1、基因多态性与环磷酰胺心基因多态性与环磷酰胺心脏毒性的关系脏毒性的关系殷秋忆20161011环磷酰胺的代谢CTX不饱和丙烯醛诱导心肌损伤GSTP（-）心脏上蛋白丙烯醛加合物累积环磷酰胺的心脏毒性环磷酰胺的心脏毒性毒性：严重的心肌心包炎心脏填塞心律失常心力衰竭机制：直接损伤内皮氧化应激损伤线粒体缺乏GSTP心型脂肪酸结合蛋白和肉毒碱脂酰转移酶的减少 CTX 的治疗窗较窄，不良反应包括心脏毒性、肝毒性、神经毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其疗效和不良反应的个体差异大。药物基因组学的研究进展提示,与CTX体内过程有关的代谢酶和转运体等的基因多态性,可能与CTX疗效及不良反应的个体差异密切相关。
2、相关基因：CYP2B6、CYP2C19ABCB1、CBR1GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4B-cell NHLCYP2B6CYP2C19为证实Yule et al.CTX及其代谢产物的清除下降可导致儿童B-cell NHL复发风险升高METHODS方案：方案：COPADM具体：环磷酰胺 250mg/m2 bid，d2,3,4长春新碱 2.0mg/m2，d1 氢化泼尼松 60mg/m2/day，d1-7 多柔比星 60mg/m2，d2 甲氨蝶呤 3g/m2，d1 亚叶酸 15mg/m2，po q6h 鞘内甲氨蝶呤/氢化可的松8-15mg，d2,6样本收集：样本收集：B-cell
3、 NHL患者49例收集血浆样本644个环磷酰胺：环磷酰胺：250mg/m2 bid，d2,3,4 共共6个个doseDose 1：d2 使用环磷酰胺前，后使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hDose 5：d4 使用环磷酰胺前，后使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hRESULTS1.Dose 5 vs dose 1 CP CL(3.681.43 vs 1.831.07 L/h/m2）2.Dose 5 vs dose 1 CP AUC(4.71.7 vs 10.35.3 mg/ml.min）3.Dose 1 Cmax 9.8-114.6ug/ml（15-120min）4.D
4、ose 5 Cmax 8.53-53.7ug/ml（15-60min）RESULTS1.Dose 5 vs Dose 1 所有代谢产物的AUC0-6h显著增加2.Dose 1 DCCP AUC0-6h对无进展生存期具有负相关影响3.（再度恶化患者vs无病生存患者）Doses 1 and 5 DCCP AUC0-6h 分别高74%and 38%RESULTS1.与CYP2B6纯合子野生型相比dose 1 (1.540.11 vs 2.200.31 L/h/m2)dose 5 (3.120.17 vs 4.350.37 L/h/m2)2.CYP2B6*6对CTX CL有显著影响，至少1个变异的等位
5、基因与CL下降有关RESULTS1.CYP2C19*17对CTX CL无显著影响，略有下降趋势1.与CYP2C19野生型纯合子相比dose 1(1.490.19 L/h/m2 vs 1.940.19 L/h/m2)dose 5(3.120.36 L/h/m2 vs 3.860.25 L/h/m2)RESULTS(A)Dose 1 环磷酰胺CL与生存率的关系(B)Dose 5 环磷酰胺CL与生存率的关系环磷酰胺的清除与无病生存率无明显相关性RESULTS(C)Dose 1 DCCP AUC0-6h 与生存率的关系(D)Dose 5 DCCP AUC0-6h 与生存率的关系相关基因多态性对CP代谢
6、产物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未发现有影响结论1.本研究结果不支持CXT代谢与儿童B-cell NHL复发之间的联系。2.证实了CYP2B6基因型对CTX药代动力学有影响。3.CTX的药理学变化对临床结果没有明确的影响。病种：弥漫性大B细胞淋巴瘤（760例）方案：R-CHOP or R-ACVBP相关基因：ABCB1（编码ATP结合转运蛋白）CBR1（编码羰基还原酶）R-CHOP vs(R)-ACVBP毒性比较分别研究R-ACVBP、R-CHOP与SNP的相关性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE减少性发热呕吐腹泻呕吐黏膜炎CBR1rs20572NE减
7、少性发热治疗延期rs9024NE减少性发热GSTP1rs1695NE减少性发热SLC22A16rs714368治疗延期结论1.Yao et al.的研究未发现ABCB1 SNP与3血液毒性和胃肠毒性的关系（CTX和多柔比星治疗的乳腺癌患者），可能由于未覆盖本文研究的rs2229109，因此rs2229109被认为是特异的多态性。2.CBR1的变异型可预测相关化疗毒性.CBR1的两个SNP位于21号染色体，位置靠近，处于高锁链状态，可能是两个变异型产生相同的结果的原因。3.ABCB1 and CBR1 多态性与CHOP相关方案产生的骨髓及消化道毒性相关。106例新诊断DLBCL方案：R-CHOP
8、21SNPs：15个基因 19个多态型平均剂量：R-CHOP21利妥昔单抗 121.1 mg/m2环磷酰胺 232.0 mg/m2阿霉素 15.0 mg/m2长春新碱 0.42 mg/m2强的松 161.0 mg/m2基因多态性与EFS的关系Figure 1aGSTA1 rs3957357 CT/TT(3-year EFS:69.4%）GSTA1 rs3957357 CC(3-year EFS:40.9%)Figure 1bCYBA rs4673 TT(3-year EFS:42.9%）CYBA rs4673 CT/CC(3-year EFS:62.9%)基因多态性与EFS的关系Figure
9、1cABCC2 rs17222723 AT/AA(3-year EFS:37.5%)ABCC2 rs17222723 TT(3-year EFS:65.3%)相关基因多态性与2-4度心脏毒性的关系123/658(18.6%)NCF4 rs1883112 AG/GG基因型（P=0.023）为2-4级心脏毒性的独立风险因子结论1.许多基因多态性影响烷化剂的解毒（GSTA1 rs3957357）和阿霉素药效学（CYBA rs4673），可预测接受R-CHOP21治疗的DLBCL患者的EFS2.NCF4 rs1883112(NADPH氧化酶和调节ROS产生相关)，可作为R-CHOP21毒性的潜在保护基
10、因参考文献1.D Rossi,S Rasi,S Franceschetti,et al.Analysis of the host pharmacogenetic background for prediction of outcome and toxicity in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP21.Leukemia(2009)23,11181126.2.Clelia Madeddua,Martino Deiddab,Alessandra Pirasb,et al.Pathophysiology of cardiotoxic
11、ity induced by nonanthracycline chemotherapy.Italian Federation of Cardiology,2016,Vol 17(suppl 1).3.Lars P.Jordheim,Vincent Ribrag,Herv Ghesquieres et al.Single nucleotide polymorphisms in ABCB1 and CBR1 can predict toxicity to R-CHOP type regimens in patients with diffuse non-Hodgkin lymphoma.haem
12、atologica 2015;100:e205.4.Gareth J.Veal,Michael Cole,Girish Chinnaswamy,et al.Cyclophosphamide pharmacokinetics and pharmacogenetics in children with B-cell non-Hodgkins lymphoma.European Journal of Cancer 55(2016)56-64.人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。
