1、中国房颤卒中防治指导规范(2015)一、房颤与卒中的流行病学1.房颤是最常见的心律失常之，在人群中的发病率约为 1%-2%。根据 2004 年所发表的数据，我国 30 岁至 85 岁居民房颤患病率为 0.77%，80 岁以上人群患病率达 30%以上。2.非瓣膜病房颤占房颤患者的绝大多数 3.血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因，而卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜性房颤患者中，缺血性卒中的年发生率约 5%，是无房颤患者的 2-7 倍。一、房颤与卒中的流行病学4.发生卒中的风险在不同的房颤的类型（阵发性、持续性、永久性房颤）是类似的。房颤所致卒中占所有卒中的 20%。在不明原因的卒中患者
2、中应注意心电监测以明确有否房颤。房颤相关卒中与非房颤相关的卒中相比：症状更严重，常为致死性卒中；更容易复发，死亡率 2 倍于非房颤相关的卒中，医疗费用 1.5 倍于非房颤相关卒中。5.虽然已有确凿研究证据表明，血栓栓塞事件风险髙的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数房颤患者并未应用抗凝治疗。即使应用华法林的患者中，多数未系统监测国际标准化比值（INR），或 INR 保持在无效的低水平（2.0）。二、房颤患者卒中风险评估与抗凝策略1.非瓣膜病房颤卒中的风险评估与抗凝策略 若房颤患者 CHADS2 评分为 1 分，优先考虑抗凝治疗，也可应用阿司匹林（每次 100mg-300
3、mg，每日一次）治疗。CHADS2 评分为 0 分时一般无需抗栓治疗。所有 CHADS2 评分2 分，具有中-高度卒中风险患者，应进行长期口服抗凝药治疗。二、房颤患者卒中风险评估与抗凝策略1.非瓣膜病房颤卒中的风险评估与抗凝策略 二、房颤患者卒中风险评估与抗凝策略2.出血风险评估与抗凝策略 二、房颤患者卒中风险评估与抗凝策略2.出血风险评估与抗凝策略 HAS-BLED评分0-2分者属于出血低分险患者，评分3分出血分险增高抗凝治疗可增加出血风险，但很好地控制INR，控制其它危险因素如高血压，颅内出血的发生率0.1%-0.9%在非瓣膜病房颤，70%的卒中后果严重，或为致命性，或为致残性，在抗凝所致
4、大出血中，除颅内出血外，大多并不致命性三、华法林抗凝治疗1.华法林的药代动力学特点 华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度 100%。口服给药后 90 分钟达血药浓度峰值，半衰期 36h-42h。吸收后与血浆蛋白结合率达 98%-99%。主要由肺、肝、脾和肾中储积。经肝脏细胞色素 P450 系统代谢，代谢产物由肾脏排泄。华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例 如药物、饮食、各种疾病状态）的影响。(1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素 P450（CYP 2C9）和维生素 K 环氧化物还原酶复合体亚单位 1（VKORCl）某些位点的多态性
5、影响了华法林的代谢清除和维持量，可导致对华法林的需求量减少，增加出血风险。国内外已经将测定华法林剂量有关的 基因突变商品化，主要是用于检测 CYP2C9 和 VKORC1 的基因多态性。基因多态性可解释 30%-60%的华法林个体差异。但目前尚不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测以决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于指导华法林剂量的调整。（2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的患者需要高出平均剂量 5-20 倍才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。（3）凝血因子的基因突变。主要遗传因素包括：明显增强华法林抗凝作用的药物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及横胺甲氧嘧啶等抑
6、制华法林 S 型异构代谢，胺碘酮是华法林 R 型和 S 型两种异构体代谢清除的强抑制剂，胺碘酮与华法林同时应用的机会较多，应引起注意。轻度增强华法林抗凝作用的药物：西咪替丁和奥美拉唑等抑制华法林 R 型异构体的清除，轻度增强华法林对的作用。减弱华法林抗凝作用的药物：巴比妥、利血平、卡马西平等，增强肝脏对华法林的清除，减弱华法林的抗凝作用。环境因素的影响：药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。三、华法林抗凝治疗2.华法林药理作用特点 华法林通过抑制环氧化维生素 K 还原酶从而抑制环氧化维生素 K 还原为维生素 K，并抑制维生素 K 还原为还原型维生素 K，而使凝血因子(II、VII
7、、IX、X)前体部分羧基化或脱羧基化受到影响而发挥抗凝作用。此外华法林还可因抑制抗凝蛋白调节素 S 和 C 的羧化作用而具有促凝血作用。当开始使用华法林治疗使活化抗凝蛋白 C 和 S 水平减少并且在促凝血因子未下降以前，血液中的促凝和抗凝平衡被打破从而发生短暂的凝血功能增强。华法林对已经活化的凝血因子、X 无作用，体内已经活化的凝血因子代谢后方能发挥抗凝作用，凝血因子的半衰期最长 60h-72h，其它凝血因子、x 的半衰期为 6h-24h。服用华法林后 2 天-3 天起效。停药后，随着以上各凝血因子的合成而恢复凝血，需多日后逐渐恢复。三、华法林抗凝治疗3.华法林抗凝治疗及监测：华法林初始剂量:
8、建议中国人的初始剂量为 1mg-3mg（国内华法林主要的剂型为 2.5mg 和 3mg），可在 2-4 周达到目标范围。监测指标：PT 是最常用于监测华法林抗凝强度的指 标。PT 反映凝血酶原、VII 因子、X 因子的抑制程度。抗凝强度：在应用华法林治疗过程中，应定期监测 INR 并据此调整华法林剂量。华法林最佳的抗凝强度为 INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。(队列研究提示，接受华法林治疗的房颤患者 IN R 在 1.5-2.0 范围时卒中风险增加 2 倍，推荐老年患者应与一般成年人采取相同的 INR 目标值（2.0-3.0）。植入人工机械瓣膜的患者，主动脉瓣置换术后 IN
9、R 目标为 2.0-3.0，而二尖瓣置换术后建议 INR 目标为 2.5-3.5，植入两个瓣膜的患者，建议 INR 目标为 2.5-3.5。)三、华法林抗凝治疗4.对于 INR 异常升高及/或出血并发症的处理 INR 升高明显（5.0-10.0）时，暂停华法林 1 天或数天，重新开始用药时调整剂量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低 INR，包括应用维生素 K、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子 VIIa。应用维生素 K，避免剂量过高，应使其能迅速降低 INR 至安全范围而不应低于治疗水平，避免重新应用华法林时产生抵抗。三、华法林抗凝治疗4
10、.对于 INR 异常升高及/或出血并发症的处理 维生素 K 可以静脉、皮下或口服应用，静脉注射可能会发生过敏反应。口服应用安全，但起效较慢。当 INR 范围在 5.0-10.0 时，可予维生素 K 1.mg-2.5mg，当 INR 在 10.0 以上时则需用更大剂量的维生素 K（5.0mg）。当需要迅速逆转抗凝作用时，可静脉内缓慢注射维生素 K。当大剂量应用维生素 K 后，继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直至维生素 K 的作用被逆转，恢复对华法林治疗的反应。患者若出现于华法林相关的严重出血，首先立即停药输注凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，静脉注射维生素 K 5.0mg-10.0mg。四、新型口服
11、抗凝药 目前新型口服抗凝药均作用在凝血瀑布中的单靶点，主要是活化的因子 X（Xa）和因子（凝血酶原），分别为 Xa 抑制剂和直接凝血酶抑制剂。目前在非瓣膜心房颤动中经过临床试验取得循证医学证据的药物有直接凝血酶抑制剂达比加群酯达比加群酯，Xa抑制剂利伐沙班利伐沙班和阿派沙班阿派沙班。另一个因子 Xa 抑制剂依度沙班刚刚公布临床试验的结果。目前仅有达比加群酯获得我国食品药品监督管理局的批准，用于非瓣膜病房颤的血栓栓塞预防。四、新型口服抗凝药 上述所有新型口服抗凝药在与华法林比较的大规模临床试验中，均证实其疗效不劣于华法林（达比加群酯 110mg bid 和利伐沙班），甚至优于华法林（达比加群酯
12、150mg bid 和阿派沙班），大出血不多于华法林（达比加群酯 150mg bid 和利伐沙班），或少于华法林（达比加群酯 110mg bid 和阿派沙班）。所有新型口服抗凝药均明显减少颅内出血。上述所有新型抗凝药的半衰期均较短，服用简单，不需常规凝血化验监测，不需常规调整剂量，较少食物或药物相互作用，安全性较好。与华法林全部经肝脏代谢不同，新型口服抗凝药有程度不同的肾脏排泄，因此所有新型口服抗凝药的临床试验均未入选严重肾功能不全的患者。影响新型口服抗凝药的主要代谢途径涉及到 P-糖蛋白和 CYP3A4。四、新型口服抗凝药 新型口服抗凝药尚无用于瓣膜病房颤的证据。达比加群酯不能用于机械瓣置换
13、术患者。原则上不可用于严重肾功能不全的患者。每种药物所适用的肌酐清除率有所不同，其中利伐沙班，阿派沙班可用于肌酐清除率不低于 15ml/min 的患者，达比加群酯可用于不低于 30ml/min 的患者。应使用新型口服抗凝药在房颤抗凝临床试验中的所证实的有效剂量，即达比加群酯每次 150mg 每日 2 次或每次 110mg 每日 2 次，利伐沙班每次 20mg 每日 1 次，阿派沙班每次 5mg 每日 2 次。四、新型口服抗凝药 以下情况应考虑使用低剂量：对髙龄（80 岁），或肌酐清除率 30mlmin-49ml min 或 HAS-BLED 评分 3 分，或同时使用有相互作用的药物（如维拉帕米
14、）者，达比加群应使用每次 110mg，每日 2 次；或 HAS-BLED 评分3 分者利伐沙班应使用 15mg qd；具备高龄（80 岁），血肌酐1.5mg（133umol/L），体重 60kg 中 2 项者，阿派沙班应使用 2.5mg bid。其他出血高危的患者。因病情需要联合抗血小板药物治疗的患者。已经使用华法林抗凝治疗的患者停用华法林后，若 INR2.0，可立即换用新型口服抗凝药；lNR2.0-2.5 之间，最好第 2 日给药，INR2.5，应监测 INR 变化，待2.5 后按上述办法换药。J Am Coll Cardiol.2015;65(10_S):.doi:10.1016/S073
15、5-1097(15)61519-4 Background:HOW MUCH DO THE NEW ATRIAL FIBRILLATION GUIDELINES AFFECT STROKE PREVENTION PRACTICE?J Am Coll Cardiol.2015;65(10_S):.doi:10.1016/S0735-1097(15)61519-4 Methods:HOW MUCH DO THE NEW ATRIAL FIBRILLATION GUIDELINES AFFECT STROKE PREVENTION PRACTICE?J Am Coll Cardiol.2015;65(
16、10_S):.doi:10.1016/S0735-1097(15)61519-4 Results:HOW MUCH DO THE NEW ATRIAL FIBRILLATION GUIDELINES AFFECT STROKE PREVENTION PRACTICE?J Am Coll Cardiol.2015;65(10_S):.doi:10.1016/S0735-1097(15)61519-4 Conclusion:HOW MUCH DO THE NEW ATRIAL FIBRILLATION GUIDELINES AFFECT STROKE PREVENTION PRACTICE?Cli
17、nical Benefit of American College of Chest Physicians versus European Society of Cardiology Guidelines for Stroke Prophylaxis in Atrial FibrillationAmbar A.Andrade,Juan Li,Journal of General Internal MedicineJune 2015,Volume 30,Issue 6,pp 777-782Background:Clinical Benefit of American College of Che
18、st Physicians versus European Society of Cardiology Guidelines for Stroke Prophylaxis in Atrial FibrillationAmbar A.Andrade,Juan Li,Journal of General Internal MedicineJune 2015,Volume 30,Issue 6,pp 777-782Methods:Clinical Benefit of American College of Chest Physicians versus European Society of Ca
19、rdiology Guidelines for Stroke Prophylaxis in Atrial FibrillationAmbar A.Andrade,Juan Li,Journal of General Internal MedicineJune 2015,Volume 30,Issue 6,pp 777-782Background:Clinical Benefit of American College of Chest Physicians versus European Society of Cardiology Guidelines for Stroke Prophylax
20、is in Atrial FibrillationAmbar A.Andrade,Juan Li,Journal of General Internal MedicineJune 2015,Volume 30,Issue 6,pp 777-782Results:Clinical Benefit of American College of Chest Physicians versus European Society of Cardiology Guidelines for Stroke Prophylaxis in Atrial FibrillationAmbar A.Andrade,Juan Li,Journal of General Internal MedicineJune 2015,Volume 30,Issue 6,pp 777-782Conclusion:
