1、丛集性头痛 福建医科大学附属第二医院神经内科蔡若蔚定义与命名l丛集性头痛(CH)是严格单侧性和伴同侧自主神经症状、发作相对短的一种最严重的原发性头痛。因刻板样定期定时发作而得名。l曾称蝶腭神经痛、睫状神经痛、Vidian 神经痛、Sluder 神经痛、偏头痛样神经痛、岩神经痛、组织胺头痛、Horton 头痛、红眼性头痛定义与命名lCluster headache has been described since the 17th century,and when typical,the clinical descriptions are easily recognizable.One of t
2、he earliest known descriptions appears in Gerhard van Swietens medical textbook:1.Koehler PJ.Prevalence of headache in Tulps observationes medicae(1641)with a description of cluster headache.Cephalalgia1993;13:318320.2.Isler H.Episodic cluster headache from a textbook of 1745:Van Swietens classic de
3、scription.Cephalalgia 1993;13:172174.定义与命名l A healthy robust man of middle age was suffering from troublesome pain which came on every day at the same hour at the same spot above the orbit of the left eye,where the nerve emerges from the opening of the frontal bone:after a short time the left eye be
4、gan to redden,and to overflow with tears;then he felt as if his eye was slowly forced out of its orbit with so much pain,that he nearly went mad.After a few hours all these evils ceased,and nothing in the eye appeared at all changed.临床特征l严格固定为单侧发作之剧痛l位于眼眶、上眼眶、颞部、或上述部位之任何组合l持续15 至180 分钟，发作频率为每二日一次至每日
5、八次l发作时伴随下列一种或一种以上之症状且位于同侧：结膜充血、流泪、鼻腔充血、流鼻水、前额及脸部出汗、瞳孔缩小、眼皮下垂、眼皮水肿。大部份病人在发作时会不安或躁动l好发于男性发病机理123CH的特征表现剧痛部位：眼眶、眼眶周、下颌、耳后、颈肩结膜充血、流泪、鼻腔充血、流鼻水、前额及脸部出汗、瞳孔缩小、眼皮下垂、眼皮水肿发作的时间节律性涉及的神经结构三叉神经、颈脊神经副交感神经兴奋交感神经抑制丘脑下部视上核时间生物学发病机理Fig.1.Trigemino-autonomic reflex.Stimulation of the trigeminovascular pathways results
6、in the activation of the cranial parasympathetic outflow,thus providing the anatomical basis for the expression of trigeminal pain and ipsilateral autonomic symptoms in cluster headache.发病机理Figure 5.Schematic showing the pathogenesis of cluster headache.From Silberstein et al.Headache in Clinical Pr
7、actice.St.Louis,Mo:Mosby-Yearbook,Inc;1998.Reproduced with permission.发病机理lAnatomy of cluster headache.The hypothalamus is activated and this turns on the trigeminal nerve and autonomic systems.The trigeminal nerve activation leads to pain in and around the eye.The autonomic system activation leads
8、to eye tearing and nasal discharge that occur during a cluster headache.For surgical treatment gamma knife radiosurgery injures the trigeminal nerve.In deep brain stimulation a stimulator is placed into the hypothalamus.发病机理lEkbom(1970 年)首先发现在丛集性头痛患者头痛发作时(脑血管造影)海绵窦部位的颈内动脉扩张,lMRI 则发现病灶在下丘脑后部灰质,此处有视交叉
9、上核(在第三脑室底部),该处调控生物钟 l在CH发作时采用质子发射断层扫描(PET)成像检查,发现头痛侧下丘脑被激活,即下丘脑灰质局部脑血流量(rCBF)极显著升高,而偏头痛、辣椒辣素诱发的实验性头痛或CH患者非发作期给予硝酸甘油后均未发现这种表现 1 Pringsheim T.Can J Neurol Sci,2002,29:33.2 RussellMB.Lancet Neurol,2004,3:279.发病机理Fig.2.Ipsilateral posterior hypothalamic activation in cluster headache demonstrated with f
10、unctional Positron Emission Tomography.发病机理lKudrow(1976,1977)首先发现:头痛发作时有睾丸酮水平变化,提示下丘脑病变。l松果体产生褪黑激素,有很强的昼夜规律,其分泌褪黑激素的高峰在晚上,在丛集性头痛患者,这种分泌高峰减弱。松果体的分泌活动受视交叉上核调控,所以这也提示下丘脑有病灶。发病机理l提示丛集性头痛的血管变化是继发于神经系统变化,而不是原发性的,因之丛集性头痛理应属原发性神经血管性头痛。其发病机理与偏头痛相同,也是三叉神经血管系统反射及其调控系统的缺陷,与偏头痛不同之处为,在丛集性头痛,病灶位于下丘脑灰质,调控生物钟的神经元功能紊
11、乱。发病机理l下丘脑上视交叉核为主的生物钟紊乱及合并中枢性交感、三叉副交感神经异常反射的时间生物学(Chronobiological)疾患l时间生物学是研究生命现象的时间特点,探讨生命的时间结构及机制的科学。1 Granados2FuentesD,Prolo LM,Abraham U,et al.J Neurosci,2004,24:615.2 Cohen AS.CurrOp in Neurol,2004,17:295.流行病学流行病学 l国外：发病率10200/10万诊断标准是影响流行病学可信度的重要因素 1988 年国际头痛学会(HIS)的CH诊断标准出台之前后方法学与统计学的差异今年的资
12、料发病率较高 发病率可能更高 认识的进一步提高及新的诊断标准流行病学流行病学 l国内l我国1986年曾进行过调查,重新核实调查表,初步发现CH 患病率为6.8/10 万(中国疼痛医学杂志,1995),按H IS标准重新认定,因原始资料不足很难进行流行病学流行病学郭述苏等，中国疼痛医学杂志,1996.2（1）：610遗传学遗传学 l传统观点认为CH是非遗传性疾病,但寻找有关遗传证据的研究至今仍在进行。l近年遗传学研究发现级亲属发病率是普通人群的518倍级亲属发病率是普通人群的13倍有些家族是常染色体低外显率遗传有些系常染色体隐性多基因遗传最近研究主要涉及离子通道基因和时钟基因临床表现临床表现 l
13、年龄：青中年为主，发病年龄2050 岁 l性别：男性为主，男女之比为451 临床表现临床表现 l头痛性质与程度：非常剧烈的深部钻痛、烧灼痛、刀刺样疼痛、尖锐、爆炸样、非搏动性l部位局限性：严格局限于一侧，疼痛主要位于眼眶、上眼眶、颞部、或上述部位之任何组合，起始于眼眶、眼眶周围，可扩展到同侧眉、颞、下颌、耳后甚至颈肩部临床表现临床表现 l时间：头痛突然开始,无先兆症。一般215分钟达高峰；持续时间很短，为15180分钟，一般不到30分钟；发作频繁，从隔日一次到每日8次，一般每日12次；头痛发作出现时间非常有规律，常在同一时间出现，约半数病人头痛出现在夜间，常在睡眠后一小时发作，并且因为剧痛而被
14、惊醒；临床表现临床表现 l时间 丛集期持续时间：如不治疗，通常持续2周3个月后自动缓解（自限性）转为间歇期 丛集期出现的特点：l非常有规律，季节l有预感：若曾经历过12个丛集期，就可以有这样的体会：在丛集期开始之前数日，常常在以往头痛发作侧有隐隐刺痛等不适的预感。要抓住这种预感，因为这种预感是留给我们预防发作的平台。间歇期通常为半年一年，在此期间没有头痛发作临床表现临床表现 l伴随症状同侧自主神经症状：面部潮红、出汗、眼睛发红（眼的球结膜充血）、流泪、鼻塞、流涕、眼睑水肿，约10%可出现瞳孔缩小和/或眼皮下垂（Horner 综合征）不安或躁动，辗转不安，来回走动，痛不欲生，甚至以头撞墙。一般不
15、出现呕吐、畏光、怕声，有时可有恶心，临床表现临床表现 l诱发因素在丛集期,饮酒或血管扩张药物,可激发头痛发作;在间歇期,两者均不会诱发头痛发作。诊断l丛集性头痛的诊断主要根据临床表现。目前尚无一种仪器及化验室检查可作为诊断丛集性头痛的依据。l诊断应根据国际头痛学会的诊断标准分类l3.3.丛集性头痛及其它三叉自主神经头痛丛集性头痛及其它三叉自主神经头痛 3.1 丛集性头痛l3.1.1 阵发丛集性头痛 l3.1.2 慢性丛集性头痛 3.2 发作性半边头痛 l3.2.1 阵发发作性半边头痛 l3.2.2 慢性发作性半边头痛(CPH)3.3 短暂单侧神经痛性头痛发作并结膜充血及流泪(SUNCT)3.4
16、 可能三叉自主神经头痛 l3.4.1 可能丛集性头痛 l3.4.2 可能发作性半边头痛 l3.4.3 可能短暂单侧神经痛性头痛发作并结膜充血及流泪(SUNCT)3.1 丛集性头痛 A.至少有5 次符合标准B-D 之发作B.位于单侧眼眶、上眼眶和/或颞部重度或极重度疼痛，如不治疗可持续15 至180 分钟C.头痛时至少伴随下列一项：1.同侧结膜充血和/或流泪 2.同侧鼻腔充血和/或流鼻水 3.同侧眼皮水肿 4.同侧前额及脸部出汗 5.同侧瞳孔缩小和/或眼皮下垂 6.不安的感觉或躁动D.发作频率为每二日一次至每日八次E.非归因于其它疾患 3.1 丛集性头痛 l3.1.1 3.1.1 阵发丛集性头痛
17、阵发丛集性头痛A.发作符合3.1 丛集性头痛 标准A-EB.至少有两次丛集期，为时7-365 日1，其中间隔1 个月无痛的缓解期。l3.1.2 3.1.2 慢性丛集性头痛慢性丛集性头痛A.发作符合3.1 丛集性头痛 标准A-EB.反复发作1 年而无缓解期，或缓解期持续1 个月“慢性”l对于疼痛，“慢性”意味着持续超过3个月l原发性头痛通常为发作性，“慢性”习惯指头痛于许多天内发生，而非指超过3个月l三叉自主神经头痛除外其慢性非上述之义，而指无间断超过1年 阵发慢性丛集性头痛重新分类3.1.1 不典型周期性丛集性偏头痛 3.1.2 发作性丛集性头痛 3.1.3 慢性丛集性头痛 3.1.1 阵发丛
18、集性头痛 3.1.2 慢性丛集性头痛 发作周期确定前或发作不到年者预诊断为3.1.1 阵发丛集性头痛阵发慢性丛集性头痛定义的改变l3.1.2 发作性丛集性头痛与3.1.3 慢性丛集性头痛缓解期的界定自最少天更改为最少个月慢性丛集性头痛摒弃的次级分类1988-2004 l病人可于3.1.1 阵发丛集性头痛 和3.1.2 慢性丛集性头痛之间相互转换l因此，原分类的亚型从发作后无缓解的慢性丛集性头痛和自发作性进展为慢性丛集性头痛被摒弃 鉴别诊断丛集性头痛与偏头痛性别（男：女）起病年龄性质部位时间先兆恶心、呕吐怕光、畏声状态丛集性头痛59：120 to 40非搏动性unilateral15 至180
19、分钟无无或少无或少烦躁、不安、坐位偏头痛1：415 to 20搏动性unilateral or bilateral472小时先兆性有有可有选择安静、休息鉴别诊断发作性半边头痛 发作性半边头痛发作时疼痛特征、伴随症状及体征与丛集性头痛相似，但持续时间较短，且较频繁，多见于女性，使用消炎痛(indomethacin)绝对有效。3.2 发作性半边头痛 A.至少有过20 次符合标准B-D 发作B.位于单侧之眼眶、上眼眶或颞部之重度疼痛发作，持续2-30 分钟C.头痛至少伴随下列一项：1.同侧结膜充血和/或流泪2.同侧鼻腔充血和/或流鼻水3.同侧眼皮水肿4.同侧前额及脸部出汗5.同侧瞳孔缩小和/或眼皮下
20、垂D.一半以上时间之发作频率为每日5 次以上，虽然发作期低于此频率亦可发生E.治疗剂量之消炎痛可完全预防发作F.非归因于其它疾患 3.2 发作性半边头痛新分的亚型1988-2004 l3.2.1 3.2.1 阵发发作性半边头痛阵发发作性半边头痛A.发作符合3.2 发作性半边头痛 标准A-FB.至少两次发作周期为7-365 日，其中间隔至少1 个月无痛的缓解期。l3.2.2 3.2.2 慢性发作性半边头痛慢性发作性半边头痛A.发作符合3.2 发作性半边头痛 标准A-FB.反复发作1 年而无缓解期或缓解期1 个月阵发/慢性发作性半边头痛新分的亚型1988-2004l为什么新分这些亚型？为什么新分这
21、些亚型？以前只有慢性发作性半边头痛被认识和分以前只有慢性发作性半边头痛被认识和分类类已经积累了足够的发作性亚型的临床证据已经积累了足够的发作性亚型的临床证据对类似丛集性头痛的发作性半边头痛进行亚对类似丛集性头痛的发作性半边头痛进行亚分类分类鉴别诊断l伴结膜充血和流泪的短暂性单侧神经痛样头痛(SUNCT)Short-lastingShort-lastingUnilateral Unilateral Neuralgiform headache attacks with Neuralgiform headache attacks with Conjunctival injection and Tea
22、ringConjunctival injection and Tearing此综合征的特征是短暂之单侧疼痛发作，持续时间比任何其它TAC 更短，且常伴随同侧眼睛有明显流泪及发红。lA3.3 A3.3 短暂单侧神经痛性头痛发作并颅部自主短暂单侧神经痛性头痛发作并颅部自主神经症状神经症状 (SUNA)Short-lasting Unilateral(SUNA)Short-lasting Unilateral Neuralgiform headache attacks with Neuralgiform headache attacks with cranial Autonomic symptoms
23、(SUNA)cranial Autonomic symptoms(SUNA)3.3 短暂单侧神经痛性头痛发作并结膜充血及流泪(SUNCT)分类的新类型A.至少有过20 次符合标准B-D 之发作B.位于眼眶、上眼眶或颞部刺痛或搏动性疼痛，持续5 至240 秒C.疼痛伴随同侧结膜充血及流泪D.发作频率每日3 至200 次E.非归因于其它疾患三叉自主神经性头痛不同类型的比较 性别比F:M 疼痛特征疼痛部位发作频率持续时间偏头痛特征酒精诱发对症治疗预防治疗丛集性头痛 1：4刺痛、钻痛眼眶、颞qod8次/日15180分钟可有可曲坦类、氧气维拉帕米二甲麦角新碱锂、强的松发作性偏侧头痛 2：1搏动、钻痛、刺
24、痛眼眶、颞140/日245分钟可有偶可无吲哚美辛SUNCT SUNCT 1：2烧灼痛、刺痛眼眶周3/日40/小时5250秒无无无拉莫三嗪托吡酯加巴喷丁处理l避免一切诱因 绝对戒酒 避免服用血管扩张药物，如；硝酸甘油l对症治疗（头痛发作时）一般止痛很难达到镇痛目的 氧气：高流量吸氧6-8L/min 曲坦类药物注射或喷鼻 利多卡因滴鼻l丛集期必须进行药物预防由于头痛发作持续时间十分短暂通常不到半小时,一般药物治疗急性头痛发作,难以奏效,所以必须采用药物预防。丛集期药物预防l发作性、慢性丛集性头痛均要采取预防措施;l药物预防,必须在丛集期出现之初就进行,间歇期不应该给予药物预防;l药物预防个体化:有
25、的患者可能对某药物或某几个药物合用较同类药物之另一种药物或与其他药物组合之疗效好,则在下一丛集期,可采用同一药物或同一药物组合;l注意药物依赖或成瘾,为之剂量不能过大,时间不能过长。药物预防但求减少发作频度或减轻发作时的头痛程度或缩短头痛时间,不能要求根治。所以用小剂量或中等剂量为好,有时还需灵活调整药物;l在丛集期终止后,预防药物还应继续给一周,勿骤停。丛集期药物预防l 一线预防药 钙通道拮抗剂l维拉帕米(Verapamil,Isoptin,异搏定)l当剂量达120mg,34 次/日,可减轻头痛,有效率达85%(Magretal,1984)l虽有时在数周后始出现疗效,但通常在服后数日内就可见
26、效。l不是所有钙拮抗剂均有效。硝苯地乎或尼莫地平的疗效不如维拉帕米。丛集期药物预防碳酸锂 l一般用量为小剂量300900mg/日。也可增至12001500mg/日。l常在服药后第一周,有时第35 天就见效。l当剂量达6001500mg/日,血药浓度0.31.2mmol/l,可降低发作频度。l有效血药浓度与中毒血药浓度十分接近,所以用大剂量时,应监测碳酸锂的血药浓度,锂的不良反应虽然多,但由于治疗丛集性头痛采用小剂量,所以病人耐受性良好。丛集期药物预防皮质类固醇类药物 l最需要时给予,如在丛集期起始后,但己出现典型头痛发作时或在丛集期的“顶峰”时,以后当头痛发作剧烈时,可重复给药;l小剂量(最小
27、有效剂量),短疗程。l个体化。l如有的患者对强的松疗效好,有的对地塞米松疗效佳,所以可试以不同皮质醇类药物,以求取得最适合患者的药物。丛集期药物预防药物合用预防,当采用一种药物疗效不满意时,可合并应用2 种或3 种药物。如碳酸锂与维拉帕米常合并应用。在丛集期起始时或“颠峰”时,可采用小剂量短期皮质类固醇以达到速控头痛发作,同时合用维拉帕米或碳酸锂。丛集期药物预防l 二线预防药 若一线预防药物的疗效不满意,可试以二线预防药,甲基麦角酰胺、丙戊酸、妥泰。甲基麦角酰胺预防丛集性头痛有效,为传统预防药物,由于长期应用可有许多不良反应,尤其是腹膜后纤维化以及胸膜肺纤维化,所以若使用它,不可持续用药超过6
28、 月。丙戊酸钠 剂量6002000mg/日,分23 次服用，有的患者250500mg/日即有效 妥泰。Laineg等对用其他药物无效的12例ECH和14例CCH单用妥泰试验治疗,结果26例中15例丛集期很快(127 d)消失,其中7例(25 mg/d75 mg/d)第1d丛集期被解除,6例疼痛次数减少 50%,但有6例(100mg/d)因为不良反应大或疗效差而中断治疗。丛集期药物预防褪黑激素褪黑激素。Leone等用10 mgMTN与安慰剂双盲交叉治疗18例ECH患者,结果MTN组每天头痛次数显著减少和明显减少了止痛药物的应用,其中5例在治疗第5 d CH完全消失,有的疗效不佳者可能与生物钟交替
29、非同步有关。因此,用药时间、剂量能与生物钟位相交替同步及发挥近生理作用的剂量一致,以达到预期的临床疗效。丛集期药物预防l其他可能有效的药物抗组织胺药物，如：扑尔敏52羟色胺拮抗剂，如：苯噻啶睾酮抗痉挛药物：如：巴氯氛其他钙通道拮抗剂：西比灵可乐定利地林利地林消炎痛消炎痛心得安心得安丛集期药物预防l三线预防药若发作已经数月,而一、二线药预防不能奏效,则可用三线预防药,也是最后措施,即10%可卡因溶液滴鼻,这种药贵,且难获得,有成瘾之危险。开始剂量为每鼻孔各12 滴,14 次/日,若头痛严重,开始就可以每鼻孔各2 滴,4 次/日,在见效后马上减量,至最小有效量。2 月内的剂量不能超过2g(10%可
30、卡因液20ml)。可卡因奏效迅速。使用该药要目标明确:减少发作,但不能使之成瘾。非药物治疗非药物治疗l下丘脑刺激(Deep brain stimulation of the hypothalamus)理论依据:神经影像学证实“下丘脑丛集源”的病理生理机制 验证性外科治疗比较活跃Leone等对1例难治性CCH患者采用同侧下丘脑电刺激预防性治疗,随访3年CH完全解除,其疗效和安全性都很好Franzini等用立体定向方法埋置电极于下丘脑(中间结合点后3 mm、下5 mm和中线旁开2 mm)治疗5例高发作频度难治性CCH患者,随访222个月,2例头痛完全解除,其余3例仅需加服小量药物。该技术是对CH生
31、物钟紊乱证据的验证和生命生物钟研究领域的深入发展。下丘脑刺激(Deep brain stimulation of the hypothalamus)非药物治疗l三叉神经切断术lJarrar等对17例难治性CCH患者的13例施行三叉神经根完全切断,结果10例疼痛完全解除,2例头痛几乎完全解除,1例头痛未完全消失;另4例行部分三叉神经切断,有2例疼痛完全解除,疼痛几乎解除和未全部解除各1例。lMathew等采用经皮三叉神经根射频治疗难治性CCH共125例,结果72例(57.6%)的疼痛完全解除,几乎解除17例,有效23例,无效13例(10.4%)。非药物治疗关于三叉神经切断术预防性治疗难治性CCH
32、,Rozen指出应慎重选择,其适应证:l(1)患者对所有能选择的预防性治疗药物均无效;l(2)CH必须局限于三叉神经眼眶部分布区;l(3)患者心理稳定和无毒瘾。l对CH是采用选择性部分三叉神经切断术好,还是按“丛集源”植入下丘脑灰质电极刺激为宜,还有待进一步鉴别验证适应证,以达最佳选择。非药物治疗l三叉神经根刀放射治疗 Ford RG报道治疗6例顽固性的CH,5例缓解其中3例停止药物治疗,无并发症 Donnet持反对意见,认为虽有一定的效果,但三叉神经损伤率较治疗三叉神经高且严重1.Ford RG,Ford KT,Swaid S,et al.Gamma knife treatment of r
33、efractory cluster headache.Headache 1998;38:39.2.A Donnet,D Valade,J Regis.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:218221.总结l丛集性头痛属原发性神经血管头痛之一l其特点为密集(群集)发作,剧烈、锐痛,位于一侧眼眶、球后、额颞部;伴同侧眼结合膜充血、流泪、鼻堵、流涕及/或Horner 综合症。l一般群集期持续数周及数月,l好发于男性。l发病机理尚不清楚。总结l本病分阵发及慢性两大类。诊断主要依靠临床表现。主要需要鉴别的疾病是阵发作性偏侧头痛 和SUNCT。l诊断标准:根据ICH
34、D2鉴别诊断总结l发作侧剧烈、短暂、群集,一般药物难以控制头痛发作,故不论发作性或慢性型均以药物预防为主。l药物预防宜在每个丛集期开始时(仅感一侧轻微刺痛时)就给。等至出现典型丛集发作时再开始给药,效果较差。l药物预防持续时间要比丛集期长一周,如丛集期为四周,则预防时间为五周。l间歇期不宜给预防药物。l在丛集期,酒及血管扩张期可激发头痛发作;在间歇期,两者均不会诱发头痛发作。总结l阵发丛集性头痛的一线预防药物有:维拉帕米、碳酸锢及皮质激素及多药合用;二线药有甲基麦角酰胺、丙戊酸钠、妥泰、褪黑激素褪黑激素;三线药有10%可卡因溶液滴鼻。l慢性型的一线预防药为维拉帕米、碳酸锂、丙戊酸钠、褪黑激素褪黑激素及多药合用;二线预防药物为甲基麦角酰胺、皮质类固醇;三线预防药为10%可卡因溶液滴鼻。l不论发作性或慢性型,皮质类固醇均应使用在关健时刻,即丛集期之起始时及“顶峰”时,以达到迅速控制发作之目的;剂量小、疗程短、可重复。l10%可卡因溶液滴鼻,药贵而难以获得,还需要注意成瘾性。l下丘脑刺激、三叉神经切断术、三叉神经根刀放射治疗尚难评价，药物治疗无效者可考虑。
