1、仿制药申报仿制药申报内容大纲内容大纲仿制药申报流程仿制药申报相关法规申报资料的撰写仿制药物申报注册的关键因素申报注册的隐形条款（潜规则、枪毙条款）案例分析仿制药研发历程企业提交申请省级药监局形式审查向中检所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料不受理通知书及理由不受理受理省级药监局5日内组织30日内完成对药物研制情况及原始资料进行现场核查，现场抽取3批样品送药检所检验。药检所进行检验30日药品审评中心技术审评160日需补充资料4个月内一次性补充资料药 审 中心 对 补充 资 料进 行 审评40日药品审评中心据审评意见，样品生产现场检查报告和样品检验结果形成综合意见报送国家局国家局审批2
2、0日不符合规定审批意见通知批准文号或临床批件批准文号或临床批件仿制药申报流程图仿制药申报流程图仿制药申报注册的相关法规仿制药申报注册的相关法规中华人民共和国药品管理法（主席令45号）中华人民共和国药品管理法实施条例（国务院令360号）药品注册管理办法（局令28号）药品生产监督管理办法（局令14号）药品生产质量管理规范（局令9号）药监局通知，办事指南，指导原则等 合成需要注意的法规举例合成需要注意的法规举例药品注册管理办法 第六十三条第六十三条 样品应当在取得药品生产质量管理规范认认证证书证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合
3、符合药品生产质量管理规范的要求要求。第七十七条第七十七条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。第八十三条第八十三条 已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。第十二章第十二章 时限合成指导原则合成指导原则起始原料的选择原则：起始原料的选择原则：起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时
4、应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引在制备过程中可能引入的杂质入的杂质有一定的了解。试剂和溶剂的选择：试剂和溶剂的选择：一般应选择毒性较低的试剂，避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，以利于在生产过程中对其进行控制，有利于劳动保护。中间体的研究与质量控制：中间体的研究与质量控制：中间体的质量控制应按照产品工艺路线的特点和终产品质控的需要合理选取质控项目。分析需要注意的法规举例分析需要注意的法规举例化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 验证的检测项
5、目分为鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其他特定检测项目等四类。化学药物残留溶剂 原料药制备工艺中可能涉及的残留溶剂主要有三种来源：合成原料或反应溶剂、反应副产物反应副产物、由合成原料或反应溶剂引入。第一类溶剂避免使用，第二类溶剂限制使用，第三类溶剂，建议在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。化学药物稳定性研究技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致一致。
6、原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。申报资料的撰写申报资料的撰写新药申报，附件2格式 1、综述资料；2、药学研究资料；3、药理毒理研究资料；临床试验资料仿制药CTD格式 药学部分研究资料可按照CTD格式撰写提交，其余部分包括药品注册管理办法附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提交。不需要单独撰写不需要单独撰写药品注册管理办法药品注册管理办法附件二规定的附件二规定的7号资料，但号资料，但需要注意按要求提交需要注意按要求提交“CTD格式申报主
7、要研究信息汇总表格式申报主要研究信息汇总表”。详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。稳定性研究（影响因素、加速和长期试验）需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。仿制药物申报注册的关键因素仿制药物申报注册的关键因素合成：工艺可控适合工业放大分析：杂质谱研究，起始原料的质量控制（有关物质和异构体）。有关物质和异构体的研究。稳定性和质量研究工作的计划性和真
8、实性。制剂：工艺，与原研产品的对比。质量研究和稳定性工作要做全（口服片剂的微生物限度，注射剂的澄清度，不溶性微粒，无菌等）现场考核：数据的真实性，人员的真实性，原始记录，发票，GMP培训，清洁记录，仪器设备的校验记录等。申报注册的隐形条款（潜规则）举例申报注册的隐形条款（潜规则）举例原料药合成方面质量研究方面制剂方面申报注册的隐形条款：原料合成方面申报注册的隐形条款：原料合成方面所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如辅料中乙醇没有选用药用级别，而是分析纯性的。例如辅料中乙醇没有选用药用级别，而是分析纯GB标准。标准。杂质谱
9、没有进行对比研究。例如：原料药没有与标准品进杂质谱没有进行对比研究。例如：原料药没有与标准品进行有关物质的对比，制剂没有和原研产品进行有关物质的行有关物质的对比，制剂没有和原研产品进行有关物质的对比。对比。对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释究依据和科学合理解释。采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制
10、资料碱生产工艺和过程控制资料。申报注册的隐形条款：原料合成方面申报注册的隐形条款：原料合成方面对于原料药的制备规模和制剂的需求量相比过小，不能代表对于原料药的制备规模和制剂的需求量相比过小，不能代表工业化生产水平。工业化生产水平。于工艺中使用了于工艺中使用了化学药物残留溶剂研究的技术指导原则化学药物残留溶剂研究的技术指导原则中规定的中规定的I类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请该溶剂的不可替代性的注册申请。结构确证所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点结构确证所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面研
11、究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等溶剂等。（元素分析，DSC，TG，XRD红外等尤其对于手性化合物，必须能够确证化合物立体构型，单晶数据、二维谱，圆二色谱等）改盐药物，且没有明显优势的原料药合成。改盐药物，且没有明显优势的原料药合成。申报注册的隐形条款：质量研究方面申报注册的隐形条款：质量研究方面研究结果显示药品的质量低于已上市产品或原剂型产品（研究结果显示药品的质量低于已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量一般应为原发厂产品）质量。检测样品的批次和规模、包装等不符合指导原则要求，且检测样品的批次和规模、包装等不符合指导原则要求
12、，且未合理说明原因未合理说明原因。研究结果显示药品的稳定性不如已上市产品或原剂型产品研究结果显示药品的稳定性不如已上市产品或原剂型产品，且未合理说明原因，且未合理说明原因。（制剂一般会做与原研产品的稳定性研究对比）申报注册的隐形条款：制剂方面申报注册的隐形条款：制剂方面处方中所用辅料存在安全性隐患处方中所用辅料存在安全性隐患。注射剂无菌注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合灭菌工艺的无菌保证水平不符合化药药品化药药品注射剂基本技术标准注射剂基本技术标准规定规定。制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的
13、规模为准）过小。制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小。局部用药需要报送特殊安全性试验资料，必要时应当进行局部用药需要报送特殊安全性试验资料，必要时应当进行局部吸收试验。对于注射制剂，应完成刺激性试验、过敏局部吸收试验。对于注射制剂，应完成刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验；对局部用药则需要根据用药部位完性试验和溶血性试验；对局部用药则需要根据用药部位完成刺激性试验和成刺激性试验和/或过敏试验，以评价产品的特殊安全性或过敏试验，以评价产品的特殊安全性。改剂型，注射剂改冻干粉，口服普通片改缓释片，药代动改剂型，注射剂改冻干粉，口服普通片改缓释片，药代动力学数据提示体内过程发生变化，而未提
14、供相关安全性试力学数据提示体内过程发生变化，而未提供相关安全性试验资料验资料。案例分析：一、制剂工艺缺陷案例分析：一、制剂工艺缺陷阿德福韦酯软胶囊 本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷；没有与原研没有与原研产品进行溶出度的对比产品进行溶出度的对比；本品稳定性试验仅考察了崩解时限 未考察溶出度。因此不予批准。阿法骨化醇口服液 本品有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05g，检测限为0.002g（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出
15、。而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。现有关物质现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性检查方法无法证明本品的稳定性。建议不批准。一步成盐，精制制备原料药（起始原料的选择）一步成盐，精制制备原料药（起始原料的选择）丙泊酚：（1）丙泊酚为2，6-二异丙基苯酚，结构较为简单，合成工艺也较为成熟，文献报道的合成路线一般以苯酚为起始原料，经与丙烯或者异丙醇发生傅克烃基化反应即得。由于苯酚毒性较大，且丙泊酚的生产工艺较为简单，化工厂生产丙泊酚的工艺成熟且稳定，故建议在固定化固定化工品来源、工艺，严格控制其质量工品来源、工艺
16、，严格控制其质量的前提下，认可目前采用的化工品精制的工艺。（2）根据国家局发布的化学药品技术标准，对于“采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的”品种不予批准，但本品申报资料中提供了详细的丙泊酚粗品的合成工艺和过程控制要求详细的丙泊酚粗品的合成工艺和过程控制要求，符合上述要求。综上，建议批准。立题依据问题立题依据问题羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20：在早年血源较为充足，又无更好产品的情况下，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20制剂在临床上发挥了代血浆的作用。在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙
17、基淀粉40/羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续在临床使用。（CDE技术问题解答）含镁离子的抗生素系列直接申请临床：某抗生素，国外上市已经几十年，现在国内申请胶囊、片剂、复方胶囊、复方干混悬剂。审评意见，几十年的抗生素耐药性变化很大，临床环境有很大改变，不予批准。（药物研发立题合理性临床评价 赵明 药审中心 国外上市了并不代表就是合理的）杂质研究（杂质研究与案例分析杂质研究（杂质研究与案例分析 张玉琥）张玉琥）质量研究主要问题分布（过渡期集中评审品种2000个）阿托伐他汀钙杂质研究阿托伐他汀钙杂质研究杂质谱分析工艺杂质：杂质A（去氟阿托伐他汀）杂质C（双氟阿托伐他汀）、杂质F、杂质G异构体：杂质B
18、（非对映异构体）杂质E（对映异构体）降解产物：杂质D（环氧化物）杂质H（内酯化降解产物）欧洲药典7.1阿托伐他汀钙标准杂质控制方法比较杂质控制方法比较国家标准EP7.1USP33原料药方法HPLC等度HPLC梯度洗脱法手性HPLC法同EP限度总杂质2.0%杂质ABCD均0.3%，其他0.1%，总杂1.5%。对映异构体杂质E0.3%杂质A-E（5个），同EP制剂方法同上总杂质3.0%。未收载未收载原料药杂质研究思路原料药杂质研究思路以EP标准中的检查方法及限度为参考依据，进行必要的方法验证。试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的其他杂质达到研究目标。若杂质谱与EP标准一致，但杂质
19、量超过限度要求完善工艺（精制；优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）。出现超过鉴定限度（0.1%）的新杂质鉴定结构，分析原因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1%以下。若新杂质不超过质控限度（0.15%），且经鉴定结构明确不是毒性杂质，可订入质量标准中进行控制。制剂杂质研究思路制剂杂质研究思路应选择质量符合要求的原料药 若原料药质量符合要求，制剂杂质研究重点考察降解产物。关注降解途径及降解产物 阿托伐他汀主要降解途径为内酯化降解及氧化降解，氧化降解产物除环氧化物（杂质D）外，尚有 其他降解产物。EP、USP等未收载制剂。与原研厂产品的对比研究与原研厂产品的对比研究对评价杂质检查方法及限度合理性
20、尤其重要。仿制药研发历程仿制药研发历程前期项目调研立项合成路线研究分析方法调研制剂前期调研打 通 工艺，确定路线小试3批方法学研究出具小试全检报告，开展影响因素试验，确定内包材中试3批出具中试样品全检报告，中试样品影响因素试验，稳定性试验试生产处方筛选小试3批，出具全检报告中试3批，出具全检报告质量控制，方法学研究，原辅料相容性试验，内包材相容性试验，影响因素试验等确定内包材。完成工艺验证，完成CTD格式合成部分内容。完成CTD格式质量研究部分内容，完成稳定性内容，完成结构确证部分内容，制定质量标准。样品影响因素试验，稳定性试验试生产完成CTD格式制剂部分内容。立题依据，主要研究结果总结及评价，药学研究资料综述，药理毒理研究资料综述，国内外相关临床试验资料综述等资料的搜集整理，确定及规划项目进度，确定关键时间点。资料汇总并编写信息汇总表资料递交准 备 现场核查根 据 申 报 进度 或 反 馈 意见 安 排 项 目工作。获得生产批件GMP认证，取 得 G M P证书样品样品样品样品样品样品样品样品样品样品相关网站相关网站SFDA网站http:/ http:/ http:/ 谢谢
