患者能进一步显著减少心血管事件，进一步显著减少心血管事件，IVUS直观证实可减缓冠状动脉粥直观证实可减缓冠状动脉粥样硬化进展样硬化进展ASCOT：以苯磺酸氨氯地：以苯磺酸氨氯地平为基础的新型降压联合平为基础的新型降压联合用药方案显著优于以用药方案显著优于以阻滞阻滞剂为基础的传统降压联合剂为基础的传统降压联合用药方案用药方案1.JAMA.2002;288:2981-2997.2.Bjorn Dahlof et al.Lancet 2005;366:895906.3.Hypertension.2
27、008 Feb;51(2):393-8.治疗时间5年5.5年3.2年病人数18,102 19,2574,728基线血压146/84 mmHg164/95 mmHg163/92 mmHgALLHAT1ASCOT-BPLA2CASE-J3-11.5-10-27.5-25.7赖诺普利阿替洛尔坎地沙坦-30.0-28.1降压幅度(mmHg)-30-20-100苯磺酸氨氯地平对照药强效：氨氯地平降压效果优于其他类型降压药平稳持久：氨氯地平可实现24h平稳持久降压Ferrucci A,et al.Clin.Drug Invest.1997;13(Suppl):67-72平稳持久：氨氯地平显著改善长期血压变
28、异性随访年数基线3个月1年2年3年4年5年6年ASCOT研究个体间SBP标准差(mm Hg)个体间SBP变异系数(%)基线3个月1年2年3年4年5年6年苯磺酸氨氯地平组阿替洛尔组随访年数P110 20.P110 20.Rothwell PM et al.Lancet Neurol 2010;9:46980.荟萃分析结果：以氨氯地平为基础的降压方案带来更多心血管获益Korean J Intern Med 2014;29:315-3249161005101520心梗卒中主要心血管事件P=0.03P0.05将121例高血压病患者随机分为服用国产苯磺酸氨氯地平组63例,其中男性44例,女性19例,年龄
29、(528)岁,给予国产苯磺酸氨氯地平510mg,日1次,早晨服用；服用进口苯磺酸氨氯地平58例,其中男性36例,女性22例,年龄(537)岁,给予进口苯磺酸氨氯地平510mg,日1次,早晨服用。两组疗程均为3个月,观察降压效果和不良反应。结果显示两组疗效相似，安全性均良好，无显著性差异。治疗3个月：压氏达与原研苯磺酸氨氯地平降压总有效率相当压氏达与原研苯磺酸氨氯地平均显著降低SBP和DBP，但两组间降压幅度相当0255075100125150175200治疗前治疗后压氏达SBP压氏达DBP络活喜SBP络活喜DBP治疗前后血压均值SBPDBP组内：P0.05阎珉.国产与进口苯磺酸氨氯地平治疗高血
30、压病的临床观察.中国医药导刊.2012;14(3):452-453.mmHg第一个在美国上市的国产苯磺酸氨氯地平2011年4月，赛科药业苯磺酸氨氯地平片（压氏达）取得美国FDA颁发的ANDA号ANDA：简略新药申请根据美国食品、药品和化妆品法（FDCA）及美国联邦管理法，专利期过后的通用名药均按此程序申请上市。FDA第35版经治疗等效性评价获批的药品（2015年3月）：苯磺酸氨氯地平片，中国，赛科药业第一个获美国ANDA号的国产苯磺酸氨氯地平压氏达，荣获国际高品质认证高品质源自华润赛科国际化质量保证中国制药企业总数（约4700家）通过新版GMP企业（1200家）通过欧盟认证企业（26家）通过F
31、DA认证企业（17家）通过美国FDA及欧盟认证企业（5家）数据来源：截至2014年的CFDA 中国医药企业管理协会压氏达，较原研产品更节省治疗费用压氏达与原研产品单片零售价对比选择压氏达降压治疗较原研产品可为高血压患者节省60%：1年，1121元10年，11210元20年，22420元2014年全国人均可支配收入18311元，服用原研产品（络活喜），年费用1877元，占可支配收入比例10.25%；服用压氏达治疗年费用756元，占可支配收入4.1%5.142.070123456苯磺酸氨氯地平原研产品压氏达根据2012年药品招标网每盒价格计算得出，以北京市为例结 语 SPRINT研究表明对于特定人群强化降压具有明确获益 基于多项研究结果综合考虑：强化降压应提倡个体化，需要因人而异、因地制宜、尽早干预 氨氯地平被SPRINT研究纳为降压治疗基础用药之一，强效平稳持久降压、能带来显著心血管获益，证据充分，被权威指南强力推荐，可作为临床优选的强效降压治疗药物
