1、魏安春-内酰胺内酰胺酶抑制剂的读书报告酶抑制剂的读书报告1.-内酰胺类药物作用机理1.-内酰胺类药物作用机理内酰胺类药物作用机理内酰胺类抗生素和D-丙氨酰-D-丙氨酸结构相似，1.-内酰胺类药物作用机理内酰胺类药物作用机理-内酰胺核不可逆地与青霉素结合蛋白的Ser403单元结合，使其失活，从而抑制细菌细胞壁的形成；结合可能还激活细胞壁中的自溶酶；-内酰胺类抗生素的抗菌活力，一是根据与 PBP亲和性的强弱，二是根据其对PBP及其亚型的选择即对细菌的作用特点而决定的。同是-内酰胺类抗生素的青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类，对 PBP的亲和性是不同的。-内酰胺类抗生素通过 与这些PBP的结合阻碍其活性而
2、显示抗菌活性。MIC90的值可间接反映抗生素与PBP的亲和性。2.内酰胺酶的生物活性内酰胺酶的生物活性细菌耐药机制1细菌产生一内酰胺酶；2改变抗生素与PBP的亲和力；3细菌的细胞外膜通透性改变；4细菌对药物的外泵耐药机制。2.内酰胺酶的生物活性内酰胺酶的生物活性 -内酰胺酶是由细菌产生的酶类，通过水解或非水解方式破坏进入菌体内的-内酰胺环，导致-内酰胺类抗生素失活。-内酰胺酶种类很多，具有不同特性的B一内酰胺酶的细菌对不同结构的-内酰胺类抗生素的耐受性不同。3.内酰胺酶抑制剂比较内酰胺酶抑制剂比较-内酰胺酶抑制剂，是一类-内酰胺类药物，可与-内酰胺酶发生牢固结合而使酶失活，与其他抗生素联用可增
3、加其抗菌药物活性减少其用量。按作用可以分为三类：1.可逆的竞争性抑制剂：如邻氯西林、双氯西林。2.不可逆的竞争性抑制剂既与-内酰胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性，如：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。3.非竞争性抑制剂：不与内酰胺竞争酶的活性部位，而在远端和酶结核，使酶变态而丧失作用，如：甲氧西林。克拉维克拉维酸钾酸钾他唑巴坦他唑巴坦舒巴舒巴坦坦主要非竞争性酶抑制剂的种类主要非竞争性酶抑制剂的种类克拉维酸克拉维酸克拉维酸是从链霉素的代谢产物中分离出的一种抗生素。抗克拉维酸是从链霉素的代谢产物中分离出的一种抗生素。抗菌谱广，但活性很弱，其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄菌谱广
4、，但活性很弱，其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多球菌产生的许多内酰胺酶，是第一个应用于临床的内酰胺酶，是第一个应用于临床的内酰胺内酰胺酶抑制剂。酶抑制剂。抗菌谱：抗菌谱：抑制金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和奇异变形杆菌抑制金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和奇异变形杆菌所产生的酶，所产生的酶，对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。特点：特点：能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多-内酰胺内酰胺酶。酶。抑酶活性：抑酶活性：仅有微弱的抗菌活性，仅有微弱的抗菌活性，当每一个酶分子被不可逆当每一个酶分子被不可逆的钝化，约有
5、的钝化，约有115个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其抑制酶活性较低，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产抑制酶活性较低，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产-内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。舒巴坦舒巴坦身份地位：身份地位：舒巴坦属于青霉烷砜类的舒巴坦属于青霉烷砜类的内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂，也是，也是第一个人工合成的此类抑制剂。能与多种第一个人工合成的此类抑制剂。能与多种内酰胺内酰胺类抗生素联类抗生素联合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。特点：特点：
6、由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染；是金葡菌和多数革独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染；是金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌的强抑制剂。兰氏阴性杆菌的强抑制剂。比较：比较：舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。抗菌活性略强。他唑巴坦他唑巴坦身份地位：身份地位：他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的高效高效
7、内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂。是目前临床效果最佳的。是目前临床效果最佳的内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂。特点：特点：弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性强、稳定弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性强、稳定性好、抑酶谱广等优点。性好、抑酶谱广等优点。比较：比较：能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的-内酰内酰胺酶，对染色体介导的胺酶，对染色体介导的型酶也有效，抑酶谱比克拉维型酶也有效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。酸和舒巴坦都要广。三种酶抑制剂的抑酶作用比较三种酶抑制剂的抑酶作用比较抑酶谱抑酶谱抑酶强度抑酶强度稳定性稳定性诱导酶的诱导酶的产生作用产生作用他唑巴坦他唑
8、巴坦+克拉维酸克拉维酸+舒巴坦舒巴坦+注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的因此是目前最好的-内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较（IC50）-内酰胺酶内酰胺酶细菌细菌克拉维酸克拉维酸舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦染色体型酶阴沟肠杆菌505.00.093染色体型酶 大肠杆菌507.62.9染色体型酶 铜绿假单胞菌502.90.97染色体型酶 脆弱拟杆菌0.0060.040.03质粒酶TEM1大肠杆菌0.055
9、1.70.028质粒酶SHV1大肠杆菌0.03513.0 0.14染色体酶肺炎克雷白菌0.0113.80.047染色体酶产酸克雷白菌0.0474.50.038染色体酶金葡球菌0.0631.40.27主要主要内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂合剂的特点合剂的特点主要主要内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂合剂的特点合剂的特点4.临床实例临床实例临床实例临床实例细菌细菌疾病类型疾病类型推荐用药推荐用药推荐剂量推荐剂量备注备注鲍曼不动杆菌感染头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦4g/天可用于耐药菌株的选择铜绿假单胞菌感染哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦多重耐药或重
10、症患者需要联合碳青霉烯或喹诺酮类嗜麦芽窄食单胞菌头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林克拉维酸重症患者可联合替加环素或喹诺酮类肠杆菌科细菌感染哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦疗效不佳时换用碳青霉烯类临床实例临床实例肺炎肺炎肺炎肺炎病原菌病原菌推荐方案推荐方案社区获得性肺炎肺炎链球菌（主要）、非典型病原菌、流感嗜血杆菌卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌等阿莫西林/克拉维酸钾或氨苄西林/舒巴坦+大环内酯类医院获得性肺炎早发性：肠杆菌科、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌阿莫西林/克拉维酸钾或氨苄西林/舒巴坦+大环内酯类晚发性：包括早发性、MRSA、铜绿假单胞菌、不动杆菌、产内酰
11、胺酶的肠杆菌属头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类临床实例临床实例肺炎肺炎肺炎肺炎病原菌病原菌推荐方案推荐方案结构性肺炎无铜绿假单胞菌风险阿莫西林克拉维酸钾有铜绿假单胞菌风险头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦单药或联合碳青霉烯类、有抗铜绿的喹诺酮类吸入性肺炎需氧菌、厌氧菌混合感染，应该经验性覆盖口咽部定植菌社区获得，链球菌/厌氧菌阿莫西林/克拉维酸钾、氨苄西林舒巴坦医院获得，革兰氏阴性菌/非发酵菌孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦临床实例临床实例尿路感染尿路感染尿路感染尿路感染类型类型病原菌病原菌推荐方案推荐方案急性单纯性膀胱炎/肾盂肾炎轻型大肠埃希菌（主）、腐
12、生葡萄球菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属等阿莫西林克拉维酸钾重症氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸钾单用或联合氨基甙类临床实例临床实例尿路感染尿路感染尿路感染尿路感染类型类型原则原则经验性治疗推荐方案经验性治疗推荐方案复杂性尿路感染轻症待细菌培养及药敏结果回示选择门诊：阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西林舒巴坦住院无导尿管尿液细菌培养氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦（其他抗生素略）单用或联合氨基甙类有导尿管拔管/更换（置管超两周），尿液培养临床实例临床实例腹腔感染腹腔感染腹腔感染腹腔感染病原菌病原菌推荐方案推荐方案腹腔感染（社区，轻-中度）革兰氏阴性菌、厌氧菌（耐药性低）头孢哌酮
13、/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦腹腔感染（院内，重度）革兰氏阴性菌、厌氧菌、肠球菌或条件致病菌临床实例临床实例血流感染血流感染血流感染血流感染病原菌病原菌经验性治疗推荐方案经验性治疗推荐方案血流感染革兰氏阴性菌（主）包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌等，耐药菌株比例大，哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦（去除病灶很重要，尽可能拔除导管）临床实例临床实例粒细胞缺乏伴发热粒细胞缺乏伴发热病原菌病原菌分级分级经验性治疗推荐方案经验性治疗推荐方案粒细胞缺乏伴发热革兰氏阴性菌：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、饱满不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌高危（覆盖铜绿）头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦低位口服：环丙沙星+阿莫西林克拉维酸钾；单用左氧氟沙星革兰氏阳性菌：凝固酶阴性球菌、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、肠球菌/链球菌属展望展望头孢他啶/阿维巴坦Ceftolozane/他唑巴坦
