1、1可定 李筱筱他汀类药物的肌肉不良反应他汀类药物的肌肉不良反应提纲他汀类药物诱发肌肉毒性的机制2他汀诱发肌病的临床处置和对策4他汀类药物的肌肉毒性的定义和发生率3 1亲水性他汀更好的安全性以及CORONA研究、流行病学数据3 3他汀相关肌病发生的危险因素、高危人群3 5背景 他汀类药物最严重的不良反应他汀类药物最严重的不良反应-肌病肌病表现 为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的1010倍以倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度药物浓度发生率 肌肉
2、症状肌肉症状2-5%,2-5%,横纹肌溶解横纹肌溶解1/1/百万百万(1)(1)且与剂量相关且与剂量相关;临床常用的临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当他汀发生严重肌病的比例相当危害 肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭1.FDA数据肌肉症状的定义肌肉症状的定义5.Pasternak R et al.Circulation 2002;106:102428.Ucar M et al.Drug Saf 2000;22:44157疾病疾病定义（定义（5 5）发生率发生率肌病肌病肌肉的任何疾病21个
3、临床试验荟萃显示，肌病比率5/10万人/年.大剂量他汀治疗研究中10.5%的患者报告肌肉症状，高于临床对照试验中观察到的1-5%,(1)肌痛肌痛肌肉疼痛或疲软不伴CK升高门诊患者发生率为7%(2)，是停药的主要原因(3)肌炎肌炎有肌肉症状伴CK升高,无肌酐升高。发生率为0.1%0.5%(4)肌溶肌溶解解有肌肉症状伴CK显著升高(以超过正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高为典型)21个临床试验荟萃显示，横纹肌溶解1.6/10万人/年.他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为阿托伐他汀（14.9%）普伐他汀（10.9%）氟伐他汀（5.1%）。(1)(1)Bruckert E et al.Cardiov
4、asc Drugs Ther.2005;19(6):403-14他汀类药物诱发肌病的机制 他汀诱发肌病的机制 他汀类药物抑制HMGCoA还原酶 CoQ10合成减少，肌细胞能量代谢异常 胆固醇合成减少，导致肌细胞膜功能异常 影响了与细胞分裂增值相关的物质的合成他汀诱发肌病的机制HMG-CoA胆固醇 LDL-C泛醌(辅酶Q)肌细胞复制肝脏效应肝脏效应肌肉效应肌肉效应甲羟戊酸他汀类异戊烯腺嘌呤HMG-CoA还原酶多萜醇肌细胞膜功能异常肌细胞能量代谢异常Myopathy is a class effect of statins,associated with statin Dose and Blood
5、 Level,but NOT with the degree of reduction of LDL-C-by NLSSchachter M.Fundam Clin Pharmacol.2005;19(1):117-25.Evans M,Rees A.Drug Saf.2002;25(9):649-63.他汀类对骨骼肌的选择性研究显示：亲水性他汀对骨骼肌影响较小McTaggart F et al.Am J Cardiol.2001;87(Suppl):28B-32B.培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较抑制（%
6、）浓度（浓度（nM）0.1 1 10 100 1000 104 105 100806040200西立伐他汀西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀2023-2-1患者数量(n=5011)慢性缺血性收缩性心力衰竭，给予最优化的心衰治疗方案（利尿剂、ACEI、ARB、受体阻滞剂）射血分数0.40(纽约心功能分级 III/IV级)或0.35(纽约心功能分级II级)年龄60 岁瑞舒伐他汀 10 mg(n=2514)安慰剂(n=2497)研究终点:发生心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的时间总体死亡率访视:周数:1 到 224 到230465213个月最终3年一
7、项随机、双盲、安慰剂对照的研究，将瑞舒伐他汀用于慢性收缩性心力衰竭的患者CORONA 研究设计符合入选条件 开始给予最优化的心力衰竭治疗方案随访时间中位数为2.7年安慰剂导入Kjekshus J et al.Eur J Heart Fail 2005;7:1059-10692023-2-1CORONA 是在心衰患者中进行的一项新颖并充满挑战性的研究，它第一次将他汀类药物加入优化的心力衰竭治疗方案，并评价了其对患者发病率及死亡率方面的作用在这组接受强化治疗的老年心力衰竭患者中，瑞舒伐他汀 10mg 未能改善主要复合心血管事件结果和全因死亡率。原因可能如下：研究中患者的主要死亡原因不是他汀类药物能
8、改善的急性冠状动脉缺血性病变，而是无法修复的心肌损害主要复合终点-心源性死亡、心肌梗死或卒中在治疗组降低了 8(p=0.12)，这可能与动脉粥样硬化事件减少有关（如卒中、心肌梗死）(p=0.05)CORONA 总结 2023-2-1与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组的住院率显著降低(无论是由于各种原因(p=0.007),心血管疾病原因(p 正常上限的 10 倍 肌酸激酶 正常上限的 10 倍 3 1肌酸激酶 正常上限的 10 倍并伴肌肉症状 1 0丙氨酸转氨酶（ALT）正常上限的3倍 至少出现一次 24 251 次 5 3血肌酐 血肌酐数值翻倍 32 23基线水平 mg/dL(mol/L)1.30(
9、115)1 1.30(115)2末次随访 mg/dL(mol/L)1.45(128)1 1.41(125)2 安慰剂组瑞舒伐他汀组n=2497 n=2514 患者数 患者数 1n=1553 2n=1619Kjekshus J et al.N Eng J Med 2007;357 doi 10.1056/NEJMoa0706201NLA 数据库研究：不良事件发病率（每 10,000 人-年）肌肉肌肉肝脏肝脏肾脏肾脏阿阿托托伐伐他他汀汀2.4(1.9-3.1)9.8(8.7-11.1)31.0(28.8-33.2)氟伐他汀氟伐他汀1.6(0.2-5.7)6.3(2.7-12.5)29.3(20.6
10、-40.3)洛伐他汀洛伐他汀2.3(0.8-4.5)6.1(3.5-9.9)29.9(23.6-37.3)普伐他汀普伐他汀3.4(2.1-5.2)10.7(8.3-13.6)31.4(27.3-36.1)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2.4(0.3-8.8)8.5(3.4-17.6)26.8(16.8-40.5)辛伐他汀辛伐他汀3.5(2.1-5.5)12.9(10-16.3)54.6(48.6-61.2)西立伐他汀西立伐他汀10.6(3.4-24.7)6.4(1.3-18.6)31.8(17.8-52.4)多数据库的他汀类的药物流行病学研究Garca Rodrguez LA et al.Pharmac
11、oepidemiol Drug Saf.2010;19(12):1218-24.Patient demographics across the studiesUSACanadaThe NetherlandsUKRosuvastatinN=11249,n(%)Other statinsN=37282,n(%)RosuvastatinN=10384,n(%)Other statinsN=14854,n(%)RosuvastatinN=10147,n(%)Other statinsN=37396,n(%)RosuvastatinN=10289,n(%)Other statinsN=117102,n(
12、%)Demographics 60 yr3299(29.3)10701(28.7)5390(51.9)8010(53.9)5135(50.6)20321(54.3)6669(64.8)79269(67.7)Mean age(yr)54.253.963.364.359.560.760.261.1 Male6539(58.1)21327(57.2)5665(54.6)8184(55.1)5695(56.1)20391(54.5)5239(50.9)63378(53.2)基于多数据库的他汀类的药物流行病学研究，瑞舒伐他汀和其它他汀药物一样安全Garca Rodrguez LA et al.Pharm
13、acoepidemiol Drug Saf.2010;19(12):1218-24.Thompson PD et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):69C-76C.他汀诱发肌病的临床处置和对策（1）开始服用他汀类药物时最好有一个基线水平的CK值，特别是有肾脏或肝脏疾病时或合用其它存在代谢竞争的药物时；初次服药时应嘱咐患者随时注意其肌痛、肌无力等症状，尤其在开始后的1个月内 确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后，应立即停药，并给予对症处理和保护肾功能；Thompson PD et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):69C-76C.他汀诱发肌病的临床处
14、置和对策（2）建议具有症状性肌病的患者测定甲功，因为甲减时他汀代谢减慢；不建议服用CoQ10来预防和治疗他汀相关肌病；如果患者能够耐受肌病症状，而且CK不高或CK 10倍ULN，建议可以原剂量或减量继续服用；避免诱发他汀相关肌病的危险因素PRIMO：他汀相关肌病发生的危险因素OR 95%CIP valueHistory of muscle with another LLT10.128.23-12.450.0001Unexplained cramps4.143.46-4.950.0001History of elevated CK2.041.55-2.680.0001Family history
15、 of muscular symptoms1.931.10-3.340.022Family history of muscular symptoms with LLT 1.891.12-3.170.017Hypothyroidism1.711.10-2.650.017Duration of statin treatment More than 3 months0.280.21-0.370.0001 Treatment with antidepressants0.510.35-0.740.0004Type of statin a Atorvastatin1.281.02-1.600.035 Si
16、mvastatin1.781.39-2.990.0001 Fluvastatin XL0.330.26-0.425 X ULN0.283.94.8肝脏疾病0.401.00.7新发糖尿病0.750.40.4ALT 4 X ULN0.350.81.2与药物相关的SAE0.8084.182.1任何严重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究药物的SAE0.4948.046.1导致死亡的不良事件横纹肌溶解新诊断的癌症肌病发生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀(n=1389)0.18.624.9安慰剂(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶 3-5 X ULN0.5696.796.3任何不良事件在超过2700例终末期肾病患者使用中，可定治疗组的(P=0.56)Fellstrm BC et al.N Engl J Med.2009;360(14):1395-407.目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性设计：纳入2750例接受血液透析治疗3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。
