1、1 受体阻滞剂在高血压的应用受体阻滞剂在高血压的应用2内内 容容受体阻滞剂治疗高血压的作用机制受体阻滞剂治疗高血压的循证证据关于受体阻滞剂一线降压药物地位的争论受体阻滞剂治疗高血压的临床应用问题3受体阻滞剂治疗高血压的受体阻滞剂治疗高血压的作用机制作用机制4受体阻滞剂治疗高血压：受体阻滞剂治疗高血压：作用机制（作用机制（1）交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高和靶器官损害的重要机制交感神经系统激活后通过多种途径升高血压：增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活RAAS 促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留 使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增
2、高外周血管阻力 增加心率和增强心肌收缩力作用而导致心排血量增加5受体阻滞剂治疗高血压：受体阻滞剂治疗高血压：作用机制（作用机制（2）受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，主要降压机制涉及：降低心排血量 通过减少肾素分泌而抑制RAAS 改善压力感受器的血压调节功能等 受体阻滞剂还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，通过抑制过度的神经激素和RAAS的激活而发挥全面心血管保护作用 6受体阻滞剂治疗高血压机制受体阻滞剂治疗高血压机制Goodman and Gilman.Pharmacologic Basis of Therapeutics,第十版，第十章第十版，第十章
3、.http:/www.mc.uky.edu/pharmacology/instruction/pha824ar/PHA824ar.html http:/www.mc.uky.edu/pharmacology/instruction/pha824ar/PHA824ar.html中枢中枢效应效应压力感受压力感受器反射器反射颈动脉窦颈动脉窦颈胸神经节颈胸神经节Angio Angio 窦性心律窦性心律每搏输出量每搏输出量心输出量心输出量末梢神经元末梢神经元全身血管阻力全身血管阻力开始提高，开始提高，然后下降然后下降肾脏肾脏7受体阻滞剂治疗高血压的受体阻滞剂治疗高血压的循证证据循证证据8受体阻滞剂治疗高
4、血压：受体阻滞剂治疗高血压：临床经验临床经验抗高血压治疗的效益主要来自降低血压本身受体阻滞剂用于治疗高血压已有40多年的临床经验受体阻滞剂的降压效果与其他类别降压药物相似 临床试验表明，受体阻滞剂能显著降低高血压患者的病残率和死亡率 9常用降压药物平均降压幅度常用降压药物平均降压幅度(mmHg)收缩压收缩压舒张压舒张压利尿剂利尿剂8.84.4受体阻滞剂受体阻滞剂9.26.7CCB8.85.9ACEI*8.54.7ARB*10.35.7*血管紧张素转换酶抑制剂；血管紧张素转换酶抑制剂；*血管紧张素受体拮抗血管紧张素受体拮抗剂剂Law MR,et al.BMJ 2003,326:1427354项随
5、机、双盲临床试验的荟萃分析显示：项随机、双盲临床试验的荟萃分析显示：10 受体阻滞剂有效降压受体阻滞剂有效降压各剂量受体阻滞剂24小时降压幅度与其他降压药相当Law MR,et al.BMJ 2003,326:1427-1431半剂半剂量量标准剂标准剂量量双倍剂双倍剂量量-14-14-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 0利尿剂利尿剂受体受体阻滞剂阻滞剂ACEIACEIARBARBCCBCCB收缩压降低幅度收缩压降低幅度-9-9-8-8-7-7-6-6-5-5-4-4-3-3-2-2-1-10 0ACEIACEIARBARBCCBCCB舒张压降低幅度舒张压降低幅度利尿剂利
6、尿剂受体受体阻滞剂阻滞剂11瑞典老年高血压试验（瑞典老年高血压试验（STOP）前瞻性、随机双盲临床试验（7084岁老年高血压患者）1627例患者（SBP 180230 或 DBP 105120mmHg）治疗组（812例，选择受体阻滞剂或利尿剂）安慰剂组（815例）平均随访25个月主要终点：脑卒中、心肌梗死、其他心血管病死亡Dahlf B,et al.Lancet 1991;338:128112STOP：主要终点和死亡率：主要终点和死亡率主要终点主要终点 心肌梗死心肌梗死 脑卒中脑卒中 其他心血管病死亡其他心血管病死亡总死亡率总死亡率安慰剂组安慰剂组94(55.5)*28(16.5)53(31.
7、3)13(7.7)63(35.4)治疗组治疗组58(33.5)25(14.4)29(16.8)4(2.3)36(20.2)RR（95%CI）0.60(0.43 0.85)0.87(0.49 1.56)0.53(0.33 0.86)0.30(0.07 0.97)0.57(0.37 0.87)*每每1000病人年的事件发生率病人年的事件发生率Dahlf B,et al.Lancet 1991;338:128113降压治疗试验协作组降压治疗试验协作组第二次的总体分析第二次的总体分析Institute forInternationalHealth14不同积极治疗的比较：卒中不同积极治疗的比较：卒中La
8、ncet 2003;362:1527-35 RR(95%CI)0.51.02.0 1.09(1.00,1.18)ACEI vs.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂 0.93(0.86,1.01)CCB vs.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂 1.12(1.01,1.25)ACEI vs.CCB2/01/01/1有利于有利于前者前者有利于有利于后者后者相对风险相对风险血压差异血压差异(mm Hg)15不同积极治疗的比较：冠心病不同积极治疗的比较：冠心病Lancet 2003;362:1527-35 RR(95%CI)0.51.02.0 0.96(0.88,1.05)1.01(0.94,1.08
9、)0.98(0.91,1.05)2/01/01/1ACEI vs.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂CCB vs.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂ACEI vs.CCB有利于有利于前者前者有利于有利于后者后者相对风险相对风险血压差异血压差异(mm Hg)16不同积极治疗的比较：主要心血管事件不同积极治疗的比较：主要心血管事件Lancet 2003;362:1527-35 RR(95%CI)0.51.02.0 0.97(0.92,1.03)1.04(0.99,1.08)1.02(0.98,1.07)2/01/01/1ACEI vs.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂CCB vs.利尿剂利尿剂/
10、受体阻滞剂受体阻滞剂ACEI vs.CCB有利于有利于前者前者有利于有利于后者后者相对风险相对风险血压差异血压差异(mm Hg)17不同积极治疗的比较：心血管死亡不同积极治疗的比较：心血管死亡Lancet 2003;362:1527-35 RR(95%CI)0.51.02.0 1.03(0.94,1.13)1.05(0.97,1.13)1.03(0.95,1.11)2/01/01/1ACEI vs.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂CCB vs.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂ACEI vs.CCB有利于有利于前者前者有利于有利于后者后者相对风险相对风险血压差异血压差异(mm Hg)18不同
11、积极治疗的比较：全因死亡不同积极治疗的比较：全因死亡Lancet 2003;362:1527-35 RR(95%CI)0.51.02.0 1.04(0.98,1.10)0.99(0.95,1.04)1.00(0.95,1.05)2/01/01/1ACEI vs.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂CCB vs.利尿剂利尿剂/受体阻滞剂受体阻滞剂ACEI vs.CCB有利于有利于前者前者有利于有利于后者后者相对风险相对风险血压差异血压差异(mm Hg)19循证医学资料的结论循证医学资料的结论受体阻滞剂或利尿剂治疗对心血管病主要终点事件的降低程度与CCB或ACEI相似抗高血压治疗的收益主要取决于血压
12、水平降低本身大多数国家的高血压指南把受体阻滞剂、利尿剂、CCB、ACEI、ARB并列为第一线的降压药物20受体阻滞剂在降压方面的强适应证受体阻滞剂在降压方面的强适应证(JNC 7)心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危冠心病高危糖尿病糖尿病慢性肾病慢性肾病预防再发中风预防再发中风利尿剂利尿剂 受体受体阻滞剂阻滞剂ACE抑制剂抑制剂ARBCCB醛固酮醛固酮拮抗剂拮抗剂Hypertension.2003 42:1206-5221关于关于受体阻滞剂受体阻滞剂一线降压一线降压药物地位的争论药物地位的争论22关于关于受体阻滞剂受体阻滞剂一线降压药物一线降压药物地位的争论地位的争论近年来有荟萃分析
13、质疑甚至否定受体阻滞剂的降压效益英国高血压协会2006年修订其高血压指南，把受体阻滞剂从原先的一线降压药物降级为第四线药物这些荟萃分析有选择地收集分析资料，结论不很可靠23权威高血压指南的观点权威高血压指南的观点2007年欧洲高血压防治指南：抗高血压治疗的主要获益来自降低血压本身 五大类主要降压药，即噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI、ARB和受体阻滞剂，都适用于抗高血压治疗的开始和维持，可单独使用或与其他药物联合使用中国高血压防治指南（2005年修订版）：五类主要降压药，即受体阻滞剂、利尿剂、ACEI、ARB、CCB，都可以作为降压治疗的起始用药和维持用药24阿替洛尔疗效不佳的结论不能简阿替洛尔
14、疗效不佳的结论不能简单类推至其他单类推至其他受体阻滞剂！受体阻滞剂！25阿替洛尔阿替洛尔 vs.安慰剂或不治疗安慰剂或不治疗总死亡率总死亡率心血管病死亡率心血管病死亡率心肌梗死心肌梗死脑卒中脑卒中阿替洛尔组阿替洛尔组（n=2625）342(13.0)205(7.8)189(7.2)209(8.0)安慰剂组安慰剂组（n=3767）502(13.3)302(8.0)273(7.2)310(8.2)相对危险相对危险（95%CI）1.01(0.89 1.15)0.99(0.83 1.18)0.99(0.83 1.19)0.85(0.72 1.01)Carlberg B,et al.Lancet 200
15、4,364:168426英国老年高血压患者试验：英国老年高血压患者试验：主要结果主要结果脑卒中脑卒中冠心病死亡冠心病死亡非致死心梗非致死心梗心血管病死亡心血管病死亡*任何原因死亡任何原因死亡治疗组治疗组12.513.65.419.032.5对照组对照组21.413.64.924.333.6相对危险相对危险0.581.001.110.780.9795%CI0.350.960.581.710.462.680.511.200.701.42P 值值0.03NSNSNSNSCoope J,et al.Br Med J 1986;293:1145-1151.n=884（60-79岁），随机非盲，平均随访岁
16、），随机非盲，平均随访4.4年年阿替洛尔阿替洛尔100mg qd 苄氟噻嗪，血压平均降低苄氟噻嗪，血压平均降低18/11mmHg27LIFE研究：主要结果研究：主要结果主要终点（心血管病死亡、心肌梗死、脑卒中）氯沙坦组11%vs 阿替洛尔组13%（降13.0%，P=0.021）二级终点 心血管病死亡率降低11.4%（P=0.206）致死或非致死心肌梗死增高7.3%（P=0.491）致死或非致死脑卒中降低24.9%（P=0.001）总死亡率降低10%（P=0.128）Dahlf B,et al.Lancet.2002;359(9311):995-100328其他一些其他一些受体阻滞剂能显著受体阻
17、滞剂能显著减少心血管事件！减少心血管事件！29美托洛尔高血压一级预防试验美托洛尔高血压一级预防试验(MAPHY)多中心随机、开放、对照、平行组研究3234例4064岁男性高血压患者 倍他乐克（美托洛尔）组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d 或 苄氟噻嗪4.4mg/d）治疗目标：DBP95mmHg随访平均4.16年Wikstrand J,et al.JAMA 1988;259:197630冠脉事件冠脉事件累计事件数累计事件数1604002060100801201405100风险下降：风险下降：24%利尿剂利尿剂(144/1625)美托洛尔美托洛尔(111/1609)最大剂量最大
18、剂量 200mg/天天平均剂量平均剂量 174mg/天天P=0.0010随访时间（年）随访时间（年）Wikstrand J,et al.JAMA 1988;259:1976MAPHY：致死和非致死性冠脉事件：致死和非致死性冠脉事件31美托洛尔与利尿剂相比显著降低高血压美托洛尔与利尿剂相比显著降低高血压患者总死亡和心脏猝死风险患者总死亡和心脏猝死风险1、J Wikstrand,et al.Am Heart J,1988,116(1 Pt 2):338-347.2、Olsson G et al.Am J Hypertens.1991 Feb;4(2 Pt 1):151-8.MAPHY研究证实：研究
19、证实：美托洛尔美托洛尔：最大剂量最大剂量200mg/天天平均剂量平均剂量174mg/天天01020304050累计死亡率累计死亡率607080900 2 4 6 8 10随访时间（年）随访时间（年）利尿剂利尿剂美托洛尔美托洛尔P=0.028总死总死亡风亡风险降险降低低22%01020304050累计死亡率累计死亡率0 2 4 6 8 10随访时间（年）随访时间（年）利尿剂利尿剂P=0.017心脏心脏猝死猝死风险风险降低降低22%美托洛尔美托洛尔总死亡：总死亡：心脏性猝死：心脏性猝死：32循证医学资料支持以下结论（循证医学资料支持以下结论（1）抗高血压治疗的收益主要取决于血压水平的降低在同等程度
20、降低血压的情况下，受体阻滞剂减少主要心血管病事件的效益与其他降压药物相同 大多数国家的高血压指南把利尿剂、受体阻滞剂、CCB、ACEI和ARB并列为第一线的降压药物 33循证医学资料支持以下结论（循证医学资料支持以下结论（2）受体阻滞剂是一大类药物，其中各种药物的疗效或循证医学证据、在不同患者人群中的治疗效益不尽相同阿替洛尔虽能降低血压，但缺乏心血管保护作用 受体阻滞剂用于老年单纯期高血压患者的临床效果可能不如其他类别降压药物，可能因为：老年患者的血浆肾素活性偏低,受体敏感性下降 有关试验中采用的都是阿替洛尔一些新的研究显示了受体阻滞剂在降低血压和减少心血管事件方面的重要性34受体阻滞剂治疗高
21、血压的受体阻滞剂治疗高血压的临床应用问题临床应用问题35受体阻滞剂受体阻滞剂临床应用适应证和选择临床应用适应证和选择(1)受体阻滞剂是高血压患者的初始及长期使用的降压治疗 药物之一，可单独使用或与其他类别降压药物联合使用（类，A级）无并发症的高血压患者，应按照个体化原则选择降压药物。一般来说，年轻高血压患者可积极考虑受体阻滞剂。（类，C级）36受体阻滞剂受体阻滞剂临床应用适应证和选择临床应用适应证和选择(2)对合并以下疾病或情况的高血压患者，应优先使用受体阻滞剂 快速心律失常如窦性心动过速、心房颤动（类，C级）冠心病如心绞痛、心肌梗死后（类，A级）慢性心力衰竭（类，A级）交感神经活性增高如高血
22、压发病早期伴心率增快的患者、焦虑紧张等精神压力增加的患者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进的患者（a类,C级）37受体阻滞剂受体阻滞剂临床应用适应证和选择临床应用适应证和选择(3)建议选用无内在拟交感活性、对1-受体选择性较高的受体阻滞剂如美托洛尔或兼有-受体阻滞扩血管作用的药物。这些药物对糖代谢、脂代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管等的不利影响相对较小，可以较安全地应用于合并有糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)或外周血管疾病的高血压患者（a类，C级）38受体阻滞剂受体阻滞剂临床应用适应证和选择临床应用适应证和选择(4)受体阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB合用，是目前推荐的降压药物
23、联合方案之一。高血压合并冠心病的患者应联合使用受体阻滞剂和ACEI（或ARB），合并慢性心力衰竭的患者通常应联合使用受体阻滞剂、利尿剂和ACEI（或ARB）（类，A级）39受体阻滞剂受体阻滞剂临床应用适应证和选择临床应用适应证和选择(5)糖尿病并不是受体阻滞剂的禁忌症高血压合并糖尿病时发生心血管病事件的危险性显著增高，使用受体阻滞剂的得益明显超过风险涉及糖、脂代谢的主要是2受体，应采用高选择性的1受体阻滞剂或兼有受体阻滞扩血管作用的受体阻滞剂40常用口服降压常用口服降压-受体阻滞剂的用法受体阻滞剂的用法 药物药物美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔缓释片缓释片(ZOK)阿替洛尔阿替洛尔卡维地洛卡维
24、地洛每天剂量（每天剂量（mg）5010047.595*12.55012.550分服次数分服次数121122*相当于酒石酸美托洛尔相当于酒石酸美托洛尔50-100mg.41应用要点总结（应用要点总结（1）受体阻滞剂是高血压初始和长期治疗的药物之一，可单用或与其他降压药合用无并发症的年轻高血压患者可积极考虑应用受体阻滞剂合并下列情况的高血压患者应优先使用受体阻滞剂：快速性心律失常（窦性心动过速、房颤）冠心病（心绞痛、心梗后）慢性心衰 交感神经活性增高，如伴焦虑、紧张 围手术期高血压 高循环动力状态，如甲亢42应用要点总结（应用要点总结（2）应用无内在拟交感活性、1受体选择性较高或兼有受体阻滞扩血管作用的受体阻滞剂，如：美托洛尔、卡维地洛上述受体阻滞剂可较安全用于伴糖尿病、COPD以及外周血管疾病的高血压患者受体阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB合用是推荐的联合降压方案之一受体阻滞剂与ACEI（或ARB）联合适用于高血压合并冠心病的患者43谢谢！谢谢！
