1、 内酰胺类抗生素汇报人：吴文静 内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制2.青霉素类3.头孢菌素类4.非经典的 内酰胺类抗生素和 内酰胺酶抑制剂 内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制 内酰胺类抗生素的分类 内酰胺类抗生素的化学结构特点 内酰胺类抗生素的作用机制 内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制 过敏反应1.基本结构特点和作用机制 1929年，英国医生Fleming发现青霉素有明显抑制革兰阳性菌的作用 1941年，青霉素G广泛应用于临床 1945年发现头孢菌素，1962年研制出第一代头孢菌素 20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成抗生素类不断涌现，同时，相继发展第二代、第三代和第
2、四代头孢菌素 内酰胺类抗生素的基本母核有以下几类：临床上 内酰胺类抗生素的常见药物的基本结构有：内酰胺类抗生素的分类 内酰胺类抗生素的化学结构特点 内酰胺类抗生素的作用机制 内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制 过敏反应1.基本结构特点和作用机制 内酰胺类抗生素的化学结构特点：分子内有一个四元的 内酰胺环；除单环 内酰胺环外，与 内酰胺环稠合的环上都有一个羧基；所有 内酰胺类抗生素的 内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链；内酰胺环为一个平面结构，但两个稠合环不共面；青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为（2S，5R，6R）的具有活性。内酰胺类抗生素的分类 内酰胺类抗生
3、素的化学结构特点 内酰胺类抗生素的作用机制 内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制 过敏反应1.基本结构特点和作用机制 内酰胺类抗生素的作用机制 内酰胺类抗生素通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成 内酰胺类抗生素的作用机制 内酰胺类抗生素的作用机制 内酰胺类抗生素的作用机制 内酰胺类抗生素的分类 内酰胺类抗生素的化学结构特点 内酰胺类抗生素的作用机制 内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制 过敏反应1.基本结构特点和作用机制 内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制 某些耐药的细菌能产生一种-内酰胺酶，这些酶能使-内酰胺环开环降解，失去抗菌活性。内酰胺类抗生素的分类 内酰胺类抗生素的化学
4、结构特点 内酰胺类抗生素的作用机制 内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制 过敏反应1.基本结构特点和作用机制过敏反应 外源性：外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量蛋白多肽类杂质；内源性：可能来自生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成高分子聚合物。内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制2.青霉素类3.头孢菌素类4.非经典的 内酰胺类抗生素和 内酰胺酶抑制剂 天然青霉素 半合成青霉素 青霉素的构效关系2.青霉素类天然青霉素代表药物青霉素 青霉素G也被称为苄青霉素，简称青霉素 无定形白色粉末，微溶于水，溶于甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、苯、氯仿、丙酮，不溶于石油醚 化
5、学性质不稳定 缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应在强酸条件或氯化汞的作用下：给药途径：肌注在碱性条件或某些酶的作用下：天然青霉素 半合成青霉素 青霉素的构效关系2.青霉素类半合成青霉素 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 青霉素与-内酰胺酶抑制剂的复合物耐酸青霉素 非奈西林和丙匹西林口服吸收良好，血药浓度均比青霉素V高，持续时间也比青霉素长 阿度西林对流感嗜血杆菌的活性强耐酶青霉素 在半合成青霉素的过程中发现三苯甲基青霉素对-内酰胺酶非常稳定，但抗菌作用极低，故合成了侧链体积较大的半合成青霉素，具有耐酶性质，如甲氧西林及萘夫西林耐酶青霉素 苯唑西林耐酶、耐酸，可口服，可注射 氯唑西林、氟
6、氯西林和双氯西林，耐酶耐酸性质提高，血药浓度高于苯唑西林耐酶青霉素 将-内酰胺环上的氨基与具有含氮的七环形成席夫碱，增加对-内酰胺酶的稳定性 代表药物：美西林及其双酯匹美西林广谱青霉素 在苄青霉素的侧链引入-氨基得到氨苄西林，对革兰阳性、阴性菌都有较强的抑制作用，但在酸性条件下不稳定，只能注射给药广谱青霉素 在氨苄西林苯基的4位引入羟基得到阿莫西林 广谱、对酸稳定，口服吸收好广谱青霉素 羧基、磺基等代替氨基，得到羧苄西林和磺苄西林 对革兰阳性菌、阴性菌，铜绿假单胞菌和流感杆菌均有抑制作用广谱青霉素 氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时，作用强而迅速广谱青霉素 将羧基酯化，口服吸收好广谱青霉素
7、 引入甲氧基，增大空间位阻，提高对酶的稳定性代表药物阿莫西林 又名羟氨苄青霉素 白色或类白色结晶粉末，微溶于水，不溶于乙醇 使用后易产生耐药性代表药物阿莫西林 易聚合代表药物阿莫西林 各种糖类和多元醇在碱性条件下均能加速其分解 天然青霉素 半合成青霉素 青霉素的构效关系2.青霉素类青霉素的构效关系 6位的侧链酰胺基团主要决定其抗菌谱 在分子中适当的部位增加立体位阻的基团，可以得到耐酶抗生素 青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，制成酯，可改善口服吸收和药代动力学性质 内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制2.青霉素类3.头孢菌素类4.非经典的 内酰胺类抗生素和 内酰胺酶抑制剂3.头孢菌素类 天
8、然头孢菌素 半合成头孢菌素的分类及其结构特征 半合成头孢菌素的构效关系天然头孢菌素 6天然头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P 头孢菌素P抗菌活性中等，耐药性强；头孢菌素N抗菌活性较低；头孢菌素C的抗菌谱广，毒性较小头孢菌素C 7-ACA为其抗菌活性的基本母核 耐酸，分子内张力小，比青霉素稳定天然头孢菌素 6头孢菌素药物活性降低的主要原因是亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻3.头孢菌素类 天然头孢菌素 半合成头孢菌素的分类及其结构特征 半合成头孢菌素的构效关系半合成头孢菌素的分类及其结构特征 半合成头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、活性强、毒副作用低的特点 半合成头孢菌素常用的母核有：第一代头孢菌
9、素 耐青霉素酶，不耐-内酰胺酶，用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染第一代头孢菌素第二代头孢菌素 对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌的作用较第一代强第二代头孢菌素第三代头孢菌素 抗菌谱更广，对革兰阴性菌活性强，但对革兰阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强第三代头孢菌素第三代头孢菌素 顺式体具有对多数-内酰胺酶的高度稳定性 反式体对-内酰胺酶多不稳定第四代头孢菌素 3位含有带正电荷的季铵基团 对青霉素结合蛋白亲和力强 抗菌活性强 对-内酰胺酶稳定 穿透力强第四代头孢菌素3.头孢菌素类 天然头孢菌素 半合成头孢菌素的分类及其
10、结构特征 半合成头孢菌素的构效关系半合成头孢菌素的构效关系半合成头孢菌素的构效关系 7位侧链引入亲脂性基团，扩大抗菌谱，增强抗菌活性 7位酰胺的位引入亲水性基团，增加口服吸收，改变抗菌活性和对酶的稳定性 带有7为顺式-甲氧压氨基-2-氨噻唑的侧链可提高对-内酰胺酶的稳定性 3位改造 2位羧基制成酯 内酰胺类抗生素1.基本结构特点和作用机制2.青霉素类3.头孢菌素类4.非经典的 内酰胺类抗生素和 内酰胺酶抑制剂非经典的 内酰胺类抗生素和 内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类抗生素 氧青霉素类抗生素 青霉烷砜类抗生素 单环-内酰胺类碳青霉烯类抗生素 沙钠霉素抗菌谱广，抗菌作用强，对-内酰胺酶有抑制作用；化学性质不稳定 亚胺培南耐酶，不能单独使用碳青霉烯类抗生素 西司他丁作为肾肽酶抑制剂，减轻药物肾毒性氧青霉素类抗生素 代表药物克拉维酸 又称棒酸-内酰胺酶抑制剂氧青霉素类抗生素 克拉维酸的作用机制 单独使用无效，常与青霉素类药物联合使用以提高疗效青霉烷砜类抗生素 代表药物舒巴坦 又称青霉烷砜 白色或类白色结晶粉末，溶于水 不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂单环-内酰胺类 代表药物诺卡霉素 耐酸、耐碱、耐酶 抗菌谱窄，抗菌活性低单环-内酰胺类 代表药物氨曲南 耐酶，无过敏性反应 耐受性好，副反应发生率低 可以透过血脑屏障
