1、抗血小板、抗凝、溶栓治疗及其监测 阜外心血管病医院高血压诊治中心 周宪梁 第一部分:出凝血的机理 凝血系统 抗凝系统 第二部分:常用检测方法 第三部分 常用抗血小板药物、抗凝药物、溶栓药物的作用机制及其监测方法。抗血小板药物 (阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷、潘生丁)抗凝血药物 (肝素、低分子肝素、华法令)抗血栓药物 (尿激酶、链激酶、)凝血因子命名国际委员会于年月召开专门会议 对已发现的十二种凝血因子根据被发现的顺序 以罗马数字予以命名 纤维蛋白原 凝血酶原 组织因子 钙离子 易变因子 稳定因子 抗甲种血友病球蛋白 抗血友病因子乙 斯多特柏劳因子（)抗血友病因子丙 接触因子 纤维蛋白稳定因子
2、是因子是因子 的活化形式，不是独立的因子 凝血瀑布凝血瀑布 内源性通路 外源性通路 内源性凝血途径 外源性凝血途径 受损组织 释放组织因子 ,凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 可溶性纤维蛋白聚合体 不溶性纤维蛋白聚合体 共同通路 表面损伤 凝血系统 三个阶段(一)凝血活酶形成阶段(二)凝血酶形成阶段(三)纤维蛋白形成阶段 因子激活因子激活 因子激活因子激活 凝血酶原转化为凝血酶凝血酶原转化为凝血酶 凝血酶原 凝血酶 磷脂 纤维蛋白原的转化纤维蛋白原的转化 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白肽和 抗凝系统（一）丝氨酸蛋白水解酶抑制物，对已激活以丝氨酸为活性中心的凝血因子有抑制物作用、的糖蛋白，由
3、单一多肽链组成，它可与丝氨酸蛋白水解酶的活性中心按：定量结合。使四种已被激活的凝血因子灭活。占血浆中总抗凝血酶活性的 抗凝系统（二）肝素 肝素作用于的赖氨酸残基而使抗凝血酶作用增强倍 肝素 肝素 复合物 凝血酶 凝血酶复合物 肝素凝血酶复合物 游离出的肝素可循环使用 纤维蛋白溶解系统 纤溶激活物(，)纤溶酶原 纤溶酶()纤维蛋白()纤维蛋白降解产物()片断 片断 片断 凝血时间（，）原理：血液离体后接触带负电荷的表面（玻璃器材）时被激活，激活内凝系统 正常值：本试验操作简便可以用手掌保温，在床旁由医师进行，既往最为常用。应用肝素后延长至正常倍左右，活化部分凝血活酶时间(，）原理：以白陶土等为激
4、活剂充分激活之后，测定被检血浆的凝固时间 正常值：病人结果较正常延长，超过有意义 意义：()参加凝血活酶形成的因子，如、，血友病甲、乙、丙。()凝血酶原，纤维蛋白严重 ()肝素抗凝治疗时 其中肝素抗凝治疗期间要求延长到正常值，是监测肝素用量较理想的试验。常用范围 阜外医院()可导致出血 活化凝血时间（，）原理：同试管法全血凝固时间()，但因试管内预先加入少量接触活化用凝血活酶混悬液，能充分激活血中，并为凝血反应提供丰富的催化表面，使凝固时间缩短，比更敏感，且节省临床医师床边监测的时间。正常值：应用肝素后的预期值 凝血酶原时间（，）原理：在被检血浆中加入过量的组织因子（兔脑或胎盘浸液）和钙离子使
5、迅速生成外源性凝血酶原激活物，后者能使被检血浆迅速凝固，其所需时间称为，主试验主要检测外源性凝血系统。检测、含量和活性 凝血酶原时间（，）正常值：()()(凝血酶原时间比值)病人()正常对照()延长至正常倍时，值约增至倍 国际标准化比值(，)凝血酶原时间比值 国际敏感指数(，)与成正比 华法令抗凝治疗要求 与成反比 血小板的功能 血小板计数 万 万称为血小板减少 常见于:.血小板生成：见于造血功能受到损害，如再障、急性白血病、急性放射病 .血小板破坏：见于原发性血小板减少性紫癜()，脾功能亢进 .血小板消耗过多：如弥漫性血管内凝血()血小板的功能 血小板粘附功能(，)血小板所具有的能粘附于胶原
6、纤维及其他带负电荷物质表面的特性，称为粘附功能。以粘附率表示，当一定量抗凝血液与一定表面积的异物表面(如玻璃珠或玻璃瓶内壁)接触一定时间后，即有一定数量的粘附于异物表面，测定其粘附前、后数值之差，便于计算出粘附率。正常值：男性 女性 血小板黏附血小板黏附 内皮 胶原蛋白 血小板黏附血小板黏附.,().,()纤维帽 形成 巨嗜细胞 积聚 坏死核心 形成 血管壁 有脂核的冠状动脉斑块 动脉粥样硬化的病理动脉粥样硬化的病理 不稳定的有纤维帽的斑块 .;():.,.;():.Vessel wall:.?.血小板的功能 血小板聚集功能(，)血小板之间相互粘着的特性称为血小板聚集 聚集诱导剂：胶原、凝血酶
7、、肾上腺素 测定：血小板聚集仪 、用诱导剂 正常值：最大聚集率为：有关纤溶亢进的检查 试验：血浆鱼精蛋白副凝试验 (，试验)原理：检测的存在 抗凝血浆鱼精蛋白溶液，水溶 可见纤维蛋白丝 阳性 与纤维蛋白单体结合()鱼精蛋白 使与分开 自行聚合（副凝）正常：试验(一)有关纤溶亢进的检查 定量 (，)正常值：正常人血清中含量正常值：正常人血清中含量 抗血小板治疗（抑制血小板的粘附和聚集功能）阿斯匹林：抑制环化加氧酶阿斯匹林：抑制环化加氧酶 使使，抑制血小板聚集，抑制血小板聚集 血小板膜磷脂血小板膜磷脂 阿斯匹林阿斯匹林 花生四烯酸 ()环化加氧酶环化加氧酶 环内过氧化物环内过氧化物(、)合成酶 血
8、小板释放血小板释放 COOHOHCOOHO C CH3O水杨酸 乙酰水杨酸 抗血小板治疗（抑制血小板的粘附和聚集功能）潘生丁(，双嘧啶胺醇)使抑制血小板聚集，抑制磷酸二酯酶增加血小板内，抑制血小板聚集 腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶 抗血小板治疗（抑制血小板的粘附和聚集功能）抵克力得(，噻氯匹定)抑制、胶原、凝血酶等诱生剂对的聚集 .抑制胶原、凝血酶和肾上腺素等诱发的血小板聚集 .腺苷酸环化酶，使血小板内，抑制血小板聚集 SNC H2ClHCl 剂型 片 片盒 剂量 副作用：胃肠道刺激 起作用慢，需天才能达到有效血浓度 需检测血象 抗血小板治疗（抑制血小板的粘附和聚集功能）氯吡格雷()，又称波立维
9、机制：能通过抑制血小板受体而有效地减少血小板的激活和聚集。第二代受体拮抗剂波立维优于抵克力得，无减少白细胞和血小板的副作用且起作用快，顿服 后，则能达到有效血浓度。剂量和用法：片，抗血小板治疗（抑制血小板的粘附和聚集功能）?血小板膜糖蛋白 ()受体拮抗剂?阿昔单抗（)?替罗非班（)?整合素（)?主要用于介入治疗的患者，特别是用于患者急诊介入治疗术后，可明显减少急性和亚急性血栓形成的发生率。防治血栓形成的战略防治血栓形成的战略 溶栓治疗溶解已形成的血栓 抗凝治疗 预防新的血栓形成 抗血小板治疗 个环节同时进行最为理想 后的血小板激活 早期和长期缺血事件的危险?24小时内?发病率:0.6%1 急性
10、 血栓形成 亚急性 血栓形成?4周内?发病率:0.5%-5.7%1 死亡或心梗?1 年?发病率:15.8%2 .;:.;:():.支架植入的并发症 动脉粥样血栓形成性疾病的并发症 研究背景 早期预先治疗的需要 波立维负荷剂量提供早期益处 如果在操作前就给予负荷剂量，这种早期益处将被增强 长期治疗的需要 接受治疗的患者是长期心脏事件的高危人群 在后年和年，死亡，心梗和血管再建的发生率增加()较高的事件发生率代表在冠状血管中其他部位有动脉血栓形成的发生 也有在其它动脉血管（脑血管和周围血管）中预防动脉血栓形成的需要 ,.,:目的?在接受标准治疗（包括阿司匹林）的患者中，评价波立维与安慰剂长期（年）
11、治疗的长期疗效?在接受的患者中，评价预先给予负荷剂量治疗对天时死亡（所有原因），心梗（或非波）或联合终点的影响?评价波立维的安全性，尤其是大出血事件的发生及被迫停用研究药物的频率 ,.,:终点 年终点 到年时首次出现下列的任何事件：死亡，心梗或中风 天终点 到天时首次出现下列症状群的任何事件：死亡，心梗或急性 ,.,:年 波立维在患者中的疗效和安全性 组 组 患者 天 安慰剂负荷剂量 安慰剂 波立维 前 小时 波立维负荷剂量 波立维 波立维 病人长期波立维治疗的益处 27%RRR p=0.02 波立维*安慰剂*心梗，中风或死亡()随机化后的月数 *波立维 ,.,:见效早 受益随着时间增加 良好
12、治疗的病人 波立维的长期统一效果波立维的长期统一效果 0.6 0.8 1.0 1.2 GPIIb/IIIa 抑制剂 是(N=826)否(N=1289)ACS 是(N=1407)否(N=694)糖尿病 是(N=560)否(N=1556)支架 是(N=1616)否(N=500)男性(N=1510)女性(N=606)总数(N=2116)28.8 26.5 27.6 22.7 11.2 32.8 28.8 19.0 24.5 32.1 26.9 0.4 Hazard ratio(95%CI)安慰剂*较好 波立维*较好 RRR(1年时的效果，中风或死亡),.,:*年结果年结果?年的长期结果显示心梗，中风
13、和死亡的联合终点减少了()?这种益处在所有的病人亚组均一致?研究的患者接受了全美最好的标准治疗：?几乎半数患者接受了抑制剂治疗，波立维在的基础上显示出进一步的益处?从用药到行的时间很短:小时(遵循方案);平均 小时 ,.,:年 组 组 病人 天 安慰剂负荷剂量 前小时 波立维负荷剂量 波立维 波立维 波立维预先治疗的早期波立维预先治疗的早期疗效*,():,.,:38.6%RRR p=0.05 随机化后天数 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 7 14 21 28 PT-波立维 和0.99 9(2.3%)9(2.1%)0.12 36(3.4%)50(4.7%)0.37 4(0.4%
14、)1(0.1%)0.24 40(3.8%)51(4.8%)P-value 主要出血 所有状况 未进行介入治疗 进行介入治疗 应用GPIIb/IIIa(n=823)(n=991)波立维先期治疗(n=1,053)无先期治疗(n=1,063)抗凝血药物 低分子量肝素(，)以普通肝素为原料，通过层析、化学修饰和酶解等方法制成的 普通肝素由两类分子组成：类和 类(、)类与亲和力较弱 与亲和力极强，并具有抗活性 与亲和力极强，具有抗活性 含有类，而含量极少 因此，有很强的抗活性和亲和力，而抗活性则较低 普通肝素与低分子肝素的比较普通肝素与低分子肝素的比较 低分子肝素 高 无需 抗 活性比值 分子量 作用持
15、续时间 与内皮细胞结合能力 生物利用度 需 监测 致出血倾向 对血小板抑制作用 普通肝素 低 需要?生产制造过程?肝素的来源?盐的性质?平均分子量，分子量分布?分子链末端的结构?硫酸化程度?抗活性比值?药代动力学，药效学特性?临床循证 低分子肝素之间的不同点 克赛 速碧林 法安明 不同低分子肝素的分子链末端结构不同不同低分子肝素的分子链末端结构不同 通用名 Dalteparin 达肝素 Enoxaparin 依诺肝素 Nadroparin 纳屈肝素 Parnaparin*Reviparin Tinzaparin 制造 工艺 硝酸解聚 肝素苯甲基酯 碱性解聚 硝酸解聚 过氧化氢和铜氧化解聚 硝酸
16、解聚 酶法解聚(肝素酶)商品名 Fragmin 法安明 Clexane 克赛 Fraxiparine 速碧林 Fluxum 栓复欣 Clivarin 诺易平 Logiparin Innohep 盐 钠 钠 钙 钠 钠 钠 公司 法玛西亚普强 安万特 赛诺菲 Opocrin Knoll Novo-Nordisk Leo*来源为牛猪肝素；其他均为猪肝素 不同低分子肝素的制备：降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布 .,.,.;速碧林 克赛 法安明 栓复欣 ()普通肝素%片段 7500 道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段 2500道尔顿 低分子肝素的分子量分布不同.,.,.:.
17、;产品(通用名，商品名)平均分子量（道尔顿）梯度法 Ardeparin 阿地肝素 6460 Dalteparin 达肝素 法安明法安明 5100 Enoxaparin 依诺肝素 克赛克赛 4170 Nadroparin 那屈肝素 速碧林速碧林 4470 Parnaparin 帕肝素 栓复欣 6610 Tinzaparin 亭扎肝素 6100 低分子肝素的平均分子量不同 低分子量肝素()比率 (干质)(干质)依诺肝素(克赛)那屈肝素(速碧林)瑞肝素 达肝素(法安明)舍托肝素 亭扎肝素 肝素 .().,.,.().,低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非波心梗低分子肝素治疗不稳定性心绞痛和非波心梗 研究
18、名称 低分子肝素.对照组 结果 法安明.安慰剂 法安明.安慰剂 介入.非介入 法安明.普通肝素 克赛(.)剂量范围研究 速避凝.普通肝素 克赛.普通肝素 克赛.普通肝素 速避凝 皮下 天 速避凝 皮下 速避凝 皮下 天 不稳定性心绞痛和非波心梗 低分子肝素安慰剂 普通肝素 静脉 低分子肝素安慰剂 国家 中心 设计：随机，三盲，安慰剂对照，平行组，多中心 主要临床终点:天时的心因死亡，心梗和再梗再发心绞痛 有效性：死亡，心梗或再发心绞痛 天速避凝 天速避凝 天 普通肝素 (速避凝)结果?主要临床终点(心因死亡，心梗，再发心绞痛)在天和天时，三个治疗组之间没有显著差异?但是速避凝天治疗组在第个月时
19、，明显较差?延长至天的速避凝治疗，非但没有取得附加的临床收益，而且增加病人出血的危险 试验设计 克赛克赛 皮下 阿司匹林 普通肝素 静脉，调整剂量 阿司匹林阿司匹林 天 天 天 天 不稳定性心绞痛 和非波心梗 治疗期 至少小时,最长天 随访期 年 年,.?,.()普 通 肝 素 克 赛 入 组 后 天 数 发生心脏事件的病人 天,天的事件累计：死亡，心梗或复发心绞痛 ,.结 论?克赛明显减少不稳定性心绞痛和非波心肌梗塞患者天时三重终点事件 (死亡,心肌梗塞,复发性心绞痛)发生率,并持续下降到第天?这种优越性是在没有增加严重出血事件发生率的前提下取得的,但轻微出血事件发生率增加了，主要是由于注射
20、部位淤斑造成的 ,.普通肝素 克赛 治疗药物 事件累积发生率()0 2 4 6 8 10 12 14 月 0 5 10 15 20 25 30 35 40 年随访 年时的心脏事件的累计:死亡,心梗,再发心绞痛 克赛 的治疗优势在 年时依然存在 结论结论?在年时,同普通肝素治疗组相比，克赛组患者死亡、心肌梗塞或复发性心绞痛事件发生风险明显下降 ()?研究中克赛相对于普通肝素在第天和天的显现的早期治疗优势可保持到年?在年时，同普通肝素组相比，克赛组患者医疗花费明显减少?克赛组患者持续减少了住院时间、心脏手术率和天住院治疗和占用医生时间花费?美国对患者统计结果显示，克赛治疗组患者每人可节约超过$年随
21、访 克赛 固定剂量 试验设计试验设计 克赛 静注 皮下 普通肝素 静注 静脉 不稳定性心绞痛 非波心梗 急性期 最短,最长 天 慢性期 固定剂量安慰剂 皮下 天 延长 天 发生第一次事件的时间(三重终点):急性期 克赛组小时事件发生率明显下降 普通肝素 克赛 随机后小时 发生事件病人 相对风险降低：,.死亡，心梗或急诊血运重建 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6 8 10 12 14 P=0.029 RRR 15%普通肝素 克赛 16.7%14.2%天 14.5%12.4%P=0.048 RRR 15%主要临床终点:天 死亡，心梗或急诊血运重建 0 2 4 6
22、8 10 12 14 16 18 20 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 43 P=0.048 RRR 12%普通肝素 克赛 19.7%17.3%天 结论：急性期?克赛在急性期治疗不稳定性心绞痛和非波心梗，减少死亡和严重心脏缺血事件方面，明显优于普通肝素?具有这样的优越性的同时，克赛并不增加严重出血?研究的结果肯定了克赛治疗不稳定性心绞痛和非波心肌梗塞患者的优越性?与克赛初始的临床优势一直维持到第天，可是并未观察到慢性期治疗有关的心脏事件的进一步降低?慢性期治疗中，克赛组的主要出血（病人自发的和与治疗有关的）较安慰剂组有增加，但总数值仍然很低 结论：慢性期 抗凝血酶
23、抗血小板 低分子肝素 克赛 口服 直接抗凝血酶药物 普通肝素 静脉 阿司匹林 克赛 治疗急性冠状动脉综合征的新标准 噻氯吡啶 氯吡格雷 理想的联合治疗 阻滞剂 华法令().维生素依赖性凝血因子 .抗凝机制羧基化 糖 羧基化 合成中的蛋白质 前凝血酶 凝血酶原 （糖蛋白）依赖羧基化 （）（前体蛋白质）()无凝血活性 华法令()华法令与结构相似，与竞争羧基化酶而妨碍的利用 如华法令用量过大，发生出血，即应停药，并用大量对抗之 CH2COCH3OHOO华法令 OOCH3NaHSO3维生素 适应症 1.换瓣术后抗凝治疗。2.房颤。3.肺栓塞和。4.外周动脉血栓栓塞。出血的处理 1.停用华法令。2.。3
24、.输新鲜血浆。溶栓药物 原理：促进纤溶，主要使，溶解纤维蛋白，从而溶解血栓。溶栓药物（一）第一代 以，为代表 .尿激酶（，）从尿中分离提取，或从培养人胚肾细胞提取出来的，无抗原性。.链激酶（，）从链球菌体中分离提取，有抗原性 溶栓药物（二）第二代 以，为代表，其溶栓作用优于、，副作用也较小。.组织型纤溶酶原激活物（，）.重组组织型纤溶酶原激活物（，）（)(,泵入 )或 万 肝素 ,然后 ,泵入，每 测，根据调整肝素剂量，使 维持在，共用。以后改为天 克塞 速避凝 巴米尔 或 氯吡格雷 通畅率明显高于 泵入 克塞 速避凝 第二天开始合用华法令，使达 时，停用低分子肝素，继续长期口服华法令。溶栓药物（三）第三代 导向性溶栓药.抗体导向溶栓剂 抗纤维蛋白单抗()与溶栓剂(，)连接 此单抗将携带溶栓剂特异地结合到血栓中的纤维蛋白上，血栓部位溶栓剂高度集中，促使溶栓速度加快。如 比单纯增加倍 比单纯高倍 特异性单抗如导弹弹头，将溶栓剂导向血栓，提高溶栓药物的特异性，克服出血的副
