1、-内酰胺类，大环内酯类，氟喹诺酮类和氨基糖苷类抗菌药物种类及其作用机理 药物种类药物种类 作用机理作用机理 抗菌活力抗菌活力-内酰胺类 抑制菌细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂 糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂 大环内酯类 同上 快效抑菌剂 四环素类 同上 快效抑菌剂 林可霉素类 同上 快效抑菌剂 氯霉素类 同上 广谱抑菌剂 恶唑烷酮类（oxazolidinine）同上 窄谱 低抑高杀 链阳菌素类（Streptogramins)同上 窄谱 低抑高杀 利福霉素类 抑制细菌RNA合成 静止期杀菌剂 喹诺酮类 抑制细菌DNA合成 静止期杀菌剂
2、磺胺类 抑制细菌叶酸、DNA合成 静止期抑菌剂临床应用的抗菌药物的作用位点临床应用的抗菌药物的作用位点Neu HC.Science 1992;257:1064-73-内酰胺类抗生素青霉素G的抗菌谱与适应症 抗菌谱 适应症 葡萄球菌疮、痈、疖子、败血症等 链球菌 猩红热、中耳炎、扁桃体炎等 肺炎球菌肺炎 脑膜炎球菌脑膜炎 淋球菌淋病 白喉杆菌白喉 破伤风杆菌破伤风 炭疽杆菌炭疽 坏疽杆菌气性坏疽 螺旋体梅毒、回归热、钩端螺旋体病 放线菌放线菌病耐酸青霉素耐酸青霉素青霉素青霉素V(penicillin V)Gram positive(S.pneumoniae,enterococcus)耐酶青霉素类
3、耐酶青霉素类苯唑西林苯唑西林(oxacillin)氯唑西林氯唑西林(cloxacillin)双氯西林双氯西林(dicloxacillin)S.aureus广谱青霉素广谱青霉素氨苄西林氨苄西林(ampicillin)阿莫西林阿莫西林(amoxicillin)匹氨西林匹氨西林(pivampicillin)抗铜绿假单抗铜绿假单胞菌广谱青胞菌广谱青霉素类霉素类羧苄西林羧苄西林(carbenicillin)哌拉西林哌拉西林(piperacillin)呋苄西林呋苄西林(furbenicillin)阿洛西林阿洛西林(azlocillin)美洛西林美洛西林(mezlocillin)P.aeruginosa,o
4、ther GNRsClearance:predominantly renal主要不良反应：主要不良反应：过敏反应过敏反应 (皮疹多见）皮疹多见）1.严格适应症，防止滥用；严格适应症，防止滥用；2.询问过敏史；询问过敏史；3.皮试皮试4.过敏休克的治疗过敏休克的治疗 一旦发生，分秒必争，就地一旦发生，分秒必争，就地抢救，且忌远途转运，正确运用肾上腺素。抢救，且忌远途转运，正确运用肾上腺素。头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素第一代：注射用：头孢噻吩（头孢噻吩（cefalothin）头孢唑啉（头孢唑啉（cefazolin）口服：口服：头孢氨苄（头孢氨苄（cefalexin）头孢羟氨苄（头孢羟氨苄（ce
5、fadroxil）注射和口服用：注射和口服用：头孢拉定（头孢拉定（cefradine）(S.aureus,Streptococci)第二代：注射用：头孢呋辛（头孢呋辛（cefuroxime）头孢孟多（头孢孟多（cefamandole）头孢替安（头孢替安（cefotiam）头孢尼西（头孢尼西（cefonicid）头孢雷特（头孢雷特（ceforanide）口服：头孢呋辛酯（头孢呋辛酯（cefuroxime axetil）头孢克洛（头孢克洛（cefaclor）(H.influenzae,Moraxella)头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素第三代（注射用）：(CSF penetration,iv)头孢
6、噻肟（头孢噻肟（cefotaxime）头孢唑肟（头孢唑肟（ceftizoxime）(GNRs,not P.aeruginosa)头孢曲松（头孢曲松（ceftriaxone）(Streptococci,GNR)头孢地秦（头孢地秦（cefodizime）头孢他定（头孢他定（ceftazidime）(P.aeruginosa,GNRs)头孢哌酮（头孢哌酮（cefoperazone）头孢匹胺（头孢匹胺（cefpiramide）头孢甲肟（头孢甲肟（cefmenoxime）头孢磺啶（头孢磺啶（cefsulodine）口服：头孢克肟（头孢克肟（cefixime）头孢特仑酯（头孢特仑酯（ceferam piv
7、oxil）头孢他美酯（头孢他美酯（cefetamet pivoxil）头孢布烯（头孢布烯（ceftibuten）头孢地尼（头孢地尼（cefdinir）头孢泊肟酯（头孢泊肟酯（cefpodoxime pivoxil）第四代（iv nosocomial infections)头孢匹罗（cefpirome）头孢吡肟（cefepime）头孢利定（cefelidin）(GNR,P.aeruginosa,S.aureus)其他其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素碳青霉烯类亚胺培南(imipenem)美罗培南(meropenem)帕尼培南(panipenem)(Very broad spectrum)头霉素类
8、头孢西丁(cefoxitin)头孢美唑(cefmetazole)头孢替坦(cefotetan)头孢拉宗(cefbuperazone)头孢米诺(cefminox)氧头孢烯类拉氧头孢(latamoxef)氟氧头孢(flomoxef)单环-内酰胺类内酰胺类氨曲南氨曲南(aztreonamaztreonam)卡芦莫南卡芦莫南(carumonamcarumonam)(Gram negative only)-lactams-lactamase inhibitor combinations阿莫西林-克拉维酸哌拉西林-他佐巴坦头孢菌素类抗生素的基本特点头孢菌素类抗生素的基本特点 第一代 第二代 第三代 第四代
9、大多数G+G-，如葡萄、肺炎、链、淋球菌等；大肠、变形、肺炎等G-菌感染有效；绿脓杆菌等感染疗效差。对G作用大于一代；对-内酰胺酶稳定性大于一代；对G+菌小于一代；适用于大肠、变形、厌氧菌，肾功能不良、青霉素过敏者感染。对G抗均谱大于一、二代；对G作用大于一、二代；对-内酰胺酶稳定性大于一、二代；对G+菌小于一、二代；主要用于绿脓、拟杆菌等G菌感染。对G+G-厌氧菌抗菌谱大于三代；对G+G-厌氧菌抗作用大于三代；对-内酰胺酶稳定性大于三代；iv、im均有较高血浓度；主要用于MRSA、肺炎球菌、阴沟杆菌、绿脓杆菌等感染。-内酰胺类抗生素的耐药机制-内酰胺酶 膜通透性 靶位改变 对-内酰胺类抗生素
10、杀菌效应的耐受现象结构分类结构分类 功能分类功能分类 名称名称(底物底物)来源来源 代表酶代表酶(基因型基因型)(Ambler)(Bush)C 1 头孢菌素酶头孢菌素酶 染色体染色体 AmpC A 2A 青霉素酶青霉素酶 质粒质粒 PC1 2b 广谱酶广谱酶 质粒质粒 TEM-1、2，SHV-1 2be 超广谱酶超广谱酶(ESBLs)质粒质粒 TEM-3-29,SHV-2-6 2br 耐酶抑制剂广谱酶耐酶抑制剂广谱酶 质粒质粒 TEM-30-61,TRC-1 2c 羧苄酶羧苄酶 质粒质粒 PSE-1,CARB-3 2e 头孢菌素酶头孢菌素酶 染色体染色体 Cxase 2f 非金属碳青霉烯酶非金
11、属碳青霉烯酶 染色体染色体 IMI-1,NMC-A,Sme-1 2d 氯唑西林酶氯唑西林酶 质粒质粒 OXA-1,PSE-2 D 4 青霉素酶青霉素酶 染色体染色体 SAR-2 Zinc-Lam B 3 金属酶金属酶 染色体染色体 L1,IMP-1-8,VIM-1-3-内酰胺酶分类内酰胺酶分类 Enzymatic Alteration of Drug lactamase lactamasePenicillin头孢菌素类抗生素的不良反应头孢菌素类抗生素的不良反应1.过敏反应过敏反应2.胃肠道反应胃肠道反应3.低凝血酶原血症低凝血酶原血症 头孢哌酮、拉氧头孢头孢哌酮、拉氧头孢4.戒酒硫样反应戒酒硫
12、样反应 头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑肟头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑肟糖肽类抗生素糖肽类抗生素 去甲万古霉素，万古霉素 抑制转肽酶和转糖酶抑制细胞壁的合成 仅对G+菌有效 对葡萄球菌和肠球菌的耐药性的增长是 目前面临的问题大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类的特性大环内酯类的特性 大环内酯类的抗菌活性大环内酯类的抗菌活性 红霉素红霉素*常见的获得性耐药菌 克拉霉素,阿奇霉素*14-OH metabolite of clarithromycin 大环内酯类的抗菌活性大环内酯类的抗菌活性大环内酯类与其他药物的相互作用大环内酯类与其他药物的相互作用齐多夫定齐多夫定APiscitell
13、i SC,Gallicano KD.NEJM 2001;344:984大环内酯类的临床应用大环内酯类的临床应用咽炎鼻窦炎慢性支气管炎急性细菌性炎症社区获得性肺炎单纯性皮肤感染 大环内酯类的不良反应大环内酯类的不良反应0510152025301979-19871987-881991-921994-951996199719981999YearApplebaum PC et al.Clin Infect Dis.1992;15:77Breiman RF et al.JAMA.1994;271:1831Doem GV et al.Antimicrob Ag Chemother.1996;40:1208
14、Whitney CG et al.N.Engl.J.Med.2000;343:1917Penicillin-Non-Susceptible Streptococcus pneumoniae in the United StatesCross Resistance Among Penicillin-Resistant Strains of Streptococcus pneumoniaeErythromycin 3.2 35.1 61.3Whitney CG et al.N.Engl.J.Med.2000;343:1917-24大环内酯类产生耐药的机制氟喹诺酮类抗菌药物1986 19871990
15、19911991氟喹诺酮类的化学结构氟喹诺酮类的化学结构氟喹诺酮类的抗菌谱（氟喹诺酮类的抗菌谱（1）氟喹诺酮类的抗菌谱（氟喹诺酮类的抗菌谱（2）堪萨斯杆菌氟喹诺酮类新品种的特性氟喹诺酮类新品种的特性广谱的抗菌活性广谱的抗菌活性 G-菌菌 提高了对提高了对G+菌活性菌活性 提高了对厌氧菌活性提高了对厌氧菌活性每日每日1次次耐药性低耐药性低氟喹诺酮类的药物相互作用氟喹诺酮类的药物相互作用ASeen in some elderly patients on multiple drugs氟喹诺酮类的临床应用广泛氟喹诺酮类的不良反应氟喹诺酮类的不良反应n胃肠道胃肠道 恶心恶心,呕吐呕吐,腹泻腹泻n中枢神经
16、系统中枢神经系统 头晕头晕(trovafloxacin),失眠，癫痫样发作失眠，癫痫样发作n心血管心血管 QTC 延长延长(sparfloxacin,grepafloxacin)n肝脏肝脏 特异质性肝炎特异质性肝炎(trovafloxacin)n皮肤皮肤 光毒性光毒性(sparfloxacin,lomefloxacin)n肌肉骨骼肌肉骨骼 负重关节的软骨损害负重关节的软骨损害(动物动物,?儿童儿童),肌腱炎肌腱炎氟喹诺酮类药物的耐药机制基因突变DNA 旋转酶 和/或 拓扑异构酶 IV的改变主动排出系统(MDR pumps)质粒介导的耐药性氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类氨基糖苷类隐孢子虫病氨基糖苷类
17、的耐药机制氨基糖苷类的耐药机制酶的修饰 腺苷化,乙酰化,磷酸化 Enterococcal high-level resistance due to bifunctional enzyme:6 acetyl+2”phosphate靶位的修饰(streptomycin)膜通透性的改变氨基糖苷类的不良反应氨基糖苷类的不良反应肾毒性耳毒性 风险因素:年龄,遗传因素 耳蜗听神经损害 链霉素;庆大霉素妥布霉素阿米卡星 前庭神经损害(老年人多见)神经肌肉阻断 抑制突触前膜Ach的释放 少见,减慢滴注速度可预防肾毒性的风险因素病人因素 年龄,肌酐清除率合用药物 万古霉素,两性霉素 B氨基糖苷类因素 特定药物
18、剂量和疗程 给药次数支持氨基糖苷类1日1次疗法的依据浓度依赖性的杀菌活性抗生素后效应避免适应性耐药性发生动物模型上可降低肾毒性的发生Published Experience with Single-Daily Dosing of Aminoglycosides 8 meta-analyses including 4-26 clinicals trialsIn the 8 meta-analyses In 6,decreased risk of clinical/microbiologic failure or risk of mortality In 3,decreased risk of nephrotoxicity In 1,decreased risk of ototoxicityGilbert DN Ann.Intern.Med.1997;24:816-9
