1、妊娠滋养叶细胞疾病延大附院妇科 钱延玲概念 妊娠滋养叶细胞疾病：是一组来源于胎盘绒毛滋养叶细胞的疾病，主要包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌，还包括一种少见的胎盘部位滋养叶细胞肿瘤（GTD）。妊娠滋养叶细胞肿瘤（GTT）：系指GTD中除葡萄胎以外的全部病变。葡萄胎多被认为是滋养层发育异常，系胚外组织发生的一种变性结果，故不属于肿瘤范畴。葡萄胎：病变范围仅限于宫腔内，不侵入肌层，也不发生转移。侵蚀性葡萄胎：侵入子宫肌层或转移到其他器官，绒毛结构完整，具有一定程度恶性特征。绒癌：恶性的滋养叶细胞失去绒毛结构而散在的侵入子宫肌层或其他器官，恶性程度极高。葡萄胎 定义：是一种良性滋养叶细胞疾病，是指妊
2、娠后胎盘绒毛滋养细胞增生，终末绒毛转变成水泡，水泡间相连成串，形如葡萄得名，亦称水泡状胎块。特点：病变范围局限于宫腔内，不侵入肌层，也不发生转移，有时具有恶性倾向，成为发生恶性滋养细胞肿瘤的前驱。相关因素 葡萄胎发生的确切原因尚未完全清楚 地域差异 种族因素 营养状况与社会经济因素 年龄是另一高危因素 前次妊娠有葡萄胎史也是高危因素发生率 明显地域 差异 东南亚国家发生率较高约500600次妊娠中1次。欧美国家低约15002000次妊娠中有1次。我国1978年统计发生率为0.78 即1238次妊娠中有1次。发病年龄：为生育期任何年龄，经产妇多于初产妇。发病因素 完全性葡萄胎：染色体是二倍体，其
3、中90%以上为46XX，少数为46XY。染色体基因是父系来源，即卵子在卵原核缺失或失活的情况下和精子结合后发育形成。（1）由一个空卵与一个单倍体精子23X受精，经自身复制恢复为二倍体再生长发育而成，称空卵受精。（2）两个性染色体不同的精子（23X及23Y）同时使空卵受精所致称双精子受精。发病因素部分性葡萄胎：染色体核心是三倍体，多为69XXY或69XXX。（1）一个正常卵子与双精子受精，由此带来一套多余的父方染色体成分。（2）由一个正常单倍体卵子（或精子）与减数分裂失败的二倍体配子结合所致。分类 完全性葡萄胎：整个宫腔内充满水泡，胎盘绒毛全部受累，无胎儿及其附属物。部分性葡萄胎：仅部分胎盘绒毛
4、发生水泡状变性，胎儿多已死亡，有时见较孕龄小的活胎或畸胎，特点是很少发生恶变。分类 重复性葡萄胎：占1.1%，患过一次，可发生2次。文献最高记录一例患者一生发生过18次。习惯性葡萄胎：3次以上的重复发生的葡萄胎。持续性葡萄胎：葡萄胎完全排空后3月，HCG仍持续阳性，未降至正常范围。病理1.大体（肉眼观）：葡萄样水泡大小不等，直径数mm至数cm，水泡壁薄，透亮，内含清亮粘性液体，绒毛干梗将其相连。水泡间隙充满血液及凝血块。2.组织学三大特点：滋养叶细胞呈不同程度增生 绒毛间质水肿 间质内血管消失或仅有极稀少的无功 能血管病理3.滋养细胞增生是最重要的病理特征，病理分III级以预测葡萄胎患者的预后
5、。I级：滋养叶细胞轻度增生 无间变 II级：滋养叶细胞中度增生 有或轻度 间变 III级：滋养叶细胞重度增生 中或重度间变，出现不典型增生。但最准确的判断方法，仍是依据临床病程。临床表现 停经后阴道流血 子宫异常增大、变软 妊娠呕吐 子痫前期征象 卵巢黄素化囊肿 腹痛 甲状腺功能亢进征象临床表现 1.停经后阴道流血：为最常见的症状，发生在97%的患者。多数患者停经8-12周发生不规则阴道流血，断续不止，开始量少，以后逐渐增多，且常反复大出血，有时可自然排出水泡状组织，此时出血往往汹涌，如不及时处理，可致休克甚至死亡。流血时间长而又未及时治疗，可导致贫血及继发感染。临床表现 2.子宫异常增大、变
6、软：由于绒毛水肿及宫腔积 血，约2/3患者的子宫大于相应月份正常妊娠子宫，且质地极软。1/3患者子宫大小与停经月份相符。有时小于停经月份 可能因水泡退行性变，停止发展的缘故。当子宫超过5个月妊娠时亦触不到胎体，听不到胎心。3.妊娠呕吐：出现时间一般较正常妊娠早，症状严重且持续时间长。发生严重呕吐且未及时纠正时，可导致水电解质紊乱。临床表现 4.子痫前期征象：在妊娠早期开始阶（20W）即可发生高血压、水肿、蛋白尿等征象，容易发展为子痫前期。但子痫少见。5.卵巢黄素囊肿：由于滋养叶细胞显著增生，产生大量的绒毛膜促性腺激素HCG，刺激卵巢卵泡内膜细胞发生黄素化而形成囊肿称卵巢黄素囊肿。其发生率305
7、0%，双侧发生，大小不等。囊肿表面光滑、色黄、壁薄，内衬23层黄素细胞，切面多房，囊液清亮。一般不产生症状，偶有急性扭转而致急性腹痛。清除胎块后HCG水平下降，囊肿可自行消退。临床表现 6.腹痛：葡萄胎平时无腹痛，当葡萄胎增长迅速、子宫急速膨大时，可引起下腹胀痛。葡萄胎间歇出血前常伴阵阵下腹隐痛为子宫阵发性收缩所致。若发生卵巢黄素化囊肿扭转或破裂，也可出现急性腹痛。7.甲状腺功能亢进现象：约7%患者出现轻度甲亢（心慌、气短），但出现明显体征占2%。葡萄胎清除后症状迅速消失。由体内HCG增加，使血浆甲状腺素浓度增高所致。诊断 1.停经后阴道不规则流血，伴较重的早孕反应及20W早期子痫前期症状。出
8、现双侧卵巢囊肿及甲状腺功能亢进征象，均支持诊断。2.查体：子宫异常增大、变软，当子宫增大至5月妊娠时无胎动，触不到胎体、听不到胎心 应考虑为葡萄胎。3.若排出血液中查见水泡状组织 可以肯定诊断基本成立。辅助检查 1.超声检查：（1）B超：是诊断葡萄胎的重要手段之一，安全无损害，可重复检查，故准确方便。正常妊娠孕45周可显示妊娠囊，至67周可见心血管搏动，葡萄胎时可见明显增大的子宫腔内充满弥漫分布的光点和小囊样无回声区，又称“落雪状”，无胎体和胎盘反射。（2）超声多普勒探测胎心：正常妊娠孕6周可听到胎心，孕12周后阳性率100%。葡萄胎时只能听到子宫血流杂音。辅助检查 2.绒毛膜促性腺激素（HC
9、G）测定：正常妊娠受孕第6天即已形成滋养细胞，并开始分泌HCG，6070天达最高峰，达到高峰后迅速下降，34周又略上升呈小高峰，至分娩后3周转为正常。葡萄胎患者血清HCG值常远高于正常妊娠，且持续不下降。临床可疑葡萄胎时，应连续测血清HCG，结合临床表现及其他诊断方法，才能及时诊断。辅助检查 测定HCG水平常用方法有2种：(1)尿酶联免疫吸附试验 (2).血HCG放射免疫测定 HCG是一总体名称，它至少有7种，主要、两条多肽链构成，其免疫学及生物学特异性通过 链传递，故 HCG具有特异性。由于正常妊娠HCG分泌峰值与葡萄胎发病时间相同，而造成诊断困难，若能连续测定HCG或与B超检查同时进行即可
10、作鉴别。辅助检查 3.流式细胞仪测定：完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，部分性葡萄胎为三倍体。4.其他检查：包括胸部X线、血常规、出凝血时间、血型及肝肾功能等。鉴别诊断 1.流产：有停经、阴道流血症状。妊娠试验阳性。无水泡状组织排出。而葡萄胎子宫多大于同期妊娠子宫，孕期超过12周HCG水平仍高，B超鉴别。2.双胎妊娠：生长过程缓慢，子宫增大，HCG亦稍高，但无阴道流血，B超可确诊。3.羊水过多：妊娠期羊水 2000ml，多发生于妊娠晚期伴胎儿畸形，羊水过多不伴阴道流血，HCG水平正常，B超可确诊。处理（一）清除宫腔内容物：确诊后应及时清除宫腔内容物。一般采用吸宫术，能迅速排空宫腔，优点是手术时
11、间短，出血量少。注意事项：1.配血，保证静脉通路开放；2.尽量选用大号吸管，充分扩张宫颈管吸引，待子宫缩小后轻柔刮宫。刮出物选宫腔内及种植部位组织分别送病理检查。3.出血多时可给予催产素静脉点滴，但应在宫口已扩大，开始吸宫后使用，以免宫口未开，子宫收缩，将葡萄胎组织挤入血管。处理 4.一般一次手术难以清除干净，57天后行二次刮宫，每次刮出物均需送病理检查。目前主张对子宫小于妊娠12周者，应争取一次清宫干净；5.术后应用抗生素预防感染。6.组织学诊断是葡萄胎的确诊方法。（二）黄素囊肿处理：囊肿可自行消退，一般不需处理。若并发蒂扭转，在B超或腹腔镜下穿刺吸液后可自然复位。若扭转时间长，血运恢复不良
12、，则剖腹行患侧附件切除术。处理 典型病例：96年志丹转一名22岁患者，因葡萄胎并发黄素囊肿蒂扭转在当地行囊肿切除及小剖宫清宫术，术中损伤输尿管膀胱行造瘘至以后发展为侵蚀性葡萄胎。术后转入我院出现肺、阴道转移，拒绝化疗回家，后来院出现阴道大出血，急诊上手术死亡。处理 （三）预防性化疗：葡萄胎恶变率1025%，为防止恶变，对高危患者进行预防性化疗。1、年龄大于40岁；2、葡萄胎排出前HCG异常升高（100KIU/L）3、葡萄胎清除后，HCG下降曲线不呈进行性下降，而是下降至一定水平后持续不再下降，或始终处于高值；4、子宫明显大于停经月份；5、黄素囊肿直径 6.0cm；6、二次刮宫仍有滋养细胞高度增
13、生；7、无条件随访者。处理 选用5-Fu,2830mg/Kgd或更生霉素（放线菌素D）8 10ug/Kgd单药化疗12疗程,10天为一个疗程,间隔2周。（四）子宫切除 年龄 40岁者，恶变率较年轻妇女高46倍，处理时可直接切除子宫，保留附件。但若子宫超过14周大小，应先吸出葡萄胎组织再切除子宫。假使术前已有播散，即使切除子宫也不能防止恶变。手术后仍需定期随访。随访 葡萄胎患者为高危人群，其随访有重要意义。通过定期随访，可早期发现滋养细胞肿瘤并及时处理。随访内容：1、HCG定量测定：葡萄胎排空后每周一次，直至降至正常水平。然后每个月一次持续至少半年。此后可每半年一次，共随访2年。2、每次随访时除
14、必须作HCG测定外，应注意月经是否规律，有无异常出血，有无咳嗽、咯血及其转移灶症状。随访 3、做妇科检查：子宫大小及有无转移结节。4、选定一定间隔做B超，必要时X线胸片或CT检查。葡萄胎随访期间必须严格避孕1年，首选避孕套，亦选择口服避孕药。不选宫内节育器，以免子宫穿孔或混淆子宫出血的原因。侵蚀性葡萄胎 定义：指葡萄胎组织侵入子宫肌层或转移至子宫以外。因其具有恶性肿瘤行为而命名。多数发生在葡萄胎清除后6个月内。转移：侵蚀性葡萄胎的绒毛可侵入子宫肌层或血管或两者皆有。起初为局部蔓延，水泡状继续发展侵入子宫肌层深部，甚至穿透肌壁引起腹腔内出血；半数以上病例随血行转移至远处肺、阴道、脑。病理 大体：
15、可见水泡状物或血块侵入子宫深肌层或血管或其他器官。镜检：有绒毛结构，滋养细胞过度增生或不典型增生的程度不等，具有过度的侵蚀能力。病理 北京协和将其分3型：I型：肉眼见大量水泡，形态似葡萄胎，但已侵入子宫肌层或血窦，很少出血坏死；II型：肉眼见少量水泡或中等量水泡，滋养细胞中度增生，部分细胞分化不良，组织有出血、坏死；III型：肿瘤几乎全部为坏死组织和血块，肉眼仔细观察才能见到少数水泡，个别仅在显微镜下找到残存肿大的绒毛，滋养细胞高度增生并分化不良，形态上极似绒癌。临床表现 1、原发灶表现：（1）最主要症状是阴道不规则流血，多数在葡萄胎清除后6个月内出现，量多少不等。（2）妇科检查：子宫复旧延迟
16、或不均匀增大，排出46周未恢复正常，黄素囊肿持续存在。（3）卵巢黄素化囊肿：由于HCG持续作用，在葡萄胎排空、流产或足月产后，俩侧或一侧卵巢黄素化囊肿可持续存在。（4）腹痛：若肿瘤组织穿破子宫，则表现腹痛及腹腔内出血症状，有时触及宫旁转移性肿块。临床表现 2、转移灶表现：症状、体征视转移部位而定。最常见部位是肺，其次是阴道、宫旁，脑转移少见。（1）肺转移：咳嗽、咯血，X线显示肺野外带单个或多个半透明小圆形阴影；（2）阴道转移灶：表现为紫蓝色结节，溃破后大量出血；（3）脑转移：出现头痛、呕吐、抽搐、偏瘫及昏迷，一旦发生死亡率极高。诊断 病史及临床表现：根据葡萄胎流产后半年内出现典型临床表现或转移
17、灶症状，结合辅助诊断方法 临床诊断可确立。HCG连续测定：葡萄胎清除后或子宫切除术后8周以上HCG仍持续高于正常或HCG曾一度降至正常水平又迅速升高或定性试验阴性后又转为阳性，临床上已排除残余葡萄胎、黄素囊肿或再次妊娠，可诊断为侵葡早期。诊断 声象学检查：B超为非侵入性检查，可以早期发现葡萄胎组织侵入子宫肌层程度，协助诊断子宫内滋养细胞肿瘤病灶。宫壁显示局灶性或弥漫性强光点或光团与暗区相间的蜂窝样病灶，应考虑为侵蚀性葡萄胎或绒癌；组织学诊断：子宫肌层或子宫外转移的切片中，见到绒毛结构或绒毛退变痕迹，即可确诊为侵蚀性葡萄胎。若原发灶与转移灶诊断不一致，只要在任一标本中有绒毛结构，即应诊断为侵葡。
18、处理化疗：以化疗为主，一般都能治愈，具体方案同绒癌。手术治疗：病灶在子宫，化疗无效，可考虑切除子宫。预后：一般均能治愈，个别病例可死于脑转移。随访临床痊愈出院后应严密随访，观察有无复发。第1次随访在出院后3个月，以后每6个月1次直至3年，以后每年1次直至5年，以后可每2年1次。随访内容重点同葡萄胎。随访期间应严隔避孕，应于化疗停止12个月方可妊娠。绒毛膜癌概述 绒癌为一种高度恶性肿瘤，早期可通过血道转移至全身，破坏组织和器官。绒癌继发与葡萄胎、流产或足月产后，其发生比率2：1：1。发病年龄：生育年龄妇女，也可发生于绝经后这是因为滋养细胞隐伏在非增殖状态多年，以后因某种因素刺激变为活跃。绒癌以往
19、死亡率极高，随着HCG监测技术进步及化学治疗的发展，使其预后有了显著改变。病理 绒癌多数发生在子宫，但也有未见原发灶而只出现转移灶者；子宫绒癌可形成单个或多个宫壁肿瘤，直径23cm，也可10cm，表面呈紫蓝色而切面呈暗红色结节，常伴出血、坏死及感染，质软脆，极易出血。肿瘤可侵犯宫壁突入宫腔或突出浆膜层。宫旁静脉中往往发现癌栓，卵巢也可形成黄素囊肿。病理 绒癌镜下只见增生的细胞滋养细胞和合体滋养细胞大片地侵犯子宫肌层及血管，两种细胞比例不一，排列紊乱，伴有大量出血、坏死，以致癌灶中无正常绒毛结构。绒癌没有其他癌肿所固有的结缔组织性间质细胞，也没有固有的血管。绒癌主要经血行播散发生远处转移，转移早
20、而广泛，最常见转移部位是肺，依次为阴道、脑、肝、肾。临床表现 阴道流血：产后，尤其在葡萄胎排空后1年出现阴道不规则流血，量多少不定。也可表现为一段时间月经正常，以后发生闭经，然后阴道流血。有时子宫原发灶消失，而继发灶发展，则无阴道流血症状。腹痛：癌组织侵及子宫壁或子宫腔积血引起下腹胀痛。也可因癌组织穿破子宫体或脏器转移破裂而致急性腹痛。盆腔肿块：因子宫内病灶、阔韧带血肿或卵巢黄素囊肿主诉下腹肿块，妇检可触及肿块，有时原发灶消失，子宫可不增大，黄素囊肿也不如葡萄胎明显。临床表现 转移灶表现：1）肺转移：因转移部位不同而产生各种症状。癌肿侵及支气管：多有咳嗽、血痰或反复咯血 阻塞支气管：形成肺不张
21、 转移灶近胸膜：出现胸痛及血胸 急性肺栓塞：出现肺动脉高压及呼吸循环功能 障碍 X线胸片最初表现为肺纹理增粗，很快出现 小结节状阴影，以后因病灶扩大呈棉球状，更 大为团块状。临床表现2）阴道转移：为宫旁静脉逆行性转移所致，转移灶多位于阴道前壁下段呈紫兰色结节突起，破溃后可引起大出血。3）脑转移：常继发于肺转移之后，出现一过性跌倒、失语、失明、头痛、呕吐、昏迷等症状，是绒癌致死的主要原因。临床分3期：I瘤栓期：因脑组织缺血出现一过性症状，如猝 然跌倒、失语、失明等；II脑瘤期：发生头痛、呕吐、抽搐、偏瘫以至昏 迷；III脑疝期：病情逐渐加重，颅压不断升高，形成 脑疝死亡。诊断 1、临床特点：1）
22、凡流产、分娩、宫外孕以后出现症状或转移灶；2）并有HCG升高可诊断。葡萄胎流产后1年以上发病者临床可诊断绒癌。半年至1年内发病则侵葡、绒癌均有可能需经组织学检查鉴别。诊断 2、HCG测定：是诊断绒癌最重要手段。（1）葡萄胎清除后9周以上；（2）或流产、足月产、异位妊娠后4周以上；若超过上述时间，HCG仍持续高值并有上升，结合临床情况，绒癌诊断可确定。脑转移：腰穿，查生化常规，测脑脊液HCG，脑脊液/血清=1：20，有脑转移必定有肺转移。诊断 3、声像学诊断：B超用以诊断滋养细胞肿瘤子宫内病灶。彩色多普勒超声因可反映绒癌所致血流信号，故能进一步提高子宫绒癌诊断的正确性。4、组织学诊断：送检标本中
23、，若仅见大量滋养细胞及出血、坏死，诊断为绒癌；若见绒毛结构则排除绒癌诊断。鉴别诊断葡萄胎 侵蚀性 葡萄胎 绒毛膜癌 胎盘部位滋养细胞肿瘤 胎盘部位反应 胎盘残留 先行妊娠 无 葡萄胎 各种妊娠 各种妊娠 各种妊娠 流产或 足月产 潜伏期 无 葡萄胎 排出半年 1年以后 多在1年内 无 无 绒毛 有 有 无 无 无 无 滋养细胞增生 轻重 轻重，成团重，成团中间型滋养细胞 散在,不增生 无浸润深度 蜕膜层 肌层 肌层 肌层 浅肌层 蜕膜层 组织坏死 无 有 有 无 无 无 转移 无 有 有 少 无 无 HCG +或 +或临床分期1983年WHO提出分4期：I期：病变局限于子宫，无转移；II期：病
24、变超出子宫，但仍局限于生殖 器官；III期：病变转移至肺；IV期：身体其他部位已有转移。预后 绒癌死亡率由无化学治疗的90%降至2030%预后与很多因素有关，如年龄、先行妊娠、病程、HCG、血型、肿瘤大小、转移部位、个数等有关。治疗（一）化疗：1、药物选择：5-Fu(5-氟尿嘧啶）KSM（更生霉素）MTX（甲氨蝶呤）CTX（环磷酰胺）VCR（长春新碱）VP-16（依托泊苷）等；2、给药途径：静脉给药、动脉插管、鞘内、局部、口服；治疗 3、用药原则：要取得满意效果，各药的用量必须达到病人最大耐受量，尤其第一、二疗程更关键。药物选择合适，用量足够，多数可以迅速见效副作用虽较重，但由于造血器官和机体
25、其他功能初受抑制，自然恢复也较容易。但若为减少副反应任意减少用药剂量，浓度不足，起不到应有作用，相反地使瘤细胞产生耐药，以后加大剂量，疗效也不显。同时机体已反复受到药物抑制，储备功能减退，一旦发生副反应，就不易恢复，危险更大。我国采用各种药物剂量均经协和反复探索，接近最大量。化疗过程中应测体重修正用药剂量，给药速度也有要求。治疗 4、副反应：化疗药物杀灭癌细胞同时对正常细胞亦有损害，应做好思想工作，增强战胜疾病信心。副反应以造血功能障碍为主，其次为消化道，肝、肾功能损害也常见，严重者可致死。治疗过程中应防治。脱发常见，停药后逐渐恢复。化疗期间应列表观察副反应。23天化验血、尿常规，肝、肾功。化
26、疗期间要保WBC4000、BPC10万以上。可口服利血生、复方阿胶浆等升白细胞药物，必要时输新鲜血。如WBC、BPC下降明显，第2天停药，连续3天不升就此结束此疗程，待回升后开始新疗程。同时注意消化道反应，恶心，呕吐，口腔、胃肠道溃疡、腹泻等，注意口腔护理。治疗 停药指征：化疗需持续到症状消失，HCG每周测定1次，连续3次在正常范围内，在巩固2个疗程。治愈标准：随访5年无复发者为治愈。治疗 手术：病变在子宫，化疗无效者可性子 宫切除。手术范围：主张行全子宫切除。年轻未生育者，尽可能不切子宫，以保留生育功能；必须切除子宫时仍应保留卵巢。治疗 放射治疗：目前应用较少，主要用于肝、脑转移和肺耐药病灶的治疗。采用综合治疗和探索新的治疗方法超选择性动脉插管局部灌注化疗和栓塞治疗。随访 同侵蚀性葡萄胎。谢谢同学们谢谢同学们
