1、帕金森病的概念帕金森病的概念 帕金森病(Parkinsons disease,PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。本病由英国医生Parkinson于1817年首先描述。James Parkinson英国医师贡献：关于阑尾炎的研究关于阑尾炎的研究发表了第一篇关于阑尾炎穿孔导致死亡的报道。关于震颤麻痹的研究关于震颤麻痹的研究主要描述了静止性震颤及其逐渐进展的特点，伴有慌张步态，他称之为“paralysisagitans”。Pajinson 病例 约65岁男性，身体健壮，肢体、头部及躯体抖动厉害，几乎不能行走，身体弯的像弓一样，头向前倾，只能小跑，每5、6部就得用拐杖支撑以使身
2、体保持直立，Pakinson 疾病特点 随着身体越来越虚弱，肌肉的力量越来越差，震颤也越来越重。不抖的时间很少，患者很疲劳想要睡觉时，剧烈的震颤不单使床在摇晃，甚至窗户和地板都会振动。因为头向下倾得厉害，吃饭很困难，有时候食物和唾液会一起从嘴里掉出来；说话得声音变得低沉，大小便有时失禁；晚期，患者非常倦怠，整天嗜睡，可能有轻度的妄想，或其它全身衰退的表现，这时候病人会有早点解脱的想法”。Pakinsen 特点临床特点帕金森病的临床特点帕金森病的临床特点主要表现：静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势平衡障碍流行病学流行病学 我国PD在65岁以上人群中患病率为1700/10万，与欧美国家相似。并随年
3、龄增长而增高，男性略高于女性。是一种常见的中老年人神经系统变性疾病病因及发病机制病因及发病机制 主要病理改变为黑质多巴胺能神经元变性死亡。发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：病因及发病机制病因及发病机制 1环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一 病因及发病机制病因及发病机制 2遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的P
4、D患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传 细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关病因及发病机制病因及发病机制 3、神经系统老化 主要发生在中老年，40岁以前很少发病。资料显示，30岁以后，黑质多巴胺能神经元退行性改变。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。病因及发病机制病因及发病机制 4多因素交互作用 环境因素、神经系统老化共同作用。通过氧化应激、线粒体功能紊乱、蛋白酶体功能障碍、炎症和(或）免疫反应、钙稳态失衡、兴奋性毒性、细胞凋亡等机制导致多巴胺能神经元大量变性、丢失
5、。病理病理 主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失 出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少病理改变病理改变病理病理胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体-Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻 病理特点病理特点 总之，典型病理特点是：黑质多巴胺神经元及其他色素神经元大量变性丢失 残留神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，路易(Lewy)小体病理改变病理改变a.黑质萎缩b.与正常对照比较 Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Bielschowsky银染技
6、术多巴胺的合成和代谢 DA DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴左旋多巴VMT司吉宁司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4生化病理生化病理-基底节的神经生化基底节的神经生化解剖简图解剖简图DA神经元对纹状体GABA源性
7、递质释放起抑制抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋兴奋作用临床表现临床表现-一般特点一般特点 平均发病年龄55岁，40岁以前少见，男性略多于女性 起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧临床表现临床表现-一般特点一般特点 症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%)主要临床表现主要临床表现运动症状 静止性震颤（最多）肌强直 运动迟缓 姿势障碍临床表现临床表现-1-1静止性震颤静止性震颤(static tremor)常为首发症状，一侧上肢远端(手指)开始，静止时明显，紧张、情绪激动时加重，随意运动时减轻或停止。拇指与食指“搓丸样”(pill-roll
8、ing)动作，节律46Hz。令一侧肢体握拳或松拳，另一侧震颤明显。（早期震颤检查）临床表现临床表现-1-1静止性震颤静止性震颤(static tremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤 部分患者可合并姿势性震颤临床表现临床表现-2-2肌强直肌强直(rigidity)肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致临床表现临床表现-2-2肌强直肌强直(rigidity)肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别 后者被动运动关节开始阻力明显
9、，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征 后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)临床表现临床表现-3运动迟缓运动迟缓(bradykinesia)因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓 表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎临床表现临床表现-3运动迟缓运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难临床表现临床表现-3运动迟缓运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)面具脸:面容呆板、双眼凝视、瞬目减少临
10、床表现临床表现-4姿势步态异常姿势步态异常 l 早期上肢摆动减少或消失，下肢拖曳l 站-屈曲体姿l 行步伐变小，不能及时止步，向前冲。l 转弯-平衡障碍l 冻结现象：行走中不能动弹。临床表现临床表现-4姿势步态异常姿势步态异常转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲(慌张步态(festination)临床表现临床表现5.5.非运动症状非运动症状精神和认知精神和认知人格改变抑郁、焦虑痴呆感觉麻木和刺痛感感觉异常：如温热感静坐不能：感觉不安嗅觉缺失植物神经植物神经直立性低血压胃肠运动受损膀胱功能障碍脂溢性皮炎性功能障碍辅助检查辅助检查 血、CSF常规无异常，
11、CT、MRI无特征所见 脑脊液HVA（高香草酸）降低 嗅觉测试早期患者嗅觉减退；经颅超声黑质回声增强 PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低必备标准必备标准必备标准：1、运动减少 启动随意运动速度减慢。疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低 必备标准必备标准 2、至少存在下列之一：肌肉强直静止性震颤4-6 Hz，姿势不稳（非原发性视觉、前庭、小脑及本体感觉功能障碍）支持标准支持标准（具备3项以上）1、单侧起病 2、静止性震颤 3、逐渐进展 4、发病后多为持续性的不对称受累 5、对左旋多巴治疗反应好（70-100%)，治疗效果持续5-10年。左旋多巴导致严重异动症。6、临床病程
12、10或10年以上排除标准排除标准不应存在情况 1、反复脑卒中发作史，伴帕金森症阶梯状进展 2、反复脑损伤史 3、明确的脑炎是和（或）非药物所致动眼危象 4、在症状出现时，正在使用抗精神药物和（或）多巴胺耗竭 5、1个以上亲属患病 6、CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水排除标准排除标准不应存在情况 7、接触已知的神经毒物 8、病情持续缓解或进展迅速 9、用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）10、发病3年后，仍是严格的单侧受累 11、出现其他神经系统症状和体征（早期有严重的痴呆、自主神经受累、锥体束症阳性）鉴别诊断鉴别诊断-1.特发性震颤 特征是姿势性或动作性震颤 各年龄段均可发病 饮酒或服心
13、得安后震颤显著减轻 无肌强直和运动迟缓 1/3患者有家族史鉴别诊断鉴别诊断2、继发性帕金森综合征 有病因可循，相关病史是诊断关键 感染、药物、中毒、脑动脉硬化、外伤等（拳击手）、脑血管病（老年基底核区多发腔隙性梗死）步态障碍明显，震颤少见，常伴锥体束征阳性 药物性一般可逆鉴别诊断鉴别诊断-3.其他神经变性病伴帕金森征(1)弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)的临床特征：出现早且迅速进展的痴呆、幻觉帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳 鉴别诊断鉴别诊断-3.其他神经变性病伴帕金森征(2)肝豆状核变性 发病年龄小，常有其他类型不自主运动 有
14、肝脏损害 角膜K-F环 血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加 鉴别诊断鉴别诊断-3.其他神经变性病伴帕金森征(3)亨廷顿舞蹈病 主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动 家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别 遗传学检查可以确诊 鉴别诊断鉴别诊断-3.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍和排尿障碍鉴别诊断鉴别诊断其他神经变性病 神经变性病各有特点：遗传性、散发性、有帕金森综合征表现，还有其他征象。常以强直、少动为主，静止性震颤少见，双侧起病多见 左旋多巴治疗不敏感治疗原则治疗原则 一、综合治
15、疗 药物（首选）、手术（补充）、康复、心理 二、目的 延缓疾病发展，改善患者症状治疗原则治疗原则 用药原则 目前手段无法治愈，只能改善 1、计量滴定 2、最小剂量达到满意效果（个体化）帕金森病治疗方法 药物治疗药物治疗 外科治疗外科治疗 抗胆碱能药物 毁损术（苍白球或丘脑）促多巴胺释放药物 脑深部刺激术（DBS）左旋多巴类制剂 干细胞治疗 B型单胺氧化酶抑制剂 基因治疗儿茶酚胺氧位甲基转 移酶抑制剂(COMTI)脑保护剂 抗胆碱能药物1967年首先使用作用：对早期以震颤为主的病人有效药物：安坦（1-2mg tid)机制：乙酰胆碱抑制剂副作用：口干、扩瞳、心动过速、记忆减 退、精神症状、尿潴留、
16、青光眼等。禁忌：65岁/有认知功能障碍/以强直为主者金刚烷胺（Amantadine)v加强突触前合成v激动D1受体，释放DAv减少DA的重吸收v抗胆碱能作用v与左旋多巴有协同作用v弱兴奋性氨基酸受体阻断剂v见效快，药效衰退也快v用于早期或较轻的病例v单独用或与抗胆碱能药、多巴类药合用v用法：100mg bid-tidv副作用：视幻觉，老年人多见，停药消失，下肢网状青斑，踝部红斑水肿，精神异常左旋多巴制剂 金标准：左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物 机制：补充外源性多巴胺前体 作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效肯定，对震颤也有效。左旋多巴制剂 药物：左旋多巴+苄丝
17、肼：美多巴，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金宁，息宁 治疗原则 小剂量开始，缓慢增加剂量，个体化（根据病人的需求和生活质量），求长效，而不求全效 饭前或饭后1小时以后服用药物副作用短期短期 恶心恶心,呕吐呕吐 便秘便秘 心律失常心律失常,体位性低血压体位性低血压 失眠失眠,不安等精神症状不安等精神症状 长期长期 运动波动和运动异常运动波动和运动异常多巴胺受体激动剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合 用治疗。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的作用。机制：直接作用突触后多巴胺受体。使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量 应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻
18、觉及意识模 糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。多巴胺受体激动剂 溴隐亭作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精神症状协良行 (Celance)培高利特甲碳酸盐 作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍 （以重量计算），半衰期比溴隐亭更长。副作用：与溴隐亭相似，更须注意心脏瓣膜损害和胸膜增厚。泰舒达缓释片泰舒达缓释片(TrastalTrastal)作用：激动黑质纹状体通路D2受体，刺激中脑皮层和 边缘叶通路D3受体，改善病人智能障碍和情感调和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保护神经元存
19、活用法：单用-减轻震颤、运动减少，合用与左旋多巴合用，疗效显著用量：单用-一般每日3-5片，合用-一般每日1-3片效果：疗效肯定，对震颤效果好，运动减少、肌强直次之；减少多巴疗法的剂量及副作用副作用：消化道症状，恶心呕吐，食欲下降 森福罗森福罗 （PramipexolePramipexole ）激动多巴胺D2、D3受体，对合并有认知功能障碍的患者尤其适用，半衰期长8-12小时，对晚期病人有效。最初剂量：起始剂量为0.375mg/d，每7天增加1次剂量：30.12530.2530.5单胺氧化酶B抑制剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症
20、状波动。机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg，两次/日。副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑；机制：抑制外周和/或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时服用；药物：托卡朋(Tasmar or Tolcapone)：外周和中枢抑制剂，可能导致急性肝坏死；恩它卡朋（Entacopon
21、e）：外周制剂；左旋多巴和存活左旋多巴和存活率率 流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者的寿命期望值 自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从10年到平均20年)您将如何选择？您将如何选择？早还是晚使用左旋多巴？延迟使用左旋多巴可能的延迟使用左旋多巴可能的不利不利 较差的生活质量 活动能力下降(因跌倒和受伤)较早失去工作能力 可能增加死亡率 药物反应及疗效减低左旋多巴与药物引起的左旋多巴与药物引起的并发症并发症剂未现象剂未现象开关现象开关现象异动症异动症僵住现象僵住现象2.01.37认知功能障碍认知功能障碍1.47药物治疗并发症分类药物治疗并发症分类 运动症状波动(Mot
22、or Fluctuations)剂末效应(Wearing-off)：疗效减退 “开-关”现象(On-off)：症状在突然缓解与加重中波动 僵住(Freezing)运动症状波动发生机制运动症状波动发生机制时间时间 疾病晚期疾病晚期 时间时间 纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度 疾病早期疾病早期 纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度 时间时间 增加服药次数增加服药次数非运动症状的处理 抑郁及焦虑 5-羟色胺再摄取抑制剂：赛乐特 喜普妙等 精神症状 药物因素 氯氮平 注意粒细胞减少 奥氮平 体位性低血压 米多君手术适应症 1.1.原发性原发性PDPD2.2.服用左旋多巴曾经有良好疗效服用左旋多巴曾经有良好
23、疗效3.3.出现疗效减退或副作用大出现疗效减退或副作用大4.4.疾病已影响正常工作和生活疾病已影响正常工作和生活5.5.无明显痴呆或精神症状，无严重脑萎缩无明显痴呆或精神症状，无严重脑萎缩手术的方法1.苍白球腹后部切开术 丘脑切开术2.深部脑刺激（DBS）脑深部电刺激（DBS）治疗 效果：对震颤改善最有效三个靶点：1.丘脑底核（STN）2.苍白球内侧核（GPI）3.丘脑腹中间核（VIM）对DBS效果良好的运动症状 剂末运动不能、剂末现象 不可预测的关期 开关现象 对多巴治疗有反应的冻结现象 异动症 对药物治疗没有反应的典型帕金森震颤对DBS效果不确切的症状 药物达峰值浓度时，出现肌张力不全样异动 对左旋多巴没有反应的吞咽困难 对左旋多巴没有反应的构音困难 非运动症状
