1、作用于作用于血液血液及及造血器官造血器官的的药物药物Chapter 29Chapter 29南方医科大学药学院分分 类类（一）抗血栓药（一）抗血栓药抗凝血药：肝素、双香豆素抗凝血药：肝素、双香豆素纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶抗血小板药：双嘧达莫、氯吡格雷抗血小板药：双嘧达莫、氯吡格雷（二）其他（二）其他促凝血药（止血药）：促凝血药（止血药）：Vitamin K抗贫血药：铁剂、叶酸、抗贫血药：铁剂、叶酸、Vitamin B12血容量扩充药：右旋糖酐血容量扩充药：右旋糖酐第一节第一节 抗凝血药抗凝血药(溶栓溶栓)(Anticoagulants,Antithrombo
2、tics)凝血过程：凝血过程：纤维蛋白原纤维蛋白原在在凝血凝血因子因子作用下水解成作用下水解成纤维蛋白纤维蛋白，网罗，网罗血血细胞细胞形成凝血块或形成凝血块或血栓血栓Inhibition of clotting cascade in vivo凝血酶原凝血酶原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血酶凝血酶（一）肝素（一）肝素 (heparin)来源和化学来源和化学 存在于肥大细胞、血浆及血存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，管内皮细胞中，呈强酸性，带有大量负电荷，呈强酸性，带有大量负电荷，与其抗凝作用有关。与其抗凝作用有关。分子量分子量530 kDa，平均约，平均约12 kDa 低分子量低分
3、子量肝素（肝素（LMWH）一般小于）一般小于6.5 KDa体内过程体内过程 高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药静脉给药t1/2随剂量增加而延长，静注随剂量增加而延长，静注100、400、800U/kg，抗凝抗凝t1/2分别分别为为1，2.5，5h均匀分布于血浆、白细胞，能进入胎盘、乳汁均匀分布于血浆、白细胞，能进入胎盘、乳汁药理作用药理作用 1.抗凝作用抗凝作用 体内、体外均有强大抗凝作用体内、体外均有强大抗凝作用 尚抑制血小板聚集尚抑制血小板聚集抗凝血酶抗凝血酶III(AT-)与与含丝氨酸残基含丝氨酸残基的凝血酶的凝血酶IIa、因子、
4、因子a、a、a、a及纤溶酶及纤溶酶等结合，等结合，形成稳定的复合物，抑制各因子活性形成稳定的复合物，抑制各因子活性肝素与肝素与AT-结合后结合后，使其构形改变，活性部，使其构形改变，活性部位充分暴露，使与上述凝血因子的反应速度位充分暴露，使与上述凝血因子的反应速度提提高高1000倍倍 肝素肝素通过通过AT-灭活因子灭活因子a、a、a时，时，必须同时与必须同时与AT-及因子结合；及因子结合；低分子量肝素低分子量肝素LMWH灭活灭活a时，只需与时，只需与AT-结合即可。结合即可。凝血酶凝血酶IIa、因子、因子a、a、a、a及纤溶酶及纤溶酶应用应用血栓栓塞性疾病：防治血栓形成和栓塞血栓栓塞性疾病：防
5、治血栓形成和栓塞心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治血栓的防治各种原因所致的各种原因所致的 DIC（弥散性血管内凝血）（弥散性血管内凝血）早期应用早期应用抑制难溶性纤维蛋白抑制难溶性纤维蛋白的形成，对的形成，对已经形成的血栓无效已经形成的血栓无效体外抗凝：心导管手术，血液透析等体外抗凝：心导管手术，血液透析等2.降血脂作用降血脂作用 释放脂蛋白酶到血液中，分解释放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳糜微粒和甘油三酯，加速乳糜微粒和VLDL分解，提分解，提高高HDL3.抗炎作用抗炎作用 抑制白细胞游走、粘附、趋化抑制白细胞游走、粘附、趋化4.抑制血
6、管平滑肌细胞增生抑制血管平滑肌细胞增生5.抑制血小板聚集抑制血小板聚集其他药理作用其他药理作用不良反应不良反应1.自发性出血自发性出血 老年妇女、肾衰者易发生；老年妇女、肾衰者易发生；l严重出血的严重出血的特效解救药：硫酸鱼精蛋白特效解救药：硫酸鱼精蛋白l预防：测凝血时间预防：测凝血时间 20min减量，减量，30min停药停药2.血小板减少症血小板减少症 发生率发生率5%，用药，用药710天天3.偶有过敏，长期应用至骨质疏松，偶有过敏，长期应用至骨质疏松，禁用于出血素禁用于出血素质、肝肾功能低下、高血压者质、肝肾功能低下、高血压者-PF4-IgG低分子量肝素低分子量肝素 LMWH low-m
7、olecular-weight heparins分子量分子量3.5-5.0 kDa，低于，低于6.5 kDa作用特性：作用特性：选择性对抗选择性对抗凝血因子凝血因子a活性，活性，对其他因子影响小对其他因子影响小 常用制剂常用制剂：依诺肝素依诺肝素 enoxaparin 替地肝素替地肝素 tedelparin 弗希肝素弗希肝素 fraxiparin 与与肝素肝素比较，比较，不同处：不同处：1)抗凝血因子抗凝血因子a活性活性/抗凝血活性抗凝血活性1.54，肝素为肝素为1，故，故LMWH出血的不良反应小出血的不良反应小 2)抗抗a t1/2长，长，i.v.约约12h，s.c.约约24h，生物利，生物
8、利用度大用度大 3)对血小板聚集的影响小于肝素对血小板聚集的影响小于肝素 相同处相同处：出血，血小板减少，过敏，禁忌证，：出血，血小板减少，过敏，禁忌证，过量解救药过量解救药香豆素类香豆素类 coumarins 华法林华法林 warfarin 双香豆素双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素醋硝香豆素 acenocoumarol体内过程体内过程 华法林华法林：口服口服吸收完全，吸收完全，99%以上和血浆蛋以上和血浆蛋白结合，白结合，t1/2=40h，作用维持，作用维持2-5d。双香豆素双香豆素：口服口服吸收缓慢，不规则，几乎全吸收缓慢，不规则，几乎全部与血浆蛋白结合部与血浆蛋白结合双香豆素类
9、双香豆素类作用机制作用机制拮抗拮抗 Vit.K 的作用的作用谷氨酸残基谷氨酸残基作用作用 1.体外无抗凝作用，体内缓慢、温和、持久体外无抗凝作用，体内缓慢、温和、持久 2.显效慢显效慢12-24h，持续时间长持续时间长3-5d 3.防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病：心脏瓣膜修复术后，：心脏瓣膜修复术后，一般先与肝素同用，一般先与肝素同用，1-3d后停用肝素后停用肝素 不良反应不良反应 1.过量出血过量出血：Vit.K抢救抢救 l检测凝血酶原时间，维持在检测凝血酶原时间，维持在2530s（正常（正常12s）2.皮肤坏死皮肤坏死 3.致畸致畸 影响胎儿骨骼发育影响胎儿骨骼发育药物相互作用药物相
10、互作用 1.增强其作用药增强其作用药 1)口服大量口服大量广谱抗生素广谱抗生素，抑制肠道细菌，抑制肠道细菌，使使Vit.K生成减少；生成减少；2)阿斯匹林阿斯匹林降低血小板聚集协同作用；降低血小板聚集协同作用；3)保泰松保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆与血浆蛋白结合率高，将香豆素置换出来，游离型增多素置换出来，游离型增多2.减弱其作用药减弱其作用药 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂（苯巴（苯巴比妥、苯妥英、利福平等）加速香豆素比妥、苯妥英、利福平等）加速香豆素的代谢。的代谢。纤溶酶原纤溶酶原 血液激活物血液激活物 尿激酶尿激酶 链激酶链激酶 纤溶酶纤溶酶 降解产物降解产物 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋
11、白纤维蛋白 纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物 纤维蛋白溶解抑制剂纤维蛋白溶解抑制剂（对氨甲苯酸）（对氨甲苯酸）第二节第二节 纤维蛋白溶解药与其抑制药纤维蛋白溶解药与其抑制药一、纤维蛋白溶解药一、纤维蛋白溶解药 fibrinolytics溶栓药（溶栓药（thrombolytics）链激酶链激酶 streptokinase 尿激酶尿激酶 urokinase 血栓栓塞性疾病，血栓栓塞性疾病，6h内应用效果最好内应用效果最好 li.v.治疗治疗A、V内内新鲜血栓形成和栓塞新鲜血栓形成和栓塞l冠脉注射可使阻塞的冠脉再通，冠脉注射可使阻塞的冠脉再通，用于心梗早期用于心梗早期不良反应不良反应l出血出血，用，
12、用对氨甲苯酸（对氨甲苯酸（PAMBA）对抗对抗l药热、皮疹等过敏反应（药热、皮疹等过敏反应（尿激酶少尿激酶少）l禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、严重高血压者疡、严重高血压者第三节第三节 抗血小板药抗血小板药（一）抑制血小板代谢药（一）抑制血小板代谢药1.环氧酶抑制药环氧酶抑制药 阿斯匹林阿斯匹林 aspirin2.TXA2合成酶抑制药和合成酶抑制药和TXA2受体阻断药受体阻断药 利多格雷利多格雷 ridogrel，匹可托安，匹可托安 picotamide3.磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫双嘧达莫dipyridamole（潘生丁（潘生丁pe
13、rsantin）使使cAMP，PGI2，TXA2合成合成 防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病（二）阻碍（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物介导的血小板活化药物 噻氯匹定噻氯匹定 ticlopidine/氯吡格雷氯吡格雷 Clopidogrel 主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发。疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。少等。（三）凝血酶抑制药（三）凝血酶抑制药 阿加曲斑阿加曲斑 argatroban 安全范围窄安全范围窄 过量无对抗剂过量无对抗剂肠道细菌和腐败鱼粉肠道细菌和腐败鱼粉植物植物/K4
14、人工合成人工合成水溶性，不需要胆汁协助吸收水溶性，不需要胆汁协助吸收第四节第四节 促凝血药促凝血药-维生素维生素K K 参与肝脏合成凝血因子，参与肝脏合成凝血因子，是是羧化酶的辅羧化酶的辅酶，使凝血因子具有活性酶，使凝血因子具有活性，与，与Ca2+结合再与结合再与血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行 主要用于主要用于维生素维生素K缺乏引起的出血缺乏引起的出血贫血：循环血液中贫血：循环血液中RBC与与Hemoglobin(Hb)正常正常分类：分类：1.缺铁性贫血：缺铁性贫血：补补Fe 2.巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 营养性：营养性：Vitamin B12、叶
15、酸、叶酸 恶性贫血：恶性贫血：Vitamin B12 3.再障：骨髓造血功能抑制再障：骨髓造血功能抑制 第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子(Antianemics)钋（钋（Po）镭（镭（Ra）（一）铁剂（一）铁剂 ironl需要量：需要量：成人需铁成人需铁1mg/d，一般饮食足够，一般饮食足够 l缺铁见于：缺铁见于：急、慢性失血急、慢性失血 需要量超过摄入量（妊娠、儿童等）需要量超过摄入量（妊娠、儿童等）胃肠道吸收功能不良（溃疡、癌症等）胃肠道吸收功能不良（溃疡、癌症等）l铁为血红蛋白、肌红蛋白的主要组成成分铁为血红蛋白、肌红蛋白的主要组成成分l缺铁时，缺铁时，
16、红细胞合成血红蛋白量减少红细胞合成血红蛋白量减少，致使红细胞，致使红细胞体积变小，携氧能力下降，形成缺铁性贫血体积变小，携氧能力下降，形成缺铁性贫血 l 常用口服补铁制剂：常用口服补铁制剂：u硫酸亚铁硫酸亚铁(ferrous sulfate)u最常用，吸收率高，价廉，不良反应少最常用，吸收率高，价廉，不良反应少u葡萄糖酸亚铁葡萄糖酸亚铁(ferrous gluconate)u枸橼酸铁胺枸橼酸铁胺:三价铁，吸收差，但可制成糖浆剂三价铁，吸收差，但可制成糖浆剂u无刺激性，但不易吸收，无刺激性，但不易吸收，适用于儿童或不能吞服片剂的病人适用于儿童或不能吞服片剂的病人u右旋糖酐铁分散片：右旋糖酐铁分散
17、片：孕妇服用较适合孕妇服用较适合l注射制剂注射制剂u右旋糖酐铁、山梨醇铁右旋糖酐铁、山梨醇铁u不良反应多且严重，必须严格掌握适应症不良反应多且严重，必须严格掌握适应症，仅限于少数严重贫仅限于少数严重贫血又不能口服者血又不能口服者u小儿误服小儿误服1g以上可致急性中毒，以上可致急性中毒，特效解毒剂特效解毒剂去铁胺去铁胺（二）叶酸（二）叶酸 Folic acid 四氢叶酸四氢叶酸，是一碳单是一碳单位的传递体位的传递体，参与多，参与多种生化反应。种生化反应。其缺乏导致其缺乏导致DNA合成合成障碍，细胞有丝分裂障碍，细胞有丝分裂减少，出现减少，出现巨幼红细巨幼红细胞性贫血。胞性贫血。（三）维生素（三）
18、维生素B12 Vitamin B125-CH3-FH4（二）叶酸（二）叶酸 Folic acid治疗各种巨幼红细胞贫血，以叶酸为主，治疗各种巨幼红细胞贫血，以叶酸为主，辅以辅以Vit.B12二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨碟呤甲氨碟呤、乙氨嘧乙氨嘧啶啶所致的巨幼红细胞贫血不能直接补充叶所致的巨幼红细胞贫血不能直接补充叶酸，需用酸，需用甲酰四氢叶酸钙甲酰四氢叶酸钙治疗治疗（三）维生素（三）维生素B12，Vit.B12是细胞分裂和维持神经组织髓鞘所必须是细胞分裂和维持神经组织髓鞘所必须对缺乏对缺乏Vit.B12所致的所致的“恶性贫血恶性贫血”，叶酸只能纠正，叶酸只能纠正异常血象，不能改
19、善神经损害症状，异常血象，不能改善神经损害症状，治疗以治疗以VB12为主，叶酸为辅为主，叶酸为辅也可辅助治疗神经系统疾病、肝脏疾病、白细胞也可辅助治疗神经系统疾病、肝脏疾病、白细胞减少症、再障等疾病减少症、再障等疾病二、造血细胞生长因子二、造血细胞生长因子 红细胞生成素红细胞生成素 erythropoietin，EPO 重组人红细胞生成素重组人红细胞生成素(epoetin-)用于各种原因贫血，尤慢性肾衰引起者用于各种原因贫血，尤慢性肾衰引起者 粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子：非格司亭：非格司亭 粒细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）：沙格司亭沙格司亭 用
20、于中性粒细胞缺乏症用于中性粒细胞缺乏症 第六节第六节 血容量扩充药血容量扩充药 高分子化合物，提高血浆胶体渗透压高分子化合物，提高血浆胶体渗透压 体内消除慢、无抗原性、无毒性体内消除慢、无抗原性、无毒性阻止红细胞、血小板聚集和纤维蛋白聚合阻止红细胞、血小板聚集和纤维蛋白聚合血粘滞性血粘滞性抑制凝血因子抑制凝血因子 改善微循环改善微循环右旋糖酐 dextran中分子量（中分子量（7075 KD）右旋糖酐右旋糖酐70/75l作用维持作用维持12hl最佳血浆代用品最佳血浆代用品，用于失血性、创伤性及烧伤性休克等，用于失血性、创伤性及烧伤性休克等低分子量（低分子量（2040 KD）右旋糖酐右旋糖酐20/40小分子量（小分子量（10 KD）右旋糖酐右旋糖酐10l作用仅维持作用仅维持3hl缓解缓解休克所致微循环障碍休克所致微循环障碍、DIC、心绞痛、急性心肌梗塞、心绞痛、急性心肌梗塞及其他周围血管疾病等及其他周围血管疾病等血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压，吸收细胞外，吸收细胞外液水分液水分血容量血容量，利尿，利尿小小 结结比较肝素与香豆素类抗凝药的作用比较肝素与香豆素类抗凝药的作用异同点异同点促凝血药物的类型及应用促凝血药物的类型及应用抗贫血药的类型及作用机制抗贫血药的类型及作用机制
