1、 Analgesics 镇痛药不影响疼痛本身 只是改变了对疼痛的感觉2020/11/31是一种感觉，是人体接受体内外的刺是一种感觉，是人体接受体内外的刺激而产生的一种痛苦的感觉反应激而产生的一种痛苦的感觉反应(在脑内的反映在脑内的反映 )*人体的人体的必备必备的感觉机能的感觉机能 生理性痛觉生理性痛觉*机体受到伤害的机体受到伤害的警觉性警觉性反应反应 病理性痛症病理性痛症 2020/11/32 血压降低血压降低 呼吸衰竭呼吸衰竭 休克休克 剧烈疼痛剧烈疼痛：2020/11/33 解除疼痛的办法解除疼痛的办法：全身麻醉药：意识、感觉、反射全身麻醉药：意识、感觉、反射 阻断神经传导阻断神经传导 局
2、部麻醉药：局部感觉的丧失局部麻醉药：局部感觉的丧失其它2020/11/3420102010年年 英国英国,剑桥大学剑桥大学 杰弗里杰弗里.伍兹教授伍兹教授发现发现慢性病慢性病患者具有同一条基因患者具有同一条基因:lSCN9A SCN9A 基因治疗基因治疗,“,“疼痛阀门疼痛阀门”的控制的控制2020/11/35解热镇痛药（解热镇痛药（非甾体抗炎药）非甾体抗炎药）麻醉性麻醉性镇痛药镇痛药2020/11/36 抑制抑制PG在下丘脑的生物合成在下丘脑的生物合成 作用部位作用部位在在外周外周 非成瘾非成瘾 无耐受性无耐受性 主要用于主要用于钝痛钝痛2020/11/37麻醉作用及麻醉作用及成瘾性成瘾性
3、联合国国际麻醉药品管理局联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物列为管制药物 l毒品毒品（吗啡、可卡因、大麻）（吗啡、可卡因、大麻）2020/11/38毒品可刺激大脑皮层产生毒品可刺激大脑皮层产生欣快感欣快感及视、听、触等幻觉及视、听、触等幻觉 用药后用药后极短极短时间，可产生时间，可产生“毒瘾毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起系统抑制，引起呼吸衰竭呼吸衰竭而而死亡死亡2020/11/39阿片受体阿片受体激动剂激动剂 阿片受体阿片受体部分激动剂部分激动剂（混合型激动（混合型激动-拮抗剂）拮抗剂）阿片受体阿片受体拮抗剂拮抗剂
4、 2020/11/310吗啡类镇痛药（吗啡类镇痛药（天然天然）合成合成镇痛药镇痛药NONR1NHOHHNR2HOHHR1OOHNHO2020/11/311NO开链开链NR1AD苯基吡啶苯基吡啶NHOHHABD吗啡喃吗啡喃NR2HOHHRB1AD吗啡烃吗啡烃ONABCDEC2020/11/312吗吗 啡啡盐酸哌替啶盐酸哌替啶OOHNHONOO.HCl2020/11/313OOHNHO来自希腊语来自希腊语Morpheus,摩尔莆神摩尔莆神梦神梦神2020/11/31417-17-甲基甲基-4,5-4,5-环氧环氧-7,8-7,8-二脱氢二脱氢 吗啡喃吗啡喃 -3,6-3,6-二醇二醇 盐酸盐盐酸盐
5、 三水合物三水合物OOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H2ONH1714131211109876543211615NHOHHABD吗啡喃吗啡喃C2020/11/315OOHNHOONABCDE2020/11/316部分氢化部分氢化菲核菲核(phenanthrene)(phenanthrene)ONABCDE 五个环五个环组成的刚性分子组成的刚性分子 整个分子呈整个分子呈T T型型 2020/11/317天然存在的天然存在的MorphineMorphine为为左旋体左旋体 l五个五个手性碳手性碳:C-5:C-5、C-6C-6、C-9C-9、C-13C-13、C
6、-14C-14OOHNHO*913142020/11/318C-5C-5、6 6、1414上的氢上的氢 C-4C-4，5 5的氧桥的氧桥OOHNHOHHH*913乙胺链乙胺链与乙胺链呈与乙胺链呈顺式顺式 与乙胺链为与乙胺链为反式反式 2020/11/319 B/CB/C环呈顺式环呈顺式 C/DC/D环呈反式环呈反式 C/EC/E环呈顺式环呈顺式 OOHNHO*ABCDEHHHHOOHNHOHHH*9132020/11/320罂粟科（罂粟科（papaveraccaepapaveraccae）植物）植物罂粟罂粟 l未成熟果的浆汁未成熟果的浆汁 阿片中至少含有阿片中至少含有2525种生物碱种生物碱
7、lMorphineMorphine含量最高，是主要镇痛成分含量最高，是主要镇痛成分 2020/11/321吗啡吗啡10%10%NOHOOOOHNHONOOOONOOOOOOO 可待因可待因0.5%蒂巴因蒂巴因0.2%罂粟碱罂粟碱1.0%那可丁那可丁6.0%OOHNO2020/11/32219001804从阿片中提从阿片中提取分离得到取分离得到纯品纯品Morphine Morphine 1847确定分子式为确定分子式为C C1717H H1919NONO3 31927阐明阐明化学结构化学结构 1952全合成成功全合成成功 1968证明绝对构型证明绝对构型 1972 1972 发现受体发现受体 1
8、974 1974 发现内源性镇痛物质发现内源性镇痛物质2020/11/3231 1）酸碱性）酸碱性2 2）还原性）还原性3 3）脱水及分子重排）脱水及分子重排 4 4）鉴别反应）鉴别反应OOHNHO2020/11/324MorphineMorphine为两性物质为两性物质lpKa(HA)9.9pKa(HA)9.9lpKa(HBpKa(HB+)8.0)8.0OOHNHO2020/11/325叔氮原子呈碱性，叔氮原子呈碱性，pKa(HBpKa(HB+)8.0)8.0 ，l能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等酸盐等 l临床上常用临床上常用盐酸盐盐
9、酸盐 OOHNHO2020/11/326MorphineMorphine的的3 3位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性 lKa 1.4Ka 1.41010-10-10，pKa 9.9pKa 9.9l可与可与NaOHNaOH及及Ca(OH)Ca(OH)2 2溶液成盐溶解溶液成盐溶解 l不与不与NHNH4 4OHOH成盐溶解成盐溶解OOHNHO2020/11/327含酚及氮杂环含酚及氮杂环lMorphineMorphine及其盐类易被氧化及其盐类易被氧化 l吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 OOHNHO2020/11/328NOOHHOHNOHOHHO双吗啡，双吗啡
10、，毒性大毒性大 （伪吗啡）（伪吗啡）NOHOHHOON-N-氧化吗啡氧化吗啡 2020/11/329酸性溶液中加热，生成酸性溶液中加热，生成 阿朴吗啡阿朴吗啡 l 对呕吐中枢有显著兴奋作用对呕吐中枢有显著兴奋作用l 临床上用作临床上用作催吐剂催吐剂 HOHONNHOHOH-H2O-H+阿朴吗啡NHO+HOHHONHOHOHHONHOHOHHO+2020/11/330a,a,铁氰化钾铁氰化钾+三氯化铁作用三氯化铁作用b,b,中性三氯化铁试液中性三氯化铁试液c,c,甲醛硫酸试液甲醛硫酸试液d,d,钼酸铵硫酸溶液钼酸铵硫酸溶液e,e,稀硫酸稀硫酸+碘酸钾溶液碘酸钾溶液+氨水氨水f,f,亚硝酸反应亚硝
11、酸反应OOHNHO2020/11/331 a,a,铁氰化钾可使铁氰化钾可使MorphineMorphine氧化为氧化为DimorphineDimorphine，本身还，本身还原为亚铁氰化钾原为亚铁氰化钾 再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝色蓝色 OOHNHO2020/11/332B,B,与中性与中性三氯化铁三氯化铁试液反应呈试液反应呈蓝色蓝色OOHNHOOOHNO可待因无此反应可待因无此反应2020/11/333lC,C,与与甲醛硫酸甲醛硫酸试液反应呈试液反应呈蓝紫色蓝紫色（MarquisMarquis反应）反应）lD,D,与与钼酸铵硫酸钼酸铵硫酸溶
12、液显紫色，继变蓝色，溶液显紫色，继变蓝色，最后变为最后变为 棕色（棕色（FrFrhdehde反应）反应）OOHNHO2020/11/334本品口服易自本品口服易自胃肠道胃肠道吸收吸收 肝脏肝脏首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射肌肉注射6060 70%70%的的MorphineMorphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合在肝脏与葡萄糖醛酸结合 OOHNHO2020/11/335脱脱N-N-甲基甲基变为变为去甲基吗啡去甲基吗啡 l去甲基吗啡活性低、毒性大去甲基吗啡活性低、毒性大 20%20%为游离型主要经肾脏排出为游离型主要经肾脏排出 HOOHNHO20
13、20/11/336MorphineMorphine作用作用阿片受体阿片受体l 镇痛、镇咳和镇静作用镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛用于抑制剧烈疼痛l麻醉前给药麻醉前给药 OOHNHO2020/11/337自七十年代初证实自七十年代初证实l脑中存在脑中存在阿片受体阿片受体l各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 阿片受体分为阿片受体分为、和和四种四种(Morphine(Morphine是是、三种受体的激动剂三种受体的激动剂 )不同受体兴奋产生各自的生物效应不同受体兴奋产生各自的生物效应 2020/11/338 脊髓以上水平脊髓以上水平+缩小缩小减少减少
14、+脊髓水平脊髓水平+缩小缩小减少减少+脊髓水平脊髓水平+-+烦燥烦燥-散大散大 -致幻致幻 烦燥烦燥呼吸抑制呼吸抑制 镇痛镇痛 瞳孔瞳孔 胃肠运动胃肠运动平滑肌痉挛平滑肌痉挛镇静镇静欣快欣快 受体分型受体分型2020/11/3392020/11/340阿片受体的发现阿片受体的发现 提示脑内可能存在着提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质内源性镇痛性物质 2020/11/34119741974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（肽（EnkephalinsEnkephalins）l亮氨酸脑啡肽（亮氨酸脑啡肽（L-enkephalinL-enkephalin）l甲硫氨酸脑啡肽
15、（甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalinM-enkephalin）Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeu OHHTyrGlyGlyPheMetOH2020/11/342 在脑内分布与阿片受体分布相似在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生与阿片受体结合后产生MorphineMorphine样作用样作用(现已发现与现已发现与MorphineMorphine作用相似的肽类作用相似的肽类2020多种多种)Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeu
16、 OHHTyrGlyGlyPheMetOH2020/11/343吗啡具有类似脑啡肽的部份吗啡具有类似脑啡肽的部份立体结构立体结构NOHOHHO吗啡甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSH2020/11/344OOHNHO*ABCDEMorphine2020/11/34511121234109131456871516N17HCH3OHOHOBCDAE43526N1CH3COOC2H5哌替啶哌替啶 Pethidine吗啡，吗啡，MorphineNO美沙酮美沙酮2020/11/346吗啡具有类似脑啡肽的部份吗啡具有类似脑啡肽的部份立体结构立体结构HOHONH2NOHOHHO吗啡甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSHHOHOHNOH2020/11/347
