1、 背景 ALI/ARDS修复和重塑相关因素 修复与重塑的机制 纤维化与抗纤维化 总结 ARDS:the most severe ALI ARDS：肺泡毛细血管损伤纤维增生 ARDS死亡率为40%，55%死亡患者尸检可见较大范围的肺纤维化修复失调可能为发病和死亡的重要原因 炎症是肺纤维化的一个关键的决定性因素 大量证据表明纤维化可能是ARDS的独立危险因素，并且是可自主调节的，提示我们有必要也对它进行干预目前在此方面的研究还较为有限 细胞及可溶性因子 细胞凋亡、细胞再聚集及基质沉积 ARDS三个不同的阶段：炎症或渗出、增生和纤维化 早期有纤维化，后期也有炎性因子渗出，是互相交错的过程 最佳修复：
2、短暂的液丝基质沉积在基底膜上为细胞粘附、扩展及迁移提供了一个平台 病理性纤维化：持续的肺损伤基质形成激活炎症反应成纤维细胞迁移、增生结缔组织增生持久的基质重塑 病理性修复的特点：炎症凝块的纤溶障碍、成纤维细胞增生、血管生成异常和肺实质变形 还包括肺泡闭塞、功能肺泡毛细血管丢失最终导致纤维化呼吸衰竭预后不良细胞部分：肺实质细胞（上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞）激活的中性粒细胞 单核吞噬细胞相关因子 IL-1 花生四烯酸代谢产物 TGF-有效的肺泡上皮修复可减轻纤维化进展完整的肺泡上皮层可抑制成纤维细胞增生和基质沉积 上皮增生能力下降、凋亡改变或肺泡祖细胞无效的迁移和分化导致上皮再生障碍 肺泡型细
3、胞及其它细胞(包括间质细胞、内皮细胞）的协调和交互作用“Loss of function”无效的修复及病理性纤维化：严重的肺泡膜脱落上皮细胞凋亡、坏死失控丧失功能“gain of function”持续的外源性刺激成纤维细胞增生能力增强 肺泡重塑关键肺泡型细胞迁移、增殖和再生重新封闭裸露的肺泡表面 肺损伤后正常休眠的肺泡型细胞可暂时性增生并表达大量的细胞周期因子，同时可分泌和激活基质金属酶 有证据表明：上皮细胞转分化为可分泌基质的成纤维细胞及纤维母细胞来增加基质的转换肺损伤后重塑的机制 研究表明信号通路在肺损伤后肺修复、重塑和再生中起重要作用有哪几条：另外一个重要过程是：细胞再生 内环镜稳定状
4、态：有充足的局部祖细胞来替代凋亡的上皮细胞 肺损伤后局部祖细胞耗竭循环的祖细胞被募集 骨髓来源的基质细胞也可分化为肺上皮细胞 凋亡可有利可有害主要看细胞类型、环境和时限 成纤维细胞及炎症细胞凋亡可能有利 肺泡型细胞过多凋亡导致肺泡隔的破坏和肺泡修复的“台架”消失 肺泡型细胞凋亡在肺纤维化的初期和进展阶段均存在 过多的肺泡型细胞主要是通过凋亡来实现重吸收 型细胞凋亡主要是Fas配体通路 ANG可促进肺泡型细胞凋亡 急性炎症的标志：中性粒细胞渗出 ARDS患者中可检测出过多的中性粒细胞产物（包括弹性蛋白酶、胶原酶、活性氧族和细胞活素）然而在肺损伤发展过程中，中性粒细胞并不一定是必需的（中性粒细胞减
5、少患者及去除中性粒细胞动物模型）在修复阶段，中性粒细胞被招蓦至损伤部位可导致宿主防御也可促进修复本身 在博来霉素处理的中性粒细胞去除的仓鼠中，胶原合成是增加的 体外研究表明：中性粒细胞防御因子可以促进人类肺泡上皮增殖和上皮损伤的愈合中性粒细胞在修复及重塑中起一定作用也有不利的一面 中性粒细胞弹性蛋白酶可以破坏肺泡上皮细胞 中性粒细胞弹性蛋白酶可致粘蛋白产生增多 粘液增多可致气道阻塞和重塑而最终导致慢性纤维增生及炎症性肺病，死亡率增高 单核吞噬细胞分泌大量的促炎因子（IL-1、IL-4和IL-13）和生长因子（TGF-、TGF-、PDGF、成纤维细胞生长因子、IGF-1和其它上皮生长因子类似分子
6、）这些肽生长因子可影响间质细胞迁移、增殖和细胞外基质沉积在肺纤维化过程中起重要作用 机械通气所致的肺损伤可明显激活肺泡巨噬细胞并使其分泌炎症调节因子 肺泡巨噬细胞缺失可导致肺损伤参数的恶化在肺修复中起潜在的保护作用IL-1早期ALI患者BAL中IL-1增多并可诱导胶原合成较高水平也可通过诱导PGE2产生来抑制成纤维细胞增殖PGE2还可以部分被IL-1Ra（IL-1受体拮抗剂）来诱导产生IL-1 最有力的证据：实验中短暂的IL-1过表达可诱导组织损伤，继之产生PDGF和TGF-最终导致肺纤维化可能创造了促进纤维增生及基质沉积的环境花生四烯酸代谢产物 COX-2缺陷鼠易致肺纤维化 单核趋化因子受体
7、2（CCR2）缺陷鼠对肺纤维化有保护作用，机制可能与产生PGE2有关 PGE2可抑制间充质细胞对增生细胞因子的反应 PGE2和氮氧化合物通过抑制成纤维细胞来抑制胶原的收缩抑制重塑花生四烯酸代谢产物 但最近研究对PGE2降低肺纤维化产生质疑：在PGE2和4受体缺陷的的小鼠模型中，博来霉素并没有诱导肺纤维化的发生TGF-在ALI中TGF-1基因上调 TGF-激活细胞因子减少，促进成纤维细胞招募，成肌纤维细胞分化，刺激细胞外基质蛋白 TGF-可抑制博来霉素及大肠埃希氏菌所诱导的野生型小鼠模型的肺水肿TGF-在肺的纤维化中起着关键的作用 肺外及肺内损伤所致的ARDS的肺部病理是不同的 肺部直接损伤：病
8、理变化主要在上皮组织 肺外损伤：则是在内皮组织 凝血纤溶系统 清除与重吸收 肾素与血管紧张素系统 纤溶酶原活化因子抑制剂1基因（PAI-1）敲除小鼠可以免受博来霉素诱导的肺纤维化 纤溶酶原活化因子尿激酶（uPA）可C促进基底膜沉着的液丝溶解，从而抑制肺纤维化的进展 纤溶酶原活化因子受体1（PAR-1）表达可以增强对肺损伤的反应并可直接抑制凝血酶来减轻肺纤维化 凝血酶和Xa有潜在促纤维化效应是通过PAR-1的蛋白水解效应和产生促纤维化调节因子来实现的 总之，uPAR/PAI-1系统和整合素共同调节细胞和细胞间基质的相互作用 细胞外基质不平衡是肺损伤的标志 持续的炎症和纤维增生可能会导致细胞外基质
9、清除障碍 基质金属蛋白酶及它的抑制剂在基质降解中起着关键作用 基质（hyaluronan，透明质酸)的转换与肺损伤的发病机制有关 从细胞外液体清除透明质酸主要是通过巨噬细胞清道夫受体CD44来完成的 在博来霉素致ALI模型中，双敲除Toll受体2和4（主要的先天的免疫受体）基因或MyD88会加重肺组织中基质的增厚并增高BAL中蛋白含量。ANG可被局部肾素血管紧张素系统激活，它在肺修复及重塑中是一个非常重要的调节因子已经获得较多的关注 部分是通过TGF-调节机制来实现的 ACEI可以减轻上皮激活及胶原沉积可能是通过减少上皮细胞凋亡来实现的 ANG担任肺泡上皮细胞的促凋亡因子的角色是通过AT-1受体来起作用的 总之大量证据表明：在肺损伤中，ANG可通过激活成纤维细胞来增加胶原沉积 关键点ARDS的纤维增生和炎症不是按顺序发生的，也不是平行进行的 而是有许多相互交错过程的共同结果，并且在肺损伤的起始即立即发生 是受到遗传、基因和环境因子的共同调节 将来有望能发掘出潜在的早期治疗肺损伤的措施
