1、12华法林显著降低缺血性卒中，华法林显著降低缺血性卒中，但存在诸多但存在诸多局限局限房颤相关卒中房颤相关卒中90%为缺血性卒中为缺血性卒中可可较华法林进一步降低缺血性卒中较华法林进一步降低缺血性卒中3房颤房颤相关卒中相关卒中的病理机制的病理机制左颈总动脉右颈总动脉血栓堵塞大脑血流栓子血栓（血凝块）左心房）右颈内动脉影响大脑血供房颤相关卒中从本质上讲是缺血性卒中房颤相关卒中从本质上讲是缺血性卒中Europace.2012;14(3):312-3244Int J Cardiol.2013;167(3):733-738Wei JW,et al.Stroke.2010;41(9):1877-83房颤相
2、关卒中约房颤相关卒中约90%为缺血性卒中为缺血性卒中采用瑞典医院出院和死因登记数据库的数据，对在1987年2006年的321,276例首次房颤发作且无既往卒中史的患者进行结局分析。缺血性卒中缺血性卒中91.52%出血性卒中出血性卒中8.48%中国卒中护理与治疗的质量评定(ChinaQUEST)研究，其中有有房颤病史的卒中患者495例。缺血性卒中缺血性卒中89%出血性卒中出血性卒中11%5Stroke.2010;41:2705-2713Expert Rev Cardiovasc Ther.2010;8(10):1405-1415Lancet Neurol.2012;11:1066-1081致死率
3、高致残率高复发率高突然栓塞突然栓塞无法形成无法形成侧枝循环侧枝循环合并疾合并疾病病更多更多栓塞栓塞面积更大面积更大致死率高致残率高复发率高6与非与非AF患者相比，患者相比，AF患者：患者：30天死亡风险升高天死亡风险升高1.2倍倍；1年死亡风险升高年死亡风险升高0.9倍倍房颤相关缺血性卒中的房颤相关缺血性卒中的致死致死率升高近率升高近1倍倍Saposnik G,et al.Stroke.2013;44(1):99-10422.337.110.219.501020304030天1年房颤患者非房颤患者死亡率(%)P 0.0001P 0.0001(N=2,185)(N=10,501)7Lin HJ
4、et al.Stroke.1996;27:17604功能性行为能力的重度损害：Barthel指数房颤患者(n=30)非房颤的患者(n=120)缺血性卒中发生后时间神经功能重度损害患者比例(%)01020304050607080急性期3 个月6个月12个月纳入5,070名受试者、随访期超过40年的Framingham研究房颤房颤相关缺血性卒中相关缺血性卒中的致残率更高的致残率更高P 0.001P=0.009P=0.05P=0.21Barthel 指数神经功能重度损害：40分，日常活动严重依赖他人（重度残疾）8房颤患者首次卒中后月数累积复发概率(%)1012864200246810P=0.0398
5、Marini C et al.Stroke 2005;36:11159非房颤患者47%房颤相关缺血性卒中的复发率更高房颤相关缺血性卒中的复发率更高6.9%4.7%基于人群的登记处研究，在首发缺血性卒中的患者中，评价房颤对的患病率以及对卒中预后的影响。共包括卒中患者3530例，其中房颤患者869例。9Int J Cardiol.2013;167(3):733-738房颤抗凝的获益主要源于缺血性卒中的降低房颤抗凝的获益主要源于缺血性卒中的降低8.76.60.380.579.17.20123456789101987-19912002-2006缺血性卒中出血性卒中全部卒中卒中发生率(%)缺血缺血性卒中
6、风险显著降低了性卒中风险显著降低了35%(HR 0.65;95%CI 0.63-0.68)出出血性卒中风险升高了血性卒中风险升高了19%(HR 1.19;95%CI 1.05-1.36)总体总体卒中风险降低了卒中风险降低了27%(HR 0.73;95%CI 0.71-0.76)采用瑞典医院出院和死因登记数据库的数据，对在1987年2006年的321,276例首次房颤发作且无既往卒中史的患者进行分析。华法林显著降低缺血性卒中，华法林显著降低缺血性卒中，但存在诸多但存在诸多局限局限房颤相关卒中房颤相关卒中90%为缺血性卒中为缺血性卒中达比加群可较华法林进一步降低缺血性卒中达比加群可较华法林进一步降
7、低缺血性卒中11误差范围=95%置信区间;所有卒中（缺血性和出血性）的相对危险度下降(RRR)华法林更优华法林更优安慰剂更优安慰剂更优RRR(%)10010050050AFASAKSPAFBAATAFCAFASPINAFEAFT所有研究所有研究RRR 64%(95%CI:49 74%)Hart RG et al.Ann Intern Med.2007;146:8576712华法林可有效预防房颤相关的卒中华法林可有效预防房颤相关的卒中和缺血性卒中和缺血性卒中颅内出血作为卒中的一部分削弱了华法林预防缺血性卒中的效应颅内出血作为卒中的一部分削弱了华法林预防缺血性卒中的效应Hart RG et al.
8、Ann Intern Med.2007;146:857-867-64-67-80-70-60-50-40-30-20-100华法林较安慰剂降低卒中事件的比例（%）全部卒中全部卒中缺血性卒中缺血性卒中一项汇总29项试验，28,044名患者的荟萃分析显示调整剂量的华法林能减少卒中华法林能减少卒中达达64%，降低缺血性卒中达，降低缺血性卒中达67%13华法林显著降低房颤相关的缺血性卒中发生率华法林显著降低房颤相关的缺血性卒中发生率JAMA Intern Med.2013;173:159缺血性卒中的发生率从1992年的48/1000患者年降低到2007年的17/1000患者年，降幅达到65%。而在此时
9、间段内，出血性卒中的发生率则持续维持在2/1000患者年左右。与此同时，华法林的使用率从1992年的26.7%升高到2007年的63.1%。使用华法林的患者比例(%)卒中发生率/1000患者年缺血性卒中出血性卒中华法林使用14Ogilvie IM,et al.Thromb Haemost.2011;106(1):34-44真实世界房颤患者的缺血性卒中发生率真实世界房颤患者的缺血性卒中发生率华法林华法林：1.66/1001.66/100患者年患者年（范围（范围：0-4.90-4.9）抗血小板抗血小板治疗：治疗：4.45/1004.45/100患者年患者年（范围（范围：2.0-102.0-10）未
10、未治疗：治疗：4.45/1004.45/100患者年患者年 范围范围：0.25-5.90.25-5.9接受抗血小板治疗/未治疗的患者的大出血发生率（32项研究）与口服抗凝药相似“真实世界”临床实践中，抗血小板治疗/未治疗的房颤患者的缺血性卒中发生率较口服抗凝药患者更高。15引自2011年ESC房颤登记研究（RELY-AF）的初步结果0102030405060708090北美南美西欧东欧中欧非洲印度中国亚洲口服抗凝剂患者比率*与北美比较与北美比较:P0.005CHADS22的的房颤房颤患者，使用华法林的患者，使用华法林的比例比例16Oldgren J,et al.Circulation.2014
11、 Jan 24.Epub ahead of printRE-LY AF全球注册研究，于全球注册研究，于2008年年9月至月至2011年年4月间，在全球月间，在全球46个国家个国家164个中心纳入了个中心纳入了15400例急诊心房颤动患者。结果显示，中国房颤患者例急诊心房颤动患者。结果显示，中国房颤患者INR 3.0=14.1%Global INR2.0-3.0=50.3%Global INR3.0INR 2.0-3.0INR2.017需要常规抗凝监测需要常规抗凝监测缓慢起效缓慢起效/失效失效华法林华法林抵抗抵抗/禁忌禁忌药物药物-药物相互作用药物相互作用药物药物-食物食物相互作用相互作用狭窄的
12、治疗窗狭窄的治疗窗(INR 范围范围2.03.0)华华法法林林频繁的剂量调整频繁的剂量调整抗凝疗效不可预测抗凝疗效不可预测18华法林显著降低缺血性卒中，华法林显著降低缺血性卒中，但存在诸多但存在诸多局限局限房颤相关卒中房颤相关卒中90%为缺血性卒中为缺血性卒中达比加群可较华法林进一步降低缺血性卒中达比加群可较华法林进一步降低缺血性卒中191.Adapted from Turpie AG.Eur Heart J 2008;29:15565;2.Ellis DJ et al.Circulation 2009;22:120:102935;3.Bousser MG et al.Lancet 2008;
13、371:31521;4.Lopes RD et al.Am Heart J 2010;159:3319;5.Eikelboom JW et al.Am Heart J 2010;159:34853;6.ROCKET-AF Study Investigators.Am Heart J 2010;159:34047;7.NCT00781391;available at www.ClinicalTrials.gov;accessed Sept 09;10.Connolly SJ et al.N Engl J Med 2009;361:113951;120需要常规抗凝监测抗凝效果不可预测狭窄的治疗窗（
14、INR 范围2.0-3.0）缓慢起效/失效药物-食物相互作用药物-药物相互作用华法林抵抗频繁的剂量调整传统的口服抗凝药华法林 稳定、可预测的抗凝效果不受治疗窗限制起效迅速无需常规抗凝监测无食物相互作用药物相互作用少特异性阻断凝血途径新型口服抗凝药212014 AHA/ASA卒中一卒中一级预级预防防Stroke.published online October 28,2014;2014 AHA/ASA指南推荐推荐级别证据水平卒中高危的非瓣膜房颤患者，定义为CHA2DS2-VASc评分2分以上，接受较低出血风险者，推荐华法林口服抗凝，INR23IA非瓣膜房颤患者，CHA2DS2-VASc评分2分，
15、接受较低出血风险者，推荐口服抗凝IA 华法林B 达比加群达比加群，阿哌沙班，利伐沙班B非瓣膜房颤患者，CHA2DS2-VASc评分0分，可以不接受抗栓治疗IIaB非瓣膜房颤患者，CHA2DS2-VASc评分1分，接受较低出血风险者，可以考虑无抗栓治疗，抗凝治疗或阿司匹林治疗IIbC222014 AHA/ASA卒中二卒中二级预级预防防2014 AHA/ASA指南推荐推荐级别证据水平推荐有卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）病史的房颤患者服用口服抗凝药，药物选择：华法林、阿哌沙班IA 达比加群达比加群IB 利伐沙班用于此类患者的卒中预防也是合理的IIaB在卒中和TIA后不常规推荐抗凝药联用抗血小板药，
16、除非合并冠心病，尤其是ACS或支架植入IIbC房颤患者合并卒中/TIA，如不能口服抗凝药，推荐单用阿司匹林IA房颤患者出现卒中/TIA时，在神经症状出现后的14天内应用口服抗凝药是合理的IIaB 如果出血转化的风险较高，则启用口服抗凝的时间应该推迟到14天之后IIaBStroke.2014;45:.231.Culebras A,et al.Neurology.2014;82:716-724推荐内容推荐内容推荐级别推荐级别临床医师应告知NVAF患者，抗血栓治疗可使他们较高的卒中风险大幅度降低，同时抗血栓治疗也可能升高大出血风险。B为降低NVAF患者的卒中风险或卒中，临床医师应选择以下药物：华法林
17、（目标INR 2.0-3.0）达比加群（达比加群（150 mg bid）利伐沙班（15mg qd）阿哌沙班（5mg bid）B对于需要抗凝治疗伴有颅内出血风险较高的NVAF患者，临床医师应提供达比加群、利伐沙班或阿哌沙班。B对于不愿意或无法定期进行国际标准化比率（INR）监测的患者，临床医生应给予达比加群、利伐沙班或阿哌沙班。B24实线 ：最佳选择虚线 ：替代选择ASA氯吡格雷双联抗血小板治疗或单用氯吡格雷双联抗血小板治疗或单用ASA抗血小板治疗有效性有限，故应只考虑用于拒绝接受抗血小板治疗有效性有限，故应只考虑用于拒绝接受OAC治疗或者由治疗或者由于非出血原因而不耐受于非出血原因而不耐受OA
18、C治疗的患者。如果患者有治疗的患者。如果患者有OAC或抗血小板治疗的禁忌征，可以考虑左心耳封堵或切除或抗血小板治疗的禁忌征，可以考虑左心耳封堵或切除是房颤瓣膜性房颤*年龄65 岁、孤立性房颤(包括女性)评估卒中风险（CHA2DS2-VASc评分）无抗栓治疗新型口服抗凝药新型口服抗凝药VKA01否(如：非瓣膜性)是否口服抗凝治疗评估出血风险(HAS-BLED 评分)结合患者的特征2Camm AJ et al.Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253252014年AHA/ACC/HRS指南推荐推荐级别证据水平推荐有卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）病史或CHA
19、2DS2-VASc 2患者服用口服抗凝药，药物选择：华法林IA 达比加群、利伐沙班、阿哌沙班IB无法维持INR目标值时，推荐直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂IC启动直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂治疗之前需要评估肾功能，治疗后至少一年重新评估一次IBJanuary CT et al J Am Coll Cardiol.2014 Mar 26.pii:S0735-1097(14)01740-9.达比加达比加群群-中国目前唯一中国目前唯一 获批用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药获批用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药26Ruff CT,et al.Lancet.2013 Dec 3.pii S0140-
20、6736(13)62343-0.NOAC(事件数)华法林(事件数)NOAC占优 华法林占优卒中和全身性栓塞卒中和全身性栓塞大大出血出血NOAC占优 华法林占优NOAC(事件数)华法林(事件数)27RELY1、2ROCKET AF3ARISTOTLE4ENGAGE AF-TIMI 485药物达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班机制直接凝血酶抑制剂直接Xa因子抑制剂直接Xa因子抑制剂直接Xa因子抑制剂设计PROBE*随机、双盲 随机、双盲随机、双盲、双模拟统计非劣效性非劣效性非劣效性非劣效性患者数18,11314,26418,20121,105给药剂量110 mg,bid150 mg,bid20 mg
21、,QD5 mg,bid30 mg,QD60 mg,QD平均CHADS2 评分 2.13.52.12.8*PROBE:前瞻性、开放标签、随机研究，对所有研究结果的评价采用盲法1.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2009;361:1139-51.2.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2010;363:1875-1876.3.Patel M,et al.N Engl J Med.2011 Sep 8;365(10):883-91.4.Granger CB,et al.N Engl J Med.2011;365(11):981-92.5.Giu
22、gliano RP,et al.N Engl J Med.2013;369:2093-210428RELY1、2ROCKET AF3ARISTOTLE4ENGAGE AF-TIMI 485剂量剂量150 mg bid110 mg bid20 mg qd5 mg bid60 mg30 mgTTR(mean)64%55%62%68.4%结果(ITT 分析)卒中或卒中或SSE优效35%(P0.001)非劣效性10%(P=0.29)非劣效性12%(P=0.12)优效21%(P=0.01)非劣效性13%(P=0.08)非劣效性13%(P=0.10)缺血性或未分类优效24%(P=0.03)NS11%(P=
23、0.35)NS6%(P=0.58)NS8%(P=0.42)NS(P=0.97)劣效41%(P 0.001)出血性优效74%(P0.001)优效69%(P0.001)优效41%(P=0.024)优效49%(P0.001)优效46%(P0.001)优效67%(P0.001)出血出血大出血大出血7%(P=0.31)20%(P=0.003)4%(P=0.58)31%(P0.001)20%(P0.001)53%(P0.001)颅内59%(P0.001)70%(P0.001)33%(P=0.02)58%(P0.001)53%(P0.001)70%(P0.001)1.Connolly SJ,et al.N
24、Engl J Med.2009;361:1139-51.2.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2010;363:1875-1876.3.Patel M,et al.N Engl J Med.2011 Sep 8;365(10):883-91.4.Granger CB,et al.N Engl J Med.2011;365(11):981-92.5.Giugliano RP,et al.N Engl J Med.2013;369:2093-210429RE-LY 研究设计研究设计1.Ezekowitz MD,et al.Am Heart J.2009;157:8051
25、0.2.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2009;361:113951.达比加达比加群群110 mg bidn=6015华法林华法林1 mg,3 mg,5 mg(INR 2.03.0)n=6022达比加达比加群群150 mg bidn=6076R非非瓣膜性房瓣膜性房颤患者颤患者伴有至少一伴有至少一项额外项额外的危险因素的危险因素*研究方法：研究方法：PROBE设计(前瞻性、随机、开放标记、盲法终点评估)主要终点主要终点：卒中或全身性栓塞危险因素危险因素:1.有卒中,TIA或全身性栓塞病史 2.左心室射血分数40%3.伴有症状的心力衰竭NYHA II级或以上 4.7
26、5岁 5.65岁且伴有以下附加高危因素中的一种:糖尿病,冠心病或高血压CHADS2评分235%CHADS2评分0-132%CHADS2评分3-633%平均平均TTR 64%平均平均CHADS2评分评分 2.130达比加群达比加群150 mg较华法林显著降低卒中较华法林显著降低卒中或全身性栓塞或全身性栓塞风险风险35%bid=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性0.00.51.01.52.02.5年年0.010.020.030.050.04累积危险比0.00华法林达比加群 110 mg bid达比加群 150 mg bidRR 0.90(95%CI:0
27、.741.10)P0.001(NI)P=0.29(Sup)RR 0.65(95%CI:0.520.81)P0.001(NI)P0.001(Sup)RRR 35%1.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2009;361:11391151.2.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2010;363:18756.31达比加群达比加群150 mg每治疗每治疗10万例患者每年较华法林减少卒中万例患者每年较华法林减少卒中570例例P(优效性检验)0.001，泰毕全150mg bid 与华法林相比P(优效性检验)=n.s.，泰毕全110mg bid 与华法林
28、相比未治疗未治疗控制良好控制良好的法华林的法华林达比加群达比加群110 mg BID达比加群达比加群150 mg BIDP(优效性检验优效性检验)0.001，达比加群，达比加群150mg bid 与华法林相比与华法林相比P(优效性检验优效性检验)=n.s.，达比加群，达比加群110mg bid 与华法林相比与华法林相比1.Atrial fibrillation investigators.Ann Intern Med 1994;154:1449-1457.2.Connolly SJ,et al.N Engl J Med 2009;361:1139-51.3.Connolly SJ,et al.
29、N Engl J Med 2010;363(19):1875-6.1010万例房颤万例房颤患者未治疗患者未治疗或观察或观察1 1年出现的卒中数：年出现的卒中数：320.92 0.101.21 0.38 RRR 24%P=0.03(Sup)RRR 74%P0.001(Sup)卒中年发生率(%)bid=一日两次;RR=相对危险;RRR=相对危险减低;Sup=优效性华法林达比加群 150 mg bid与控制良好的华法林相比，与控制良好的华法林相比，达比加群达比加群150 mg是目前唯一显著降低缺血性卒中风险的是目前唯一显著降低缺血性卒中风险的NOAC1.Connolly SJ,et al.N Eng
30、l J Med.2009;361:11391151.2.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2010;363:18756.33达比加群达比加群150 mg0.76华法林华法林INR（2.03.0）0.32达比加群酯达比加群酯150mg bidP0.001风险低风险低59%0.76华法林华法林INR（2.03.0）0.23达比加群酯达比加群酯110mg bidP0.001风险低风险低70%1.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2009;361:11391151.2.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2010;363
31、:18756.达比加群达比加群110 mg341.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2009;361:11391151.2.Connolly SJ,et al.N Engl J Med.2010;363:18756.-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%总体出血危机生命的出血大出血达比加群150mg bid达比加群110mg bid相对风险下降9%P0.00222%P0.00120%P=0.0333%P0.0017%P=0.3120%P=0.00335达比加群达比加群150 mg每每治疗治疗10万例患者每年较华法林减少死亡万例患者每年较华法林减少
32、死亡490例例未治疗未治疗控制良好控制良好的华法林的华法林达比加群达比加群150mg BID 1.Atrial fibrillation investigators.Ann Intern Med 1994;154:1449-1457.2.Connolly SJ,et al.N Engl J Med 2009;361:1139-51.3.Connolly SJ,et al.N Engl J Med 2010;363(19):1875-6.100,000100,000例房颤例房颤患者未治疗患者未治疗或观察或观察1 1年的死亡数：年的死亡数：36%n/Nn/NAm J Cardiol.2012;11
33、0:453-460NOAC更优华法林更优与华法林相比与华法林相比达比加群是目前达比加群是目前显著显著降低缺血性降低缺血性卒中风险的卒中风险的NOAC唯一唯一B 缺血性卒中缺血性卒中A 所有卒中所有卒中C 出出血性卒中血性卒中新型口服抗凝药华法林权重研究小计(I2=55.9%,p=0.104)小计(I2=0.0%,p=0.522)小计(I2=52.2%,p=0.124)RR(95%CI)0.66(0.53,0.82)134/6076 202/6022 28.570.88(0.75,1.03)269/7081 306/7090 37.220.80(0.67,0.95)212/9120 265/90
34、81 34.200.78(0.67,0.92)615/22277 773/22193 100.000.77(0.61,0.99)111/6076 142/6022 27.290.91(0.73,1.13)156/7061 172/7082 35.930.92(0.75,1.14)162/9120 175/9081 36.780.87(0.77,0.99)429/22277 489/22185 100.000.26(0.14,0.50)12/6076 45/6022 24.450.58(0.37,0.92)29/7061 50/7082 34.940.51(0.35,0.75)40/9120 7
35、8/9081 40.600.45(0.31,0.68)81/22257 173/22185 100.00RE-LYROCKET AFARISTOTLERE-LYROCKET AFARISTOTLERE-LYROCKET AFARISTOTLE25 5 1 2 437总总 结结 房房颤抗凝的获益主要来源于降低缺血性颤抗凝的获益主要来源于降低缺血性卒中卒中 与控制良好的华法林相比，达比加群与控制良好的华法林相比，达比加群150mg是目前是目前唯一唯一显著显著降低缺血性卒中风险的新型口服抗凝药降低缺血性卒中风险的新型口服抗凝药 与与控制良好的华法林相比，达比加群控制良好的华法林相比，达比加群150mg显著显著降低卒中和全身性栓塞风险降低卒中和全身性栓塞风险35%显著显著降低颅内出血风险降低颅内出血风险59%，危及生命的出血风险，危及生命的出血风险20%达比加群拥有两种剂型，提供灵活选择达比加群拥有两种剂型，提供灵活选择*数据来源：RELY研究，ITT人群，达比加群150mg bid
