1、抗菌药物PK/PDPK/PD参数与临床合理用药内容提要内容提要?1 背景资料?2 pK/PD的概念与基本参数?3 药物体内处置过程的复习?4 PK/PD参数与临床疗效的关系?5 PK/PD对给药方案的意义与不足?6 总结1 1、背景资料、背景资料?WHO资料中国住院患者抗生素使用率高达80%，其中广谱和联合使用者占58%，远高于30%的国际水平1 1、背景资料、背景资料?63届FIP大会03.8.319.8Pharmacy Information Section 资料?抗生素耐药和院内感染已成重大隐患?超过10%医院承认发生过院内感染?一些发达国家中，超过60%院内感染由抗生素耐药病原体引起1
2、 1、背景资料、背景资料?多药耐药在不断增加多药耐药在不断增加?志贺菌属：1090%对氨苄耐药?淋球菌：595%对青霉素耐药?肺炎球菌：1270%对青霉素耐药?结核杆菌：240%为MDR?金葡菌：584%对院内感染产生MDR?绿脓：60%对炭青霉烯耐药,庆大,阿米卡星、环丙耐药达 90%以上1 1、背景资料、背景资料?导致滥用的因素?医生、患者、食品?全球每年生产的抗菌药物约1/3未用于人类？?国内权威人士及问卷调查显示，滥用抗生素的主要是医生89%2 2 药物体内过程的复习药物体内过程的复习用药剂量体循环中药物浓度吸收（Ka）作用位点的药物浓度药理效应临床反应性毒疗效转运常数K12K21分布
3、于组织中的药物消除(Ke)代谢排泄Cl=Ke/C药动学PK药效学PD口服给药的二室模型曲线图血血浓浓度度吸收有效浓度峰浓度（Cmax）Ka时间（t）分布组（）消除（Ke）AUCTmaxeffectconc药物效应与浓度曲线图药物效应与浓度曲线图concentrationsCmax,Tmax,Vd,AUC,T1/2,CL 3 PK/PD3 PK/PD的概念与基本参数的概念与基本参数?（1）概念?PK研究机体对药物的作用 ADME?PK（Pharmacokinetics）?PD（Pharmacodynamics）药理学两个组成部分PD研究药物对机体的作用，剂量对药效的影响，药物对临床疾病的效果PK
4、/PD?将剂量时间浓度效应的关系联系在一起研究conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDoseConc.vs.timePK/PDDoseEffect.vs.timePharmacodynamicsConc.EffectPK/PD的研究示意图（2 2）基本参数 PKPK参数与吸收相关的PK参数?吸收半衰期（T1/2）?吸收速率常数（Ka）?生物利用度（F）?达峰时间（Tmax）?血药峰浓度（Cmax）?与分布有关的PK常数?表观分布容积（Vd）药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类,反之，Vd较大，如
5、喹诺酮类，大环内酯类体内分布广泛?血浆蛋白结合量（Dp）Dp/PT=D/KD+D?与代谢和排泄有关的PK参数消除半衰期（t 1/2）消除速率常数（Ke）清除率(Cl)生物利用度的概念生物利用度的概念被试口服制剂AUC（oral）静注给药AUC(in)F（绝对）=F（相对）=被试口服制剂参比口服制剂AUC(T)AUC(R)?此处生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考虑药效的问题MICPDPD参数参数抗生素药效学指标体外：1.MIC/MBC2.杀菌曲线3.联合药敏试验4.抗生素后效应体内：1.ED50（动物）2.人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度PK/PD综合参数综合参数药代动力
6、学与药效学关系图药代动力学与药效学关系图?AUC 024/MIC(AUIC)?C max/MIC?SBA?FBA?TMIC?PAE4 PK/PD参数与临床疗效关系（1）抗菌药物按杀菌活性分类?第一大类：时间依赖杀菌剂?持续后效应-无或轻、中度?-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古?在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和?杀菌范围主要依赖于接触时间?血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数（1 1）抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类第二大类：浓度依赖杀菌药物第二大类：浓度依赖杀菌药物?持续后效应?氨基糖苷类、喹诺酮类、甲
7、硝唑?投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大?24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数效相关的主要参数?第三大类：与时间有关但t 1/2or PAE 长?头孢曲松t 1/28h，因此在临床设计给药方案时是非常重要的依据（1 1）抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑）抗菌药物合理应用的药效学考虑药动学/药效学参数与抗菌效力的关糸参 数 药 物 高于 MI C时 (TMI C)青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林 24hr AUC/MI C 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 峰值/MI C 四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮 药
8、效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素?TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间?TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值TMIC%=TMIC给药间隔TMIC给药间隔MIC90时间浓度（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑?-内酰胺类?血药浓度高于MIC时间最主要参数?给药间期并不需要都超过 MICTMIC3040%起效TMIC 4050%保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型抗生素（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑100806040200020406080100Time above MIC(%)Bacteriologic Cure
9、(%)药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑）抗菌药物合理应用的药效学考虑100806040200020406080100Timeabove MIC(%)药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢：TMIC%50%表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较conc0 2 4 6 8 10 12 14
10、TimeMIC0.016g/ml?浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类?主要评价参数：AUC024/MIC(AUIC)、Cmax/MIC血浓度时间（t）MICCmaxAUC（effect）AUC024理论上希望Cmax,AUC024都大于MIC最好，实际很难做到，特别是吸收快,t1/2短的药物，为了维持血药浓度持续时间，减少给药次数将其制成缓释片时，Cmax?某些药由普通片制成缓释片后为了使 Cmax尽快达到最大，AUC保持最大，采用疗贯治疗方法较为理想血浓度A C D B MICCmaxCmax时间(t)?喹诺酮类为典型浓度依赖性抗菌药，浓度越高，病原菌清除越快，细菌产生耐药的可能性越小，
11、最好的评估参数为AUIC与Cmax/MIC，良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效?Forrest研究发现，64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中UC024/MIC125时，疗效和细菌清除率为42%和26%，当AUC024/MIC125时，两者分别为80和82%，因此认为，AUC024/MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值表氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的AUC/MIC及Cmax/MIC比较表?AUC=药时曲红下面积，Cmax=血浆药物浓度峰值，MIC=最小抑菌浓度图图三种喹诺酮药物三种喹诺酮药物AUICAUIC比较比较1926447.5200150100500莫西沙星加替沙星左
12、氧左氧5.PK/PD5.PK/PD对给药方案的指导意义(1)(1)氨基糖苷类日剂量单次给药氨基糖苷类日剂量单次给药?提高抗菌活性?氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关?在日剂量不变情况下，单次给药可获得比多次给药更高的 Cmax，使Cmax/MIC值增大，明显提高抗菌活性和临床疗效?但注意Cmax不得超过最低毒性剂量Moore RD.et al.J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98?降低耐药性发生体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触后，在药物消除数小时再接触时出现适应性耐药效应（adaptive resistsnce）是抗生素
13、后效应期（PAphase）药物持续作用的结果日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应最佳日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接触时间降低产生钝化酶的可能性?降低肾毒性肾皮质对氨基糖苷的摄取具有饱和性,血浓度高与近曲小管的吸收无线性关系，高血药浓度也只能保持一定坪值因而相同日剂量单次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物摄取并无明显增加一日多次或持续静点时，尽管血药峰浓度较低，但维持时间长，因而有较高比例的药物被肾皮质所摄取，造成蓄积中毒 降低耳毒性?本类药的耳毒性取决于药物在耳蜗和淋巴中的蓄积程度,主要由于血药谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液蓄积所致；其次是接触时间
14、长?短时较高血药浓度在耳外淋巴不会产生药物蓄积,因此日剂量单次给药可减少内耳的药物降低耳毒性?1 Fishman D N,Kaye K M.Infect Dis Clin Nirth Am,200014(2):475(2)(2)氟喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类抗菌药诺酮与氨基糖苷类同属浓度依赖性抗菌药物，且有较长的后效应,评价疗效的主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达2530,Cmax/MIC达8-10较合适.给药间隔可参考Cmax/MIC,AUC/MIC T1/2和PAE，多
15、为每日1-2次(2)-内酰胺类内酰胺类?-内酰胺类包括青霉素、头孢菌素、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物?TMIC是评定该类药物疗效的重要参数?要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%50%以上?T1/2大于2的-内酰胺类12g，TMIC达12小时如头孢替坦,头孢尼西到24小时如头孢曲松?T1/2为12-内酰胺类氨曲南,头孢唑啉,头孢他啶,头孢噻肟，每日23次可使大部分给药间隔时间内药物浓度高于MIC?T1/2为3060min头孢类和青霉素类需每日多次给药?碳青霉素烯：亚胺培南,美洛培南对繁殖期和静止期细菌有强大杀菌活性，又有较长PAE，因此可适当延长给药间隔时间，采取每日1-2次方案临
16、床常见头孢菌素的半衰期临床常见头孢菌素的半衰期0123456789头孢西丁头孢西丁头孢甲肟头孢孟多孢头噻肟头孢呋辛头孢磺啶头孢唑肟头孢唑啉头孢他啶头孢派酮拉他头孢头孢替坦头孢曲松1克静脉注射小时T?Knothe et al.,1984头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素：?610小时?平均 8小时头孢曲松1.0静脉单次给药头孢曲松B头孢噻肟BMIC90TMIC90(h)MIC90TMIC90(h)致病菌(mg/L)总游离(mg/L)总游离大肠杆菌0.0674.444.20.069.28.5肺炎克雷白氏菌0.12567.036.80.1258.27.5奇异变形杆菌0.01687.857.50.0310
17、.29.5金黄色葡萄球菌8C25.01024.23.5流感嗜血杆菌0.169.339.00.18.57.8肺炎链球菌0.169.339.00.46.55.80公斤成7人注射1g药物后，总药物浓度和游离药物浓度超过MIC90的时间(TMIC90)与MIC90AA:MIC90的资料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC90取自Neu等，1986。B：药代动力学资料取自Vozeh等1980。C：这个数值很高，一般说头孢曲松和头孢噻肟对金黄色葡萄球菌的MIC差别不会这么大。Pfaller等（1993）测得头孢曲松对苯甲异恶唑青霉素敏感的金黄色葡萄球菌的
18、MIC是4.0主要抗菌药物的药效学参数MIC50-90TMIC%MIC50-90TMIC%1小时青霉素2Mu q6H0.5 166-552 450 411 2小时头孢噻肟1.0q8h0.25 187-631263 528小时头孢曲松1.0q24h0.25 176-1001 276 48肺炎球菌（高耐）方案药物半衰期肺炎球菌（中介）血清浓度与MICMIC的比值Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362 头孢地尼 MIC800.2?g/mL头孢克洛MIC802?g/mL620412345678（h）01086204
19、12345678（h)0给药后时间(?g/mL)血清浓度血清浓度/MIC108100mg 头孢地尼250mg 头孢克洛头孢地尼头孢克洛(金葡菌 MSSA)血清浓度血清浓度/MIC给药后时间化脓链球菌01.41.21.00.80.20.40.00.6123456787.5h or over头孢地尼（h）MIC800.025?g/mL4.5hMIC800.13?g/mL7.43108620412345678头孢克洛（h）0(?g/mL)(?g/mL)1.11100mg 头孢地尼250mg 头孢克洛头孢地尼与头孢克洛药动学比较头孢地尼与头孢克洛药动学比较血清浓度血清浓度给药后时间Jap.J.Anti
20、biotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital给药后时间肺炎链球菌（PSSP）MIC800.39?g/mL1.11（h）2.4hMIC801?g/mL7.43108620412345678（h）05.4h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678(?g/mL)(?g/mL)100mg 头孢地尼250mg 头孢克洛全泽复头孢克洛头孢地尼与头孢克洛药动学比较头孢地尼与头孢克洛药动学比较血清浓度血清浓度给药后时间
21、给药后时间Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital01.41.21.00.80.20.40.00.68金葡菌（MSSA）1.1112347.2h567头孢地尼100mg 头孢地尼MIC800.2?g/mL（h）1.7hMIC802?g/mL7.43108620412345678头孢克洛250mg 头孢克洛（h）0头孢地尼与头孢克洛药动学比较头孢地尼与头孢克洛药动学比较Jap.J.Antibiotics.1
22、991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital(?g/mL)(?g/mL)血清浓度血清浓度给药后时间流感嗜血杆菌（BLA-)MIC800.25?g/mL6.6h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678头孢地尼（h）1.7hMIC802?g/mL7.43108620412345678头孢克洛（h）0(?g/mL)(?g/mL)250mg 头孢克洛100mg 头孢地尼1.11头孢地尼与头孢克洛药动学比较头孢地尼与头孢克洛药动学
23、比较血清浓度血清浓度给药后时间给药后时间Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital卡他莫拉菌5.4h头孢地尼（h）MIC800.39?g/mL1.1hMIC804?g/mL7.43108620412345678头孢克洛（h）001.41.21.00.80.20.40.00.612345678(?g/mL)(?g/mL)1.11100mg 头孢地尼250mg 头孢克洛头孢地尼与头孢克洛药动学比较头孢地尼与头孢
24、克洛药动学比较血清浓度血清浓度给药后时间给药后时间Jap.J.Antibiotics.1991;44(10):1168Chemotherapy.1979;27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital?不足?该方法所用到的MIC，均为体外抑菌试验的结果，与临床治疗时病人的实际情况存在较大的差距?由于细菌的耐药性，在不同地区和时间获得的参数，存在差异，很难有相同的结论?无论是TMIC、AUIC，还是Cmax/MIC等参数均基于AUC的基础上，而AUC的测定需连续多次采集血样，临床实践中病人难以接受?血浓度的测定须特殊设备，多数医院难以推广，且时间上也很难满足临床急性感染性疾病治疗的需要?此外在上述研究中也未考虑药物相互作用等因素的影响，如efdeinir与镁、铝等合用时可使Cmax和AUC降低40%，而与丙磺舒合用时AUC可增加1倍，此时TMIC肯定增大6 6 总结总结?PK-PD结合模型提出多年，对于血浓度与临床疗效密切相关，且效应改变能够客观测定的药物较为适，?如心血管药物,茶碱等?在抗菌药物研究中，该理论的应用时间不长，操作中有许多尚待解决的问题，应用范围也受到很多因素限制，但对于某些需要长时间治疗?的感染性疾病，如抗结核药物的应用可能具实际意义
